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Disopyramide


Disopyramide - antiarythmique de la classe ia de vaughan williams.


Disopyramide - Pharmacocinétique et effets indésirables. Les médicaments avec le principe actif Disopyramide - Medzai.net
Dénomination commune internationale:
DISOPYRAMIDE
Numéro CAS:
3737-09-5
Formule brute:
C21H29N3O
Nomenclature de l'UICPA:
4-(diisopropylamino)-2-phenyl-2-(2-pyridyl)butanamide

4-[di(propan-2-yl)amino]-2-phenyl-2-(2-pyridinyl)butanamide

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Composés chimiques

DISOPYRAMIDE
Numéro CAS:
3737-09-5
Formule brute:
C21H29N3O
Nomenclature de l'UICPA:

4-(diisopropylamino)-2-phenyl-2-(2-pyridyl)butanamide

4-[di(propan-2-yl)amino]-2-phenyl-2-(2-pyridinyl)butanamide

DISOPYRAMIDE (PHOSPHATE DE)
Dénomination commune internationale:
DISOPYRAMIDE PHOSPHATE
Numéro CAS:
22059-60-5
Formule brute:
C21H29N3O.H3O4P

Disopyramide - dans les pharmacopées des pays suivants:

Pharmacopée britannique
disopyramide
- BAN (British Approved Name)
Pharmacopée Française
disopyramide
- DCF (Dénominations Communes Françaises)
Pharmacopée japonaise
disopyramide
- JAN (Japanese Accepted Name)
Pharmacopée d'état de la Fédération de Russie
Дизопирамид
Pharmacopée américaine
disopyramide
- USP (United States Pharmacopeia)
Pharmacopée d'Italie
disopiramide
- DCIT (Denominazione Comune Italiana)
Pharmacopée européenne
disopyramide
- Ph.Eur.
Pharmacopée internationale
disopyramidum
Pharmacopée chinoise
丙吡胺
Pharmacopée mexicaine
disopyramide
- MXP


Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Formes pharmaceutiques

  • comprimé enrobé
  • comprimé enrobé à libération prolongée
  • gélule
  • gélule à libération prolongée
  • solution injectable

Pharmacodynamique

Antiarythmique de la classe Ia de Vaughan Williams. Le disopyramide est un inhibiteur des canaux sodiques à effet stabilisant de membrane.
Propriétés électrophysiologiques et antiarythmiques :
Le disopyramide est actif sur divers modèles expérimentaux d'arythmies auriculaires et ventriculaires, ischémiques ou non.
En électrophysiologie cellulaire, ses effets comportent :
une diminution de la vitesse de dépolarisation et de l'amplitude du potentiel d'action (phase 0),
un allongement de la durée du potentiel d'action,
une diminution de l'automaticité, de la vitesse de dépolarisation lente spontanée (phase 4),
un allongement de la période réfractaire effective à l'étage auriculaire et ventriculaire.
En électrophysiologie clinique :
la conduction est ralentie dans le faisceau de HIS et le réseau de Purkinje ;
la conduction est également ralentie dans les voies de conduction accessoire du syndrome de Wolff Parkinson-White (si les conductions antérograde et rétrograde sont ralenties, l'effet prédomine sur la conduction rétrograde).
Propriétés hémodynamiques :
Le disopyramide :
augmente les résistances périphériques,
modifie peu la fréquence cardiaque et la pression artérielle,
possède un effet inotrope négatif pouvant être marqué à fortes doses et/ou en cas d'insuffisance cardiaque préexistante.
Autres propriétés pharmacologiques :
Le disopyramide :
est un anesthésique local,
est un atropinique.

