Pharmacodynamique
Dans les maladies rhumatismales, les propriétés anti-inflammatoires et analgésiques du diclofénac se traduisent sur le plan clinique par un soulagement marqué de signes et symptômes tels que douleurs au repos et à la mobilisation, raideur matinale, gonflement des articulations, ainsi que par une amélioration de la capacité fonctionnelle.
Dans les états inflammatoires post-traumatiques et post-opératoires, DICLOFÉNAC, comprimé enrobé à libération prolongée soulage rapidement les douleurs spontanées et à la mobilisation et réduit l'dème d'origine inflammatoire ainsi que l'dème d'origine traumatique.
DICLOFÉNAC, comprimé enrobé à libération prolongée est particulièrement adapté aux patients pour lesquels une dose quotidienne de 75 mg est appropriée face au tableau clinique. La possibilité de prescrire un médicament en une dose unique quotidienne simplifie considérablement le traitement à long terme et permet d'éviter la survenue potentielle d'erreurs de dosage.
DICLOFÉNAC, comprimé enrobé à libération prolongée, permet également d'administrer la dose maximale de 150 mg/jour, en deux prises distinctes réparties dans la journée.
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique - DICLOFÉNAC - voie orale
Absorption
A en juger par les concentrations urinaires de diclofénac inchangé et de ses métabolites, la même quantité de diclofénac est libérée et absorbée après administration de DICLOFÉNAC. Néanmoins, la biodisponibilité du diclofénac après administration de DICLOFÉNAC, est en moyenne égale à 82% de la biodisponibilité observée avec la même dose de DICLOFENAC, comprimés enrobé gastro-résistants (probablement en raison du taux de libération dépendant du métabolisme de premier passage). En raison d'une libération plus lente de la substance active, les pics de concentrations obtenus après administration de DICLOFÉNAC, sont atteints moins rapidement qu'après l'administration de DICLOFÉNAC.
Les concentrations plasmatiques moyennes maximales de 0,5 mcg/mL ou 0,4 mcg/mL (1,6 ou 1,25 micromoles/L) sont atteintes environ 4 heures après l'administration d'un comprimé LP à 100 ou à 75 mg.
L'alimentation n'a pas d'influence cliniquement prouvée sur l'absorption et la biodisponibilité de DICLOFÉNAC.
D'un autre côté, des concentrations plasmatiques moyennes de 13 nanogrammes/mL (40 nanomoles/L) peuvent être atteintes en 24 heures (16 heures) après administration de DICLOFÉNAC. La quantité absorbée est proportionnelle (relation linéaire) à la dose administrée.
Lors du premier passage hépatique (effet de premier passage), 50% de la dose de diclofénac sont métabolisés.
L'aire sous la courbe (AUC) qui suit l'administration par voie orale ou rectale est égale à environ la moitié de celle obtenue après l'administration d'une dose équivalente par voie intraveineuse ou intramusculaire.
L'administration de doses répétées ne modifie pas les données de pharmacocinétique. Aucune accumulation du produit n'est attendue si les délais d'attente entre les différentes prises sont respectés.
Les concentrations basses habituellement observées lors d'un traitement avec DICLOFÉNAC, 75 mg 2 fois/jour, se situent autour de 22 nanogrammes/mL ou 25 nanogrammes/mL (70 nanomoles/L ou 80 nanomoles/L).
Distribution
Le diclofénac est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 99%), majoritairement à l'albumine (99,4%). Le calcul du volume de distribution apparent donne des valeurs se situant entre 0,12 et 0,17 L/kg.
Le diclofénac diffuse dans le liquide synovial où les concentrations maximales sont atteintes 2 à 4 heures après le pic plasmatique. La demi-vie apparente d'élimination du liquide synovial est de 3 à 6 heures. Les concentrations de substance active dans le liquide synovial sont plus élevées que les concentrations plasmatiques déjà deux heures après le pic plasmatique ; elles le restent pendant une période pouvant aller jusqu'à 12 h.
Une faible concentration de diclofénac (100 ng/mL) a été détectée une fois dans le lait maternel d'une femme en période d'allaitement. La dose ingérée par l'enfant nourri avec ce lait maternel a été estimée à une dose équivalente à 0,03 mg/kg/jour.
Biotransformation
Le diclofénac est métabolisé rapidement et pratiquement totalement, essentiellement au niveau du foie.
Élimination
La demi-vie d'élimination plasmatique du diclofénac inchangé est d'environ 1 à 2 heures. La clairance plasmatique totale est d'environ 263 ± 56 mL/minute (valeur moyenne ± écart-type). Quatre des métabolites, dont les deux biologiquement actifs, ont également une demi-vie plasmatique brève de 1 à 3 heures. Un autre métabolite, le 3'-hydroxy-4'-méthoxy diclofénac, a en revanche une demi-vie nettement plus longue mais il est pratiquement inactif.
