Diénogest

Le diénogest agit sur l'endométriose en réduisant la production endogène d'estradiol et en inhibant ainsi les effets trophiques de l'estradiol sur l'endomètre tant eutopique qu'ectopique. Administré en continu, le diénogest génère un environnement endocrinien hypo‑estrogénique et hyperprogestogénique, entraînant une décidualisation initiale du tissu de l'endomètre, suivie d'une atrophie des lésions liées à l'endométriose.

La supériorité de DIÉNOGEST par rapport au placebo a été démontrée lors d'une étude réalisée sur 3 mois et portant sur 198 patientes présentant une endométriose. Les douleurs pelviennes associées à l'endométriose ont été mesurées à l'aide d'une échelle visuelle analogique (0‑100 mm). Après 3 mois de traitement par DIÉNOGEST, une différence statistiquement significative par rapport au placebo (D = 12,3 mm ; IC à 95 % : 6,4‑18,1 ; p < 0,0001) et une diminution cliniquement significative de la douleur par rapport au niveau initial (réduction moyenne = 27,4 mm ± 22,9) ont été démontrées.

Après 3 mois de traitement, une réduction de 50 % ou plus des douleurs pelviennes associées à l'endométriose, sans augmentation notable des antalgiques pris en concomitance, a été obtenue chez 37,3 % des patientes sous DIÉNOGEST (placebo : 19,8 %) ; une réduction de 75 % ou plus des douleurs pelviennes associées à l'endométriose, sans augmentation notable des antalgiques pris en concomitance, a été obtenue chez 18,6 % des patientes sous DIÉNOGEST (placebo : 7,3 %).

La phase de prolongation en ouvert de cette étude contrôlée contre placebo a mis en évidence une amélioration continue des douleurs pelviennes associées à l'endométriose sur une durée de traitement allant jusqu'à 15 mois.

Les résultats de l'étude contrôlée contre placebo ont été confirmés par ceux obtenus à l'issue d'une étude contrôlée de 6 mois contre un agoniste de la GnRH ayant porté sur 252 patientes présentant une endométriose.

Trois études, portant sur un total de 252 patientes ayant reçu une dose quotidienne de 2 mg de diénogest, ont montré une réduction substantielle des lésions liées à l'endométriose au bout de 6 mois de traitement.

Lors d'une petite étude (n = 8 par bras posologique), il a été montré qu'une dose quotidienne de 1 mg de diénogest engendrait un état anovulatoire au bout d'un mois de traitement. L'efficacité contraceptive de DIÉNOGEST n'a pas été évaluée dans de plus vastes études.

Les taux d'estrogènes endogènes sont modérément diminués pendant le traitement par DIÉNOGEST.

Aucune donnée à long terme concernant la densité minérale osseuse (DMO) et les risques de fractures chez les utilisatrices de DIÉNOGEST n'est disponible à ce jour. La DMO a été évaluée chez 21 patientes adultes avant le traitement et au bout de 6 mois de traitement par DIÉNOGEST et aucune réduction de la DMO moyenne n'a été constatée. Chez 29 patientes traitées par l'acétate de leuproréline, une réduction moyenne de 4,04 % ± 4,84 % a été notée au bout de la même durée (D entre les groupes = 4,29 % ; IC à 95 % : 1,93‑6,66 ; p < 0,0003).

Aucune modification significative des valeurs moyennes des paramètres biologiques standard (notamment les paramètres hématologiques et biochimiques sanguins, les enzymes hépatiques, les lipides et l'HbA1C) n'a été observée lors du traitement par DIÉNOGEST pendant une durée allant jusqu'à 15 mois (n = 168).

La sécurité de DIÉNOGEST en termes de DMO a été étudiée dans un essai clinique non contrôlé pendant 12 mois chez 111 adolescentes (de 12 à <18 ans) présentant une endométriose cliniquement suspectée ou confirmée. La variation relative moyenne de la DMO du rachis lombaire (L2-L4) par rapport à la valeur de base à l'initiation du traitement était de -1,2% chez les 103 patientes chez qui une mesure de la DMO a été effectuée. Dans un sous-groupe de patientes présentant une diminution de la DMO, une mesure de suivi de la DMO a été effectuée 6 mois après l'arrêt du traitement et a montré une augmentation de la DMO jusqu'à -0,6%.