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique - DISOPYRAMIDE - voie orale

La biodisponibilité du disopyramide est de 90 à 100 % de la dose administrée par voie orale. Après prise de 200 mg chez le sujet sain, la concentration plasmatique maximale, en moyenne de 3 µg/ml (2,5 à 3,5 µg/ml) est obtenue 1 à 2 heures après l'ingestion.
Chez l'insuffisant rénal, la concentration maximale, pour la même quantité ingérée, est de 3,6 ± 1,2 µg/ml, 3,8 ± 2,2 heures après l'ingestion.
La demi-vie plasmatique est de 4,4 à 8,2 heures chez le sujet sain et de 17 ± 5 heures chez l'insuffisant rénal.
Le volume apparent de distribution est de 0,5 à 1 l/kg. Dans le plasma, le disopyramide se lie principalement et de façon saturable à l'alpha-1-glycoprotéine acide (30 à 40 % chez l'adulte). Sa fraction libre peut varier en fonction des concentrations de disopyramide et de celles de sa protéine de liaison.
Le métabolite principal du disopyramide est le N-mono-déalkyl-disopyramide, issu d'une déalkylation hépatique de l'amine tertiaire de la chaîne latérale. Il possède une activité antiarythmique et des effets anticholinergiques.
Compte-tenu des données actuellement disponibles, le disopyramide serait principalement métabolisé au niveau du foie par le cytochrome CYP3A.
L'élimination est à la fois urinaire et fécale (respectivement 80 - 90 % et 10 - 20 %). La quantité éliminée dans les urines en 24 heures est le 1/3 de la dose ingérée et constituée pour 70 % par du disopyramide libre et pour 30 % par un métabolite (N-mono-déalkyl-disopyramide). Ces pourcentages sont inversés pour l'élimination fécale.
La demi-vie d'élimination du disopyramide est de 4,4 à 7,8 heures chez le volontaire sain mais elle peut se prolonger jusqu'à 15 heures chez les patients alités porteurs de cardiopathies.

Pharmacocinétique - DISOPYRAMIDE - usage parentéral

Après injection par voie IV de 1 ou 2 mg/kg (en 2 à 5 minutes) la concentration sanguine, d'abord élevée, décroît rapidement (demi-vie de distribution: 2 à 4 minutes).
Au bout de 5 minutes, la concentration est de 3,8 à 4,2 µg/ml.
La demi-vie d'élimination du disopyramide par voie IV est de 4,4 à 8,2 heures.
Le volume apparent de distribution, après une injection de 2 mg/kg, est de 0,5 à 1,2 l/kg chez le sujet sain et de 1,4 l/kg chez le sujet avec défaillance cardiaque congestive sévère.
Dans le plasma, le disopyramide se lie principalement et de façon saturable à l'alpha-1-glycoprotéine acide (30 à 40% chez l'adulte).
Sa fraction libre peut varier en fonction des concentrations du disopyramide et de celles de sa protéine de liaison.
Compte-tenu des données actuellement disponibles, le disopyramide serait principalement métabolisé au niveau du foie par le cytochrome CYP3A.
L'élimination est urinaire pour 80 à 90% dont le 1/3 sous forme de N-mono-déalkyl-disopyramide.
Compte-tenu de ces données pharmacocinétiques, la voie intraveineuse directe sera relayée par une perfusion veineuse lorsqu'un taux plasmatique élevé devra être maintenu pendant plusieurs heures ou par la voie orale.
La demi-vie d'élimination du disopyramide est de 4,4 à 7,8 heures chez le volontaire sain mais elle peut se prolonger jusqu'à 15 heures chez les patients alités porteurs de cardiopathies.