L'excrétion est à la fois urinaire et fécale.
Environ 60% de la quantité administrée est éliminée dans les urines sous forme de conjugué glucuronide de la molécule native et de métabolites, dont la plupart sont convertis en conjugués glucuronides.
Moins de 1% du principe actif est éliminé inchangé dans les urines. Le reste est éliminé sous forme de métabolites, par voie biliaire dans les fèces.
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
La cinétique du diclofénac est linéaire dans l'intervalle de doses 25 à 150 mg.
Populations spécifiques
Aucune relation significative n'a été observée entre l'âge des patients et l'absorption, le métabolisme ou l'excrétion du médicament.
Chez les insuffisants rénaux, la cinétique de dose unique ne permet pas de conclure à une accumulation de la substance active inchangée quand on applique le schéma posologique habituel. Lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 10 mL/min, la concentration plasmatique théorique des métabolites à l'état stationnaire est approximativement 4 fois supérieure à celle qu'on enregistre chez les sujets sains. Cependant, les métabolites sont finalement éliminés par voie biliaire.
En présence d'une altération de la fonction hépatique (hépatite chronique, cirrhose non décompensée), la cinétique et le métabolisme du diclofénac sont les mêmes que chez les patients dont le foie est intact.
Pharmacocinétique - DICLOFÉNAC - application topique
Appliqué localement sous forme de gel, le diclofénac est absorbé à travers la peau.
Le passage systémique du gel, par rapport à celui des formes orales de diclofénac chez les volontaires sains, est de l'ordre de 6 %, par estimation d'après son excrétion urinaire et celle de ses métabolites hydroxylés, après administration unique.
Le passage systémique du gel, par rapport à celui des formes orales de diclofénac chez les volontaires sains, est de l'ordre de 13,9 % après administration réitérée.
Les concentrations mesurées dans le liquide synovial, de même que dans le tissu synovial, sont 40 fois supérieures aux concentrations plasmatiques.
Pharmacocinétique - DICLOFÉNAC administration par voie rectale
Absorption
Le diclofénac est rapidement et totalement absorbé par voie rectale. La biodisponibilité par voie rectale est de l'ordre de 50 %.
La vitesse d'absorption du diclofénac par voie rectale est plus rapide que par voie orale mais le taux d'absorption est plus faible.
Après administration d'un suppositoire à 50 mg, le pic de concentration plasmatique est atteint en 1 heure et se situe vers 2 mg/l, mais les concentrations plasmatiques maximales par unité de dose représente environ deux-tiers de celles atteintes après administration des comprimés gastro-résistants.
La quantité absorbée est proportionnelle (de manière linéaire) à la dose administrée.
Lors du premier passage hépatique (effet de premier passage), 50% de la dose de diclofénac sont métabolisés.
L'aire sous la courbe (AUC) qui suit l'administration par voie orale ou rectale est égale à environ la moitié de celle obtenue après l'administration d'une dose équivalente par voie intraveineuse ou intramusculaire.
L'administration de doses répétées ne modifie pas les données de pharmacocinétique. Aucune accumulation du produit n'est attendue si les délais d'attente entre les différentes prises sont respectés.
Chez les enfants recevant des doses équivalentes (en mg/kg de poids corporel) les concentrations plasmatiques atteintes sont semblables à celles obtenues chez l'adulte.
Distribution
Le diclofénac est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 99 %), majoritairement à l'albumine (99,4%). Le calcul du volume de distribution apparent donne des valeurs se situant entre 0,12 et 0,17 L/kg.
Le diclofénac diffuse dans le liquide synovial où les concentrations maximales sont atteintes 2 à 4 heures après le pic plasmatique. La demi-vie apparente d'élimination du liquide synovial est de 3 à 6 heures. Les concentrations de substance active dans le liquide synovial sont plus élevées que les concentrations plasmatiques déjà deux heures après le pic plasmatique ; elles le restent pendant une période pouvant aller jusqu'à 12 h.
Une faible concentration de diclofénac (100 ng/mL) a été détectée une fois dans le lait maternel d'une femme en période d'allaitement. La dose ingérée par l'enfant nourri avec ce lait maternel a été estimée à une dose équivalente à 0,03 mg/kg/jour.
Biotransformation
Le diclofénac est métabolisé rapidement et pratiquement totalement, essentiellement au niveau du foie.
La biotransformation du diclofénac s'effectue en partie par glucuroconjugaison de la molécule inchangée mais surtout par hydroxylation et par méthoxylation simples et multiples entraînant la formation de différents métabolites phénoliques (3'-hydroxy, 4'-hydroxy, 5-hydroxy, 4',5-dihydroxy et 3'-hydroxy-4'-méthoxy diclofénac) qui sont éliminés pour la plupart sous forme glycuroconjuguée. Deux de ces métabolites phénoliques sont pharmacologiquement actifs mais à un degré nettement moindre que le diclofénac.