Administré par voie orale, le diénogest est absorbé rapidement et presque totalement. Les pics de concentration sérique de 47 ng/ml sont atteints 1,5 heures environ après une ingestion unique. La biodisponibilité de la substance est d'environ 91 %. Les caractéristiques pharmacocinétiques du diénogest sont proportionnelles à la dose sur une plage de 1 à 8 mg.

Le diénogest se lie à l'albumine sérique mais ne se lie pas à la SHBG (globuline fixant les hormones sexuelles) ou à la CBG (globuline fixant les corticostéroïdes). Le diénogest est présent sous forme de stéroïde libre à hauteur de 10 % de la concentration sérique totale et 90 % est lié de façon non spécifique à l'albumine.

Le volume de distribution apparent (Vd/F) du diénogest est de 40 l.

Le diénogest est complètement métabolisé par les voies de métabolisation connues des stéroïdes, avec formation de métabolites essentiellement inactifs d'un point de vue endocrinologique. D'après les études in vitro et in vivo, le CYP3A4 est la principale enzyme intervenant dans le métabolisme du diénogest. Les métabolites sont excrétés très rapidement, si bien que le diénogest est majoritairement présent sous sa forme inchangée dans le plasma.

La clairance métabolique sérique (Cl/F) est de 64 ml/min.

Les concentrations sériques du diénogest diminuent en deux phases. La phase d'élimination finale est caractérisée par une demi‑vie d'environ 9‑10 heures. Le diénogest est excrété sous forme de métabolites selon un ratio urinaire/fécal de 3:1 environ après administration orale de 0,1 mg/kg. La demi-vie d'excrétion urinaire des métabolites est de 14 heures. Après administration orale, environ 86 % de la dose administrée est éliminée dans les 6 jours, la majeure partie étant excrétée dans les premières 24 h, principalement dans l'urine.

Les caractéristiques pharmacocinétiques du diénogest ne sont pas influencées par les taux de SHBG. Suite à une ingestion quotidienne, les concentrations sériques du diénogest augmentent d'un facteur 1,24 environ et atteignent les conditions d'équilibre au bout de 4 jours de traitement. Les caractéristiques pharmacocinétiques du diénogest suite à l'administration répétée de DIÉNOGEST peuvent être anticipées sur la base des caractéristiques pharmacocinétiques d'une simple dose.

L'utilisation de DIÉNOGEST n'a pas été spécifiquement étudiée chez les insuffisants rénaux.

L'utilisation de DIÉNOGEST n'a pas été étudiée chez les insuffisants hépatiques.

La posologie de DIÉNOGEST est de 1 comprimé par jour, sans interruption, à prendre de préférence à heure fixe chaque jour, avec une boisson si nécessaire. Les comprimés peuvent être pris au cours ou en dehors des repas.

Les comprimés doivent être pris en continu, indépendamment des saignements vaginaux. Lorsqu'une boîte est terminée, la suivante doit être entamée directement, sans interruption.

Il n'y a pas de données disponibles sur l'utilisation de DIÉNOGEST au-delà de 15 mois chez des patientes présentant une endométriose.

Le traitement peut être instauré n'importe quel jour du cycle menstruel.

Tout traitement contraceptif hormonal doit être interrompu avant l'instauration du traitement par DIÉNOGEST. Si une contraception est nécessaire, des méthodes contraceptives non hormonales (par exemple, une méthode barrière comme le préservatif) doivent être utilisées.

L'oubli de comprimés, les vomissements et/ou les diarrhées (survenant dans les 3 à 4 heures après la prise du comprimé) peuvent réduire l'efficacité de DIÉNOGEST. Si un ou plusieurs comprimés ont été oubliés, la patiente doit prendre un seul comprimé dès qu'elle s'en aperçoit puis poursuivre le traitement le jour suivant à l'heure habituelle. De même, tout comprimé non absorbé en raison de vomissements ou d'une diarrhée doit être remplacé par un autre comprimé.

DIÉNOGEST n'est pas indiqué chez l'enfant avant la puberté.