Dosage

Dosage - DISOPYRAMIDE - voie orale
Gélule à libération prolongée
La forme à libération prolongée :
ne doit jamais être administrée en plus de 2 prises quotidiennes;
est réservée à l'adulte.
La posologie recommandée est de 2 gélules d'DISOPYRAMIDE 250 mg, gélule à libération prolongée par jour (500 mg/j en 2 prises) chez l'adulte aux fonctions hépatique et rénale normales.
Exceptionnellement, cette posologie peut être augmentée à 3 gélules par jour en 2 prises, soit 750 mg.
Chez les sujets âgés de plus de 70 ans, la posologie doit être réduite de moitié.
L'équivalence d'efficacité avec DISOPYRAMIDE 100 mg gélule est réalisée par la prise d'une gélule matin et soir d'DISOPYRAMIDE 250 mg, gélule à libération prolongée à la place de 2 gélules, 3 fois par jour d'DISOPYRAMIDE 100 mg, gélule.
En cas d'insuffisance rénale, la posologie doit être réduite (cf. DISOPYRAMIDE 100 mg gélule et 125 mg gélule à libération prolongée).
A titre indicatif une gélule à 125 mg matin et soir pour une clairance de la créatinine > 30 ml/ min. Clairance ≤ 30 ml/min: utiliser la forme gélules à 100 mg pour adapter les doses.
En cas d'insuffisance hépatique, la posologie doit également être réduite et adaptée en fonction de la surveillance de l'électrocardiogramme et éventuellement des concentrations plasmatiques de disopyramide. L'utilisation de la forme DISOPYRAMIDE 100 mg, gélule est recommandée.
Gélule
Toujours répartir en au moins 3 prises régulièrement espacées.
Chez l'adulte à fonctions rénale et hépatique normales
Traitement d'attaque :
4 à 6 gélules par jour (400 à 600 mg);
Traitement d'entretien:
La posologie d'entretien sera recherchée en abaissant progressivement la dose: ne pas descendre au-dessous d'une gélule toutes les 8 heures, de préférence toutes les 6 heures, soit 3 à 4 gélules par 24 heures (300 à 400 mg).
En cas d'insuffisance rénale
La posologie doit être réduite.
Traitement d'attaque (1ère prise) jamais supérieur à 200 mg.
Traitement d'entretien (prises ultérieures) selon la sévérité de l'atteinte rénale:
clairance de la créatinine > 50 ml/min, 400 mg/jour en 4 prises (1 gélule toutes les 6 heures);
clairance de la créatinine entre 50 et 30 ml/min, 300 mg par jour en 3 prises (1 gélule toutes les 8 heures);
clairance de la créatinine entre 30 et 10 ml/min, 200 mg par jour en 2 prises (1 gélule toutes les 12 heures);
clairance de la créatinine < de 10 ml/min, 100 mg par jour en une seule prise (1 gélule).
En cas d'insuffisance hépatique (cirrhose)
La posologie doit être réduite de 25 % (à titre indicatif) et adaptée en fonction de la surveillance électrocardiographique et, si possible, des concentrations plasmatiques du disopyramide.
Population pédiatrique
Le disopyramide doit être utilisé en milieu spécialisé et sous stricte surveillance. La posologie est, en général, plus élevée que chez l'adulte, soit:
1 an ou moins: 10 à 30 mg/kg/j
1 à 4 ans: 10 à 20 mg/kg/j
4 à 12 ans: 10 à 15 mg/kg/j
12 à 18 ans: 6 à 15 mg/kg/j (posologie adulte)
Mode d'administration
Voie orale.
Comprimé enrobé
La forme à libération prolongée:
ne doit jamais être administrée en plus de 2 prises quotidiennes
est réservée à l'adulte.
La posologie recommandée est de 2 comprimés de DISOPYRAMIDE 250 mg A LIBERATION PROLONGEE, comprimé enrobé /jour (500 mg/j en 2 prises) chez l'adulte aux fonctions hépatique et rénale normales.
Exceptionnellement, cette posologie peut être augmentée à 3 comprimés par jour en 2 prises, soit 750 mg (la présence d'un sillon de cassure facilite l'adaptation précise de la dose journalière).
Chez les sujets âgés de plus de 70 ans, la posologie doit être réduite de moitié (habituellement: 1/2 comprimé de DISOPYRAMIDE 250 mg A LIBERATION PROLONGEE, comprimé enrobé, matin et soir).
L'équivalence d'efficacité avec DISOPYRAMIDE 100 mg gélule est réalisée par la prise d'un comprimé matin et soir de DISOPYRAMIDE 250 mg A LIBERATION PROLONGEE, comprimé enrobé, à la place de 2 gélules 3 fois par jour de DISOPYRAMIDE 100 mg, gélule.
En cas d'insuffisance rénale, la forme DISOPYRAMIDE 250 mg A LIBERATION PROLONGEE, comprimé enrobé, est contre-indiquée.
En cas d'insuffisance hépatique, la forme DISOPYRAMIDE 250 mg A LIBERATION PROLONGEE, comprimé enrobé, est contre-indiquée.
Population pédiatrique
Mode d'administration
Voie orale.
Dosage - DISOPYRAMIDE - usage parentéral
Solution injectable
Voie injectable.
Réservé à une utilisation en milieu hospitalier équipé d'une unité de réanimation, le disopyramide solution injectable se prescrit en adaptant la posologie chez le sujet ayant des fonctions hépatique et/ou rénale altérées.
Traitement d'attaque:
1,5 mg/kg par voie IV en injection lente directe de 10 minutes, soit au mieux, en utilisant une pompe électrique, une dose de 100 mg environ devant être perfusée en une heure.
Chez l'insuffisant rénal: administrer 1 mg/kg en une heure.
Traitement d'entretien:
La posologie de 800 mg par 24 h ne doit pas être dépassée:
soit en perfusion lente de 24 h, ce qui correspond à 25 mg par heure,
soit en prenant le relais oral avec la forme gélule: 100 mg avant la fin d'une perfusion lente, ou 200 mg immédiatement après une injection intraveineuse directe suivis du traitement d'entretien habituel.
En cas d'insuffisance rénale, les posologies du traitement d'entretien doivent être diminuées et adaptées en fonction des valeurs de la clairance de la créatinine donc du degré de l'insuffisance rénale. Les résultats thérapeutiques (efficacité-tolérance) seront ajustés en fonction des données de l'ECG et, éventuellement, des concentrations plasmatiques du disopyramide.
En cas d'insuffisance hépatique sévère (cirrhose), il est recommandé de réduire la posologie quotidienne du produit (à titre indicatif de 25% environ).