Élimination
La demi-vie d'élimination plasmatique du diclofénac inchangé est d'environ 1 à 2 heures. La clairance plasmatique totale est d'environ 263 ± 56 mL/minute (valeur moyenne ± écart-type). Quatre des métabolites, dont les deux biologiquement actifs, ont également une demi-vie plasmatique brève de 1 à 3 heures. Un autre métabolite, le 3'-hydroxy-4'-méthoxy diclofénac, a en revanche une demi-vie nettement plus longue mais il est pratiquement inactif.
L'excrétion est à la fois urinaire et fécale.
Environ 60 % de la quantité administrée est éliminée dans les urines sous forme de conjugué glucuronide de la molécule native et de métabolites, dont la plupart sont convertis en conjugués glucuronides
Moins de 1 % du principe actif est éliminé inchangé dans les urines. Le reste est éliminé sous forme de métabolites, par voie biliaire dans les fèces.
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
La cinétique du diclofénac est linéaire dans l'intervalle de doses 25 à 150 mg.
Populations spécifiques
Population gériatrique
Aucune relation significative n'a été observée entre l'âge des patients et l'absorption, le métabolisme ou l'excrétion du médicament.
Insuffisance rénale
Chez les insuffisants rénaux, la cinétique de dose unique ne permet pas de conclure à une accumulation de la substance active inchangée quand on applique le schéma posologique habituel. Lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 10 mL/min, la concentration plasmatique théorique des métabolites à l'état stationnaire est approximativement 4 fois supérieure à celle qu'on enregistre chez les sujets sains. Cependant, les métabolites sont finalement éliminés par voie biliaire.
Insuffisance hépatique
En présence d'une altération de la fonction hépatique (hépatite chronique, cirrhose non décompensée), la cinétique et le métabolisme du diclofénac sont les mêmes que chez les patients dont le foie est intact.
Dosage
Dosage - DICLOFÉNAC - voie orale
Comprimé enrobé à libération prolongée
Les effets indésirables peuvent être minimisés en utilisant la dose efficace la plus faible pendant la durée la plus courte nécessaire au soulagement des symptômes .
D'une manière générale, la dose doit être adaptée individuellement.
Population cible
Adulte et enfant à partir de 15 ans
Traitement d'entretien : 1 comprimé à 75 mg par jour.
Quand les symptômes sont plus prononcés durant la nuit, il est conseillé de prendre le comprimé le soir.
Traitement des poussées aiguës : 1 comprimé à 75 mg matin et soir pendant 7 jours maximum.
La dose quotidienne maximale de 150 mg ne doit pas être dépassée.
Populations particulières
Population pédiatrique (enfant et adolescent de moins de 15 ans)
En raison de son dosage, DICLOFÉNAC 75 mg, comprimé enrobé à libération prolongée ne convient pas chez l'enfant et l'adolescent.
Population gériatrique (patients âgés de 65 ans ou plus)
Aucun ajustement posologique de la dose initiale n'est nécessaire chez les personnes âgées .
Insuffisance rénale
DICLOFÉNAC 75 mg, comprimé enrobé à libération prolongée est contre-indiqué chez les patients insuffisants rénaux .
Aucune étude spécifique n'a été réalisée chez les patients insuffisants rénaux. Par conséquent, aucune recommandation spécifique en termes d'ajustement posologique ne peut être donnée. La prudence est recommandée lorsque DICLOFÉNAC 75 mg, comprimé enrobé à libération prolongée est administré à des patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée .
Insuffisance hépatique
DICLOFÉNAC 75 mg, comprimé enrobé à libération prolongée est contre-indiqué chez les patients insuffisants hépatiques .
Aucune étude spécifique n'a été réalisée chez les patients insuffisants hépatiques. Par conséquent, aucune recommandation spécifique en termes d'ajustement posologique ne peut être donnée. La prudence est recommandée lorsque DICLOFÉNAC 75 mg, comprimé enrobé à libération prolongée est administré à des patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée .
Mode d'administration
Voie orale.
Les comprimés sont à avaler entiers sans les croquer ni les mâcher, avec un verre d'eau, de préférence pendant le repas.
Dosage - DICLOFÉNAC - application topique
Gel
1 application, 3 fois par jour.
La durée du traitement est limitée à 4 jours.
Mode d'administration
Voie locale.
Faire pénétrer le gel par un massage doux et prolongé sur la région douloureuse ou inflammatoire.
Bien se laver les mains après chaque utilisation.
Dosage - DICLOFÉNAC - usage parentéral
Solution injectable
Voie intra-musculaire.
Mode d'administration
Les injections doivent être faites d'une façon rigoureusement aseptique dans la partie externe du quadrant supéro-externe de la fesse, profondément et lentement. Lorsqu'elles sont répétées, il est recommandé de changer de côté à chaque injection. Il est important d'aspirer avant d'injecter, afin de s'assurer que la pointe de l'aiguille n'est pas dans un vaisseau.