La sécurité et l'efficacité de DIÉNOGEST ont été étudiées dans un essai clinique non contrôlé pendant 12 mois chez 111 adolescentes (de 12 à <18 ans) présentant une endométriose cliniquement suspectée ou confirmée .

DIÉNOGEST n'a pas d'indication en gériatrie.

DIÉNOGEST est contre‑indiqué chez les patientes ayant ou ayant eu une affection hépatique sévère .

Aucune donnée n'indique qu'un ajustement posologique soit nécessaire en cas d'insuffisance rénale.

Voie orale.

Traitement de l'endométriose.

Ne pas utiliser DIÉNOGEST si une femme présente l'une des pathologies décrites ci-dessous. Cette liste est issue en partie de l'information disponible sur les autres préparations à base de progestatif seul.

En cas de survenue de l'une de ces pathologies lors de l'utilisation de DIÉNOGEST, interrompre immédiatement le traitement.

La présentation des effets indésirables est basée sur le dictionnaire MedDRA.

Le terme MedDRA le plus approprié est utilisé pour décrire une certaine réaction ainsi que ses synonymes et conditions associés.

Les effets indésirables sont plus fréquents au cours des premiers mois de traitement par DIÉNOGEST et s'atténuent lors de la poursuite du traitement. Des perturbations du cycle menstruel telles que des spottings, des saignements irréguliers ou des aménorrhées peuvent être observées. Les effets indésirables suivants ont été rapportés chez des utilisatrices de DIÉNOGEST.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sous traitement par DIÉNOGEST sont les céphalées (9,0 %), les gênes mammaires (5,4 %), les humeurs dépressives (5,1 %) et l'acné (5,1 %).

En outre, la majorité des patientes traitées par DIÉNOGEST ont connu des perturbations de leur cycle menstruel. Les profils de saignements ont été évalués de façon systématique en utilisant les carnets-patientes et ont été analysés sur la base de périodes de référence de 90 jours (méthode de l'OMS). Au cours des 90 premiers jours de traitement par DIÉNOGEST, les profils de saignements suivants ont été observés (n = 290 ; 100 %) : aménorrhée (1,7 %), saignements peu fréquents (27,2 %), saignements fréquents (13,4 %), saignements irréguliers (35,2 %), menstruations prolongées (38,3 %), menstruations normales, c'est-à-dire aucune des catégories précédentes (19,7 %). Au cours de la quatrième période de référence, les profils de saignements suivants ont été observés (n = 149 ; 100 %) : aménorrhée (28,2 %), saignements peu fréquents (24,2 %), saignements fréquents (2,7 %), saignements irréguliers (21,5 %), menstruations prolongées (4,0 %), menstruations normales, c'est-à-dire aucune des catégories précédentes (22,8 %). Les perturbations du cycle menstruel n'ont été qu'occasionnellement rapportées comme événements indésirables par les patientes (voir le tableau des effets indésirables).

Le tableau ci‑dessous décrit par fréquence les effets indésirables (EI) signalés sous DIÉNOGEST selon la classification système-organe MedDRA. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : fréquent (³ 1/100 à < 1/10) et peu fréquent (³ 1/1 000 à < 1/100). Les fréquences indiquées sont basées sur les données groupées de quatre essais cliniques portant sur un total de 332 patientes (100 %).

Tableau 1 : Effets indésirables, essais cliniques de phase III, n = 332

Dans un essai clinique non contrôlé chez 111 adolescentes (de 12 à <18 ans) traitées par DIÉNOGEST, une mesure de la DMO a été effectuée chez 103 d'entre elles. Environ 72% des participantes de l'étude ont présenté une diminution de la DMO du rachis lombaire (L2-L4) après 12 mois de traitement .

Les études de toxicité aiguë réalisées avec le diénogest n'ont pas mis en évidence de risque d'effets indésirables aigus en cas d'absorption accidentelle d'un multiple de la dose thérapeutique quotidienne. Il n'existe aucun antidote spécifique. Absorbé quotidiennement à la dose de 20 à 30 mg (10 à 15 fois la dose contenue dans DIÉNOGEST) pendant 24 semaines, le diénogest a été très bien toléré.

Les données sur l'utilisation du diénogest chez la femme enceinte sont limitées.

Les études effectuées chez l'animal n'ont mis en évidence aucune toxicité directe ou indirecte sur les fonctions de la reproduction .