Indications

Indications - DISOPYRAMIDE - usage systémique
Traitement et prévention des récidives des troubles du rythme ventriculaires documentés, symptomatiques et invalidants, en l'absence confirmée d'altération de la fonction ventriculaire gauche et/ou de coronaropathie avérée. Il convient d'initier le traitement avec des posologies faibles et de pratiquer des contrôles ECG.
Prévention des récidives des tachycardies supraventriculaires documentées lorsque la nécessité d'un traitement est établie et en l'absence d'altération de la fonction ventriculaire gauche.
Prévention des chocs cardiaques électriques chez certains patients porteurs de défibrillateurs implantables.

Contre-indications

Le disopyramide NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE dans les cas suivants :
hypersensibilité au disopyramide ;
infarctus du myocarde (aigu ou ancien) sauf en cas de tachycardie ventriculaire menaçant le pronostic vital ;
insuffisance cardiaque, quel que soit le trouble rythmique ;
bloc de branche gauche complet, bloc bifasciculaire, bloc auriculoventriculaire du 2e et du 3e degré, dysfonctionnement sinusal et maladie de l'oreillette, en l'absence d'appareillage ;
allongement de QT préexistant ;
glaucome, myasthénie, troubles uréthroprostatiques, notamment hypertrophie prostatique (liés à l'activité anticholinergique du disopyramide).
association avec les médicaments donnant des torsades de pointes :
les antiarythmiques de classe Ia (hydroquinidine, quinidine),
les antiarythmiques de classe III (amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide),
le sultopride (neuroleptique),
et autres médicaments tels que: bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, mizolastine, vincamine IV...
association aux bêta-bloquants utilisés dans l'insuffisance cardiaque: carvédilol, bisoprolol, métoprolol .
Le disopyramide EST GENERALEMENT DECONSEILLE en association avec :
certains neuroleptiques (thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine, trifluopérazine, cyamémazine, sulpiride, amisulpride, tiapride, pimozide, halopéridol, dropéridol...),
l'halofantrine,
la pentamidine,
la moxifloxacine,
l'érythromycine (voie orale), la clarithromycine, la josamycine,