En cas de fortes douleurs au moment de l'injection, arrêter celle-ci immédiatement.
En cas de prothèse de hanche, l'injection doit être faite du côté opposé.
1 ampoule à 75 mg par jour en une seule injection. Le traitement peut être complété, si besoin, par un comprimé de diclofénac à 50 mg.
Durée d'administration
La durée du traitement est de 2 à 3 jours (ce délai permettant si nécessaire la mise en uvre du relais thérapeutique par voie orale ou rectale).
Dosage - DICLOFÉNAC - administration par voie oculaire
Collyre en solution
Chez l'adulte:
Inhibition du myosis au cours de la chirurgie de la cataracte et
Prévention des manifestations inflammatoires liées aux interventions chirurgicales de la cataracte et du segment antérieur de l'il:
Pré-opératoire: jusqu'à cinq fois une goutte dans les trois heures précédant l'intervention;
Post-opératoire: trois fois une goutte dès la fin de l'intervention, puis trois à cinq fois une goutte par jour, aussi longtemps que nécessaire.
Traitement des manifestations douloureuses oculaires liées à la kératectomie photoréfractive au cours des 24 premières heures post-opératoires:
Pré-opératoire: deux gouttes dans l'heure précédant l'opération;
Post-opératoire: deux gouttes dans l'heure suivant l'opération, puis quatre gouttes dans les 24 heures suivant l'opération.
Chez l'enfant:
Aucune étude spécifique n'a été réalisée.
Mode d'administration
Voie ophtalmique.
Le patient doit être informé:
de se laver les mains avant de procéder à l'instillation;
d'éviter le contact avec l'il ou les paupières;
de fermer le flacon après utilisation.
Dosage - DICLOFÉNAC administration par voie rectale
Suppositoire rectale
Les effets indésirables peuvent être minimisés en utilisant la dose efficace la plus faible pendant la durée la plus courte nécessaire au soulagement des symptômes .
D'une manière générale, la dose doit être adaptée individuellement.
Population cible
Population pédiatrique : enfant de plus de 16 kg (4 ans)
2 à 3 mg/kg par jour, à répartir en 2 ou 3 prises.
A titre indicatif : chez l'enfant de 16 à 35 kg, 1 suppositoire à 25 mg, 2 à 3 fois par jour.
Populations particulières
Insuffisance rénale
DICLOFÉNAC suppositoire est contre-indiqué chez les patients insuffisants rénaux sévères .
Aucune étude spécifique n'a été réalisée chez les patients insuffisants rénaux. Par conséquent, aucune recommandation spécifique en termes d'ajustement posologique ne peut être donnée. La prudence est recommandée lorsque DICLOFÉNAC suppositoire est administré à des patients ayant une insuffisance rénale .
Insuffisance hépatique
DICLOFÉNAC suppositoire est contre-indiqué chez les patients insuffisants hépatiques sévères .
Aucune étude spécifique n'a été réalisée chez les patients insuffisants hépatiques. Par conséquent, aucune recommandation spécifique en termes d'ajustement posologique ne peut être donnée. La prudence est recommandée lorsque DICLOFÉNAC suppositoire est administré à des patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée .
Mode d'administration
Voie rectale.
Le suppositoire doit être inséré dans le rectum. Il est recommandé d'administrer le suppositoire après passage des selles.
Le choix de la voie rectale n'est déterminé que par la commodité d'administration du médicament.
Durée d'administration
L'utilisation de la voie rectale doit être la plus courte possible en raison du risque de toxicité locale surajoutée aux risques par voie orale.
Indications
Indications - DICLOFÉNAC - usage systémique
Elles procèdent de l'activité anti-inflammatoire du diclofénac, de l'importance des manifestations d'intolérance auxquelles le médicament donne lieu et de sa place dans l'éventail des produits anti-inflammatoires actuellement disponibles.
Elles sont limitées, chez l'adulte et à l'enfant à partir de 15 ans, au :
Traitement d'entretien des affections rhumatismales chroniques pour lesquelles, lors de l'utilisation des formes dosées à 25 mg et 50 mg, la posologie de 75 mg par jour s'est révélée adéquate.
Traitement symptomatique de courte durée des poussées aiguës d'arthrose.
Indications - DICLOFÉNAC - application topique
Chez l'adulte (à partir de 15 ans) : Traitement local de courte durée en cas de traumatisme bénin: entorse (foulure), contusion, Traitement local d'appoint des douleurs d'origine musculaire et tendino-ligamentaire, Traitement symptomatique des poussées douloureuses de l'arthrose, après au moins un avis médical.
Indications - DICLOFÉNAC - administration par voie oculaire
Inhibition du myosis au cours de la chirurgie de la cataracte.