DIÉNOGEST ne doit pas être administré chez la femme enceinte car il n'est pas nécessaire de traiter l'endométriose pendant la grossesse.

DIÉNOGEST n'est pas recommandé pendant l'allaitement.

On ne sait pas si le diénogest est excrété dans le lait maternel. Les données chez l'animal ont montré une excrétion du diénogest dans le lait maternel de la rate.

La décision d'interrompre l'allaitement ou de s'abstenir du traitement par DIÉNOGEST doit être prise en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la patiente.

D'après les données disponibles, l'ovulation est inhibée chez la majorité des patientes pendant le traitement par DIÉNOGEST. DIÉNOGEST n'est toutefois pas un contraceptif.

Si une contraception est nécessaire, une méthode non hormonale devra être utilisée .

D'après les données disponibles, le cycle menstruel revient à la normale dans les 2 mois suivant l'arrêt du traitement par DIÉNOGEST.

Les progestatifs, dont le diénogest, sont métabolisés principalement par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) localisé dans la muqueuse intestinale ainsi que dans le foie. Les inducteurs ou inhibiteurs du CYP3A4 peuvent donc altérer le métabolisme des progestatifs.

L'augmentation de la clairance des hormones sexuelles due à l'induction enzymatique peut réduire l'effet thérapeutique de DIÉNOGEST et entraîner des effets indésirables, comme des perturbations du profil des saignements utérins.

La réduction de la clairance des hormones sexuelles due à l'inhibition enzymatique peut augmenter l'exposition au diénogest et entraîner des effets indésirables.

Phénytoïne, barbituriques, primidone, carbamazépine, rifampicine et, éventuellement, oxcarbazépine, topiramate, felbamate, griséofulvine et produits contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).

Une induction enzymatique peut déjà être observée après quelques jours de traitement. L'induction enzymatique maximale est généralement observée au bout de quelques semaines. Après l'arrêt du traitement, l'induction enzymatique peut se prolonger pendant 4 semaines environ.

Les effets de la rifampicine, un inducteur du CYP 3A4, ont été étudiés chez des femmes ménopausées saines. L'administration concomitante de rifampicine a engendré des réductions significatives des concentrations à l'état d'équilibre et de l'exposition systémique au diénogest et à l'estradiol. Les expositions systémiques au diénogest et à l'estradiol à l'état d'équilibre, telles que mesurées par l'ASC (0‑24 h), ont été réduites respectivement de 83 % et 44 %.

Lorsqu'elles sont co-administrées avec les hormones sexuelles, de nombreuses associations d'inhibiteurs de la protéase du VIH et d'inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, y compris les associations avec les inhibiteurs du VHC, peuvent augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques du progestatif. L'effet net de ces modifications peut être cliniquement significatif dans certains cas.

Le diénogest est un substrat du cytochrome P450 (CYP) 3A4.

La pertinence clinique d'interactions potentielles avec des inhibiteurs enzymatiques n'est pas connue.

L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 peut augmenter les concentrations plasmatiques du diénogest.

L'administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, a entrainé une augmentation de l'ASC (0-24h) d'un facteur 2,9 à l'état d'équilibre pour le diénogest. L'administration concomitante d'érythromycine, un inhibiteur modéré du CYP3A4, a entrainé une augmentation de l'ASC (0-24h) d'un facteur 1,6 à l'état d'équilibre pour le diénogest.

Sur la base des études d'inhibition in vitro, une interaction cliniquement pertinente du diénogest avec le métabolisme cytochrome P450-dépendant des autres médicaments est improbable.

L'absorption d'un repas standard à forte teneur lipidique n'a pas modifié la biodisponibilité de DIÉNOGEST.

L'utilisation de progestatifs peut influencer les résultats de certains examens biologiques, notamment les paramètres biochimiques d'évaluation de la fonction hépatique, thyroïdienne, surrénale ou rénale, les concentrations plasmatiques des protéines (de transport) (par exemple : la corticosteroid-binding globulin [CBG] et les fractions lipidiques/lipoprotéiniques), les paramètres du métabolisme glucidique et les paramètres de coagulation et de fibrinolyse. Les modifications demeurent généralement dans les limites de la normale.