Prévention des manifestations inflammatoires liées aux interventions chirurgicales de la cataracte et du segment antérieur de l'il.
Traitement des manifestations douloureuses oculaires liées à la kératectomie photoréfractive au cours des 24 premières heures post-opératoires.
Contre-indications
Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :
au-delà de 24 semaines d'aménorrhée (5 mois de grossesse révolus) ,
antécédent d'allergie (tels que urticaire, rhinite aiguë) ou d'asthme déclenché par la prise de diclofénac ou de substances d'activité proche telles que d'autres AINS, ou l'acide acétylsalicylique,
hémorragie ou perforation gastro-intestinale,
antécédents d'hémorragie ou de perforation digestive au cours d'un précédent traitement par AINS,
ulcère peptique évolutif, antécédents d'ulcère peptique ou d'hémorragie récurrente (2 épisodes distincts, ou plus, d'hémorragie ou d'ulcération objectivés),
ulcère gastro-duodénal ou intestinal en évolution,
insuffisance hépatique ,
insuffisance rénale ,
insuffisance cardiaque congestive avérée (NYHA II-IV), cardiopathie ischémique, artériopathie périphérique et/ou maladie vasculaire cérébrale ,
enfant de moins de 15 ans (en raison du dosage inadapté de ce médicament).
Effets indésirables
Effets indésirables - DICLOFÉNAC - usage systémique
Les données d'essais cliniques et d'études épidémiologiques indiquent constamment une augmentation du risque d'événements thrombotiques artériels (par exemple infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral) associé à un traitement par le diclofénac, particulièrement à forte dose (150 mg/jour) et lors d'administration prolongée .
Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont de nature gastro-intestinale. Des ulcères peptiques, perforations ou hémorragies gastro-intestinales, parfois fatales, peuvent survenir, en particulier chez le sujet âgé, .
Des nausées, vomissements, diarrhées, flatulences, constipation, dyspepsie, stomatite ulcérative, douleur abdominale, melæna, hématémèse, exacerbation d'une recto-colite ou d'une maladie de Crohn ont été rapportés à la suite de l'administration d'AINS. Moins fréquemment, des gastrites ont été observées.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables ci-dessous sont listés selon la classification MedDRA par système-organe et par ordre décroissant de fréquence selon la convention suivante : très fréquent : ≥1/10 ; fréquent : ≥1/100 et <1/10 ; peu fréquent : ≥1/1 000 et <1/100 ; rare : ≥1/10 000 et <1/1 000 ; très rare : <1/10 000 ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Système Organe Classe | Fréquence | Effets indésirables |
Affections hématologiques et du système lymphatique | Très rare | Thrombopénie avec ou sans purpura, leucopénie, anémie (y compris anémie hémolytique et aplasique), agranulocytose, aplasie médullaire |
Affections du système immunitaire | Rare | Hypersensibilité, réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes notamment chez les sujets présentant une allergie à l'acide acétylsalicylique (y compris hypotension et choc) |
Très rare | dème de Quincke (y compris dème de la face) |
| Indéterminée | Purpura allergique |
Affections psychiatriques Affections du système nerveux | Très rare | Désorientation, dépression, insomnie, cauchemars, irritabilité, trouble psychotique |
Fréquent | Céphalées, étourdissements |
Rare | Somnolence |
Très rare | Paresthésies, altération de la mémoire, convulsions, anxiété, tremblements, méningite aseptique, dysgueusie, accident vasculaire cérébral |
Indéterminée | Asthénie |
Affections oculaires | Très rare | Altération de la vision, vision trouble, diplopie, |
Affections de l'oreille et du labyrinthe Affections cardiaques Affections vasculaires | Fréquent | Vertiges |
Très rare | Bourdonnements d'oreilles, altération de l'ouïe |
Peu fréquent | Infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque, palpitations, douleurs thoraciques |
Très rare | Hypertension artérielle, vascularite |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | Indéterminée | dème, hypotension |
Rare | Asthme (y compris dyspnée) |
Très rare | Pneumopathie |
Affections gastro-intestinales | Indéterminée | Bronchospasme |
Fréquent | Nausées, vomissements, diarrhées, dyspepsie, douleurs abdominales, flatulence, anorexie |
Peu fréquent | Crampes abdominales, douleur épigastrique, éructations |
| Rare | Gastrite, hémorragie gastro-intestinale, hématémèse, diarrhée hémorragique, melaena, ulcère gastro-intestinal (avec ou sans hémorragie ou perforation), ulcère gastro-duodenal, perforation ou hémorragie digestive1 |
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1 Les perforations et hémorragies digestives sont d'autant plus fréquentes que la posologie utilisée est élevée.
Effets indésirables - DICLOFÉNAC - application topique
Cas fréquents :
Réactions cutanées : éruptions, eczéma ; érythèmes, dermatites (incluant les dermatites de contact).
Cas rares :
Réactions cutanées : Dermatose bulleuse. Un prurit associé est parfois observé.
Cas très rares et cas isolés :
Réactions cutanées : éruption pustuleuse, urticaire, purpura, ulcérations locales.
Réactions d'hypersensibilité ; dème angioneurotique (dème de Quincke).
Problèmes respiratoires : la survenue de crise d'asthme peut être liée chez certains sujets à une allergie à l'aspirine ou à un AINS. Dans ce cas, ce médicament est contre-indiqué.
Autres réactions cutanées : cas isolés de photosensibilité.
Autres effets systémiques des AINS : ils sont fonction du passage transdermique du principe actif et donc de la quantité de gel appliquée, de la surface traité, du degré d'intégrité cutanée, de la durée du traitement et de l'utilisation ou non d'un pansement occlusif (effets digestifs, rénaux).
Effets indésirables - DICLOFÉNAC - administration par voie oculaire
Occasionnellement, une légère sensation de brûlure transitoire et (ou) des troubles de la vision peuvent apparaître après instillation.
Rarement: réactions d'hypersensibilité avec prurit et rougeurs; photosensibilité; kératite ponctuée.
Des amincissements de cornée ou des ulcères cornéens ont été rapportés dans de rares cas, notamment chez les patients à risque tels que ceux utilisant des corticostéroïdes ou ceux présentant une arthrite rhumatoïde concomitante. La plupart des patients avaient été traités pendant une période de temps prolongée.
En raison de la présence de ricinoléate de macrogolglycérol, risque d'eczéma de contact.
Surdosage
Symptômes :
Il n'existe pas de tableau clinique caractéristique résultant du surdosage en diclofénac. Le surdosage peut entraîner des symptômes tels que :
céphalées, acouphènes, étourdissements, agitation motrice, secousses musculaires, irritabilité accrue, ataxie, vertiges;
convulsions surtout chez l'enfant en bas âge;
douleurs épigastriques, nausées, vomissements, hématémèse, diarrhée, ulcère gastro-duodénal, hémorragie gastro-intestinale ;
troubles de la fonction hépatique;
oligurie.
En cas d'intoxication importante, une insuffisance rénale aiguë et une atteinte hépatique sont possibles.
Conduite à tenir :
transfert immédiat en milieu hospitalier spécialisé;
évacuation rapide du produit ingéré par lavage gastrique;
La prise en charge de l'intoxication aiguë par des AINS, incluant le diclofénac, repose essentiellement sur des mesures et un traitement symptomatique en cas de complications telles que hypotension artérielle, insuffisance rénale, convulsions, affection gastro-intestinale ou dépression respiratoire.
En cas de convulsions, le diazépam ou le phénobarbital peuvent être utilisés.
Les mesures spéciales telles que la diurèse forcée, la dialyse ou la transfusion de culots globulaires ne sont probablement d'aucune utilité pour éliminer les AINS, incluant le diclofénac, en raison de leur forte liaison aux protéines et de leur important métabolisme.
L'administration de charbon actif peut être envisagée après l'ingestion d'une dose potentiellement toxique et une vidange gastrique (par exemple, vomissements, lavage gastrique) après l'ingestion d'une dose potentiellement mortelle.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
L'inhibition de la synthèse des prostaglandines peut affecter le déroulement de la grossesse et/ou le développement de l'embryon ou du ftus. Les données des études épidémiologiques suggèrent une augmentation du risque de fausse-couche, de malformations cardiaques et de gastroschisis, après traitement par un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines en début de grossesse Le risque absolu de malformation cardiovasculaire est passé de moins de 1 %, à approximativement 1,5 %.
Le risque paraît augmenter en fonction de la dose et de la durée du traitement.
Chez l'animal, il a été montré que l'administration d'un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines provoquait une perte pré et post-implantatoire accrue et une augmentation de la létalité embryo-foetale. De plus, une incidence supérieure de certaines malformations, y compris cardiovasculaires, a été rapportée chez des animaux ayant reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au cours de la phase d'organogénèse de la gestation.
Sauf nécessité absolue, DICLOFÉNAC ne doit donc pas être prescrit au cours des 24 premières semaines d'aménorrhée (5 mois de grossesse révolus). Si DICLOFÉNAC est administré chez une femme souhaitant être enceinte ou enceinte de moins de 5 mois révolus, la dose devra être la plus faible possible et la durée du traitement la plus courte possible.
Au-delà de 24 semaines d'aménorrhée (5 mois révolus), tous les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines peuvent exposer :
le ftus :
à une toxicité cardio-pulmonaire (fermeture prématurée du canal artériel et hypertension artérielle pulmonaire),
à un dysfonctionnement rénal pouvant évoluer vers une insuffisance rénale associée à un oligohydramnios
la mère et le nouveau-né en fin de grossesse:
à un allongement du temps de saignement du fait d'une action anti-agrégante pouvant survenir même après administration de très faibles doses de médicament,
à une inhibition des contractions utérines entraînant un retard de terme ou un accouchement prolongé.
En conséquence, DICLOFÉNAC est contre-indiqué au-delà de 24 semaines d'aménorrhée (5 mois révolus).
Une prise par mégarde au-delà de 24 semaines d'aménorrhée (5 mois révolus) justifie une surveillance cardiaque et rénale, ftale et/ou néonatale selon le terme d'exposition.
La durée de cette surveillance sera adaptée à la demi-vie d'élimination de la molécule.
Allaitement
Les AINS passent dans le lait maternel, par mesure de précaution, il convient d'éviter de les administrer chez la femme qui allaite.
Fertilité
Comme pour les autres AINS, l'utilisation de DICLOFÉNAC 75 mg, comprimé enrobé à libération prolongée peut altérer la fertilité féminine et n'est donc pas recommandée chez les femmes qui souhaitent avoir un enfant. Chez les femmes qui ont des difficultés à concevoir ou qui subissent des examens de fertilité, l'interruption de DICLOFÉNAC 75 mg, comprimé enrobé à libération prolongée doit être envisagée.
Interactions avec d'autres médicaments
Risque lié à l'hyperkaliémie :
Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie: les sels de potassium, les diurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les antagonistes de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaires ou non fractionnées), les immunosuppresseurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime.
L'association de ces médicaments majore le risque d'hyperkaliémie. Ce risque est particulièrement important avec les diurétiques épargneurs de potassium, notamment lorsqu'ils sont associés entre eux ou avec des sels de potassium, tandis que l'association d'un IEC et d'un AINS, par exemple, est à moindre risque dès l'instant que sont mises en uvre les précautions recommandées.
Pour connaître les risques et les niveaux de contraintes spécifiques aux médicaments hyperkaliémiants, il convient de se reporter aux interactions propres à chaque substance.
Toutefois certaines substances, comme le triméthoprime, ne font pas l'objet d'interactions spécifiques au regard de ce risque. Néanmoins, elles peuvent agir comme facteurs favorisant lorsqu'elles sont associées à d'autres médicaments comme ceux sus-mentionnés.
Anticoagulants et agents antiplaquettaires :
Il est recommandé d'être prudent car l'administration concomitante pourrait augmenter le risque hémorragique. Bien qu'il ressorte des études cliniques que le diclofénac n'exerce aucune influence sur l'activité des anticoagulants, des cas témoignant d'un risque accru d'hémorragie en cas d'utilisation concomitante de diclofénac et d'anticoagulants ont été rapportés. Les patients recevant ce type de traitement doivent être étroitement suivis.
L'administration simultanée de diclofénac avec les produits suivants nécessite une surveillance rigoureuse de l'état clinique et biologique du malade.
Associations déconseillées
+ Acide acétylsalicylique à des doses anti-inflammatoires (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g par jour) ou à des doses antalgiques ou antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour)
Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.
+ Anticoagulants oraux
Augmentation du risque hémorragique de l'anticoagulant oral (agression de la muqueuse gastro-duodénale par les anti-inflammatoires non stéroïdiens). Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite, voire biologique.
+ Autres anti-inflammatoires non stéroïdiens
Majoration du risque d'effets indésirables au niveau gastro-intestinal notamment des risques ulcérogène et hémorragique digestifs (synergie additive) .
+ Héparines non fractionnées, héparines de bas poids moléculaires et apparentés (doses curatives et/ou sujet âgé)
Augmentation du risque hémorragique (agression de la muqueuse gastro-duodénale par les anti-inflammatoires non stéroïdiens).
Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite.
+ Lithium
Augmentation de la lithémie pouvant atteindre des valeurs toxiques (diminution de l'excrétion rénale du lithium).
Si l'association ne peut être évitée, surveiller étroitement la lithémie et adapter la posologie du lithium pendant l'association et après l'arrêt de l'anti-inflammatoire non stéroïdien ;
+ Méthotrexate utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine
Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires, ayant pour conséquence une augmentation de la concentration plasmatique de méthotrexate).
Il est recommandé de prendre des précautions lorsque des AINS, incluant le diclofénac, sont administrés moins de 24 heures avant ou après un traitement par méthotrexate.
+ Pémétrexed (chez les patients ayant une fonction rénale faible à modérée, clairance de la créatinine comprise entre 45 ml / min et 80 ml / min)
Risque de majoration de la toxicité du pémétrexed (diminution de sa clairance rénale par les AINS).
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
+ Anticoagulants (autres que les anticoagulants oraux, les héparines de bas poids moléculaire et apparentés, les héparines non fractionnées) et anti-agrégants plaquettaires
Augmentation du risque hémorragique de l'anticoagulant (agression de la muqueuse gastro-duodénale par les AINS). Bien qu'aucune investigation n'ait démontré une influence du diclofénac sur l'action des anticoagulants, des cas isolés d'augmentation du risque hémorragique chez des patients traités par une association concomitante de diclofénac et d'anticoagulants ont été rapportés.
Si l'association ne peut être évitée, une surveillance clinique et biologique étroite est recommandée.
+ Ciclosporine, tacrolimus
Risque d'addition des effets néphrotoxiques, notamment chez le sujet âgé.
Le diclofénac, comme les autres AINS, agissant sur les prostaglandines au niveau rénal, peut augmenter la néphrotoxicité de la ciclosporine. Il doit être prescrit à des doses inférieures à celles utilisées chez les patients non traités par la ciclosporine.
Surveiller la fonction rénale en début de traitement par l'AINS.
+ Diurétiques, inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II
Insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgé, déshydratation, traitement associé avec diurétiques, altération de la fonction rénale) par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition des prostaglandines vasodilatatrice due aux anti-inflammatoires non stéroïdiens). Ces effets sont généralement réversibles.
Par ailleurs, comme avec d'autres AINS, possibilité de réduction de l'effet des médicaments antihypertenseurs comme les bêta-bloquants et les inhibiteurs de l'enzyme de conversion.
La pression artérielle doit être surveillée régulièrement chez les patients traités par une association de diclofénac avec des médicaments antihypertenseurs, notamment chez les sujets âgés.
Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitement et régulièrement pendant l'association, particulièrement avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, du fait de l'augmentation du risque de néphrotoxicité.
+ Méthotrexate, utilisé à faibles doses (inférieures ou égales à 20 mg/semaine)
Augmentation de la toxicité notamment hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires, ayant pour conséquence une augmentation des concentrations plasmatiques de méthotrexate).
Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines de l'association.
Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.
Il est recommandé de prendre des précautions lorsque des AINS, incluant le diclofénac, sont administrés moins de 24 heures avant ou après un traitement par méthotrexate, car cela peut augmenter les concentrations plasmatiques de méthotrexate et sa toxicité.
+ Pémétrexed (chez les patients ayant une fonction rénale normale)
Risque de majoration de la toxicité du pémétrexed (diminution de sa clairance rénale par les anti-inflammatoires non stéroïdiens).
Surveillance biologique de la fonction rénale.
+ Ténofovir disoproxil fumarate
Risque de majoration de la néphrotoxicité du ténofovir.
Surveiller la fonction rénale.
Associations à prendre en compte
+ Acide acétylsalicylique à doses anti-agrégantes (de 50 mg à 375 mg par jour en 1 ou plusieurs prises)
Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.
+ Antidiabétiques
Les études cliniques ont montré que le diclofénac peut être administré en même temps que des antidiabétiques oraux sans influencer leur effet clinique. Des cas isolés d'effets hypoglycémiques ou hyperglycémiques nécessitant des modifications de la posologie des antidiabétiques au cours du traitement par le diclofénac ont toutefois été signalés. C'est pourquoi, par mesure de précaution, il est recommandé de surveiller la glycémie au cours du traitement concomitant.
+ Bêta-bloquants (sauf esmolol)
Réduction de l'effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices par les anti-inflammatoires non stéroïdiens et rétention hydrosodée).
+ Déférasirox
Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.
+ Digoxine
En cas d'utilisation concomitante, le diclofénac peut entraîner une augmentation de la digoxinémie. Il est recommandé de surveiller la digoxinémie.
+ Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement substitutif) et autres corticoïdes
Augmentation du risque d'effets indésirables au niveau gastro-intestinal notamment des risques d'ulcération et d'hémorragie gastro-intestinale (synergie additive)
+ Héparines de bas poids moléculaires et apparentés, héparines non fractionnées (à doses préventives)
Augmentation du risque hémorragique.
+ Autres hyperkaliémiants (dont le triméthoprime)
Risque de majoration de l'hyperkaliémie, potentiellement létale .
Surveillance régulière de la kaliémie.
+ Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine
Majoration du risque hémorragique .
+ Phénytoïne
Lorsque la phénytoïne est administrée en même temps que le diclofénac, il est recommandé de surveiller les concentrations sériques de phénytoïne en raison d'une augmentation attendue de l'exposition à la phénytoïne.
+ Puissants inhibiteurs du cytochrome CYP2C9
La prudence est recommandée lors de l'administration simultanée de diclofénac avec de puissants inhibiteurs du CYP2C9 (comme le voriconazole). En raison de l'inhibition du métabolisme du diclofénac, ceci peut en effet conduire à une augmentation significative du pic de concentration sérique du diclofénac et donc de son exposition.
+ Quinolones
Des cas isolés de convulsions qui pourraient avoir été provoquées par l'utilisation concomitante de quinolones et d'AINS ont été signalés.
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