Effets indésirables

Effets indésirables - DISOPYRAMIDE - usage systémique
Cardiaques
Comme tous les antiarythmiques, le disopyramide peut entraîner l'aggravation ou l'apparition de troubles du rythme ventriculaire (tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire, torsades de pointes). Le disopyramide augmente l'intervalle QT et peut être responsable de torsades de pointes. Ces accidents sont favorisés par une hypokaliémie et/ou l'association à d'autres antiarythmiques et/ou une cardiopathie sévère et/ou un allongement de l'espace QT.
Des troubles de la conduction cardiaque peuvent survenir: élargissement de QRS, bloc sino-auriculaire, blocs auriculoventriculaires et/ou intraventriculaires .
Des poussées d'insuffisance cardiaque, voire des états de choc cardiogénique, ont également été décrits, en particulier chez des malades atteints de cardiopathie sévère. Le bas débit qui en résulte peut provoquer une insuffisance rénale et/ou une insuffisance hépatique aiguë simulant une hépatite aiguë cytolytique.
D'autres troubles du rythme ont été signalés: bradycardie, bloc sinusal.
Autres effets indésirables:
De type atropinique:
urinaires: dysurie, rétention aiguë d'urine, notamment en cas d'hypertrophie prostatique ;
visuels: troubles de l'accomodation, diplopie;
digestifs: sécheresse de la bouche, constipation;
troubles psychiatriques.
Epigastralgies, nausées, vomissements, anorexie, diarrhée.
Impuissance.
Rarement: hypoglycémie pouvant aller jusqu'au coma , sensation vertigineuse.
Exceptionnellement: ictère cholestatique, céphalée, rash, neutropénie, réaction de type anaphylactique avec urticaire, angio-œdème (essentiellement avec la forme orale) et parfois choc (essentiellement avec la forme IV).
Des sueurs profuses ont été notées si l'injection est trop rapide.

Surdosage

Un surdosage thérapeutique se traduit par des troubles électrocardiographiques, tels que: allongement de l'espace QT, annonciateur d'autres troubles du rythme, avec à l'extrême des torsades de pointes entraînant des syncopes à répétition, élargissement du QRS, bloc auriculo-ventriculaire de degré variable.
Les signes cliniques d'une intoxication peuvent comporter
une mydriase bilatérale (évocatrice);
une hypotension artérielle, voire choc;
un arrêt cardiaque par bloc intraventriculaire ou asystolie;
des troubles respiratoires;
un coma profond avec mydriase bilatérale en cas d'intoxication massive.
A part les dérivés de la prostigmine qui peuvent être utilisés pour traiter les effets atropiniques, il n'existe pas d'antidote spécifique du disopyramide.
Le traitement d'une intoxication aiguë doit être mené en unité de soins intensifs sous surveillance cardiaque permanente. Le traitement symptomatique peut comporter:
administration IV d'isoprénaline et/ou d'autres vasopresseurs et/ou d'agents inotropes positifs,
si nécessaire: perfusion de lactate et/ou magnésium, assistance électro-systolique, cardioversion par choc électrique externe, mise en place d'un ballon de contre-pulsion intra-aortique, assistance respiratoire,
le disopyramide est peu dialysable, cependant une hémodialyse peut être réalisée pour diminuer les taux sériques de disopyramide.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Il n'y a pas d'étude de tératogénèse disponible chez l'animal. Il n'existe pas actuellement de données pertinentes sur un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique du disopyramide lorsqu'il est administré pendant la grossesse.
En conséquence, l'utilisation du disopyramide est déconseillée pendant la grossesse.
Toutefois, la découverte d'une grossesse sous disopyramide n'en justifie pas l'interruption.
Allaitement
En l'absence de donnée sur le passage dans le lait maternel, l'allaitement est déconseillé pendant la durée du traitement.

Interactions avec d'autres médicaments

Associations contre-indiquées
+ Certains médicaments donnant des torsades de pointes: antiarythmiques de classe Ia (hydroquinidine, quinidine) et de classe III (amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), sultopride (neuroleptique), bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, mizolastine, vincamine IV...
Risque majoré de troubles ventriculaires, notamment de torsades de pointes.
+ Bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol, métoprolol)
Effet inotrope négatif avec risque de décompensation cardiaque (synergie des effets).
Associations déconseillées
+ Erythromycine (voie orale), clarithromycine, josamycine
Risque de majoration des effets indésirables du disopyramide: hypoglycémies sévères, allongement de l'intervalle QT et troubles du rythme ventriculaire graves, notamment à type de torsade de pointes.
+ Certains neuroleptiques (thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine, trifluopérazine, cyamémazine, sulpiride, amisulpride, tiapride, halopéridol, pimozide, dropéridol...)
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
+ Halofantrine, pentamidine, moxifloxacine
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Si cela est possible, interrompre le médicament torsadogène non anti-infectieux. Si l'association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance électrocardiographique monitorée.
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
+ Bêta-bloquants
Troubles de la contractibilité, de l'automatisme et de la conduction (suppression des mécanismes sympathiques compensateurs).
Surveillance clinique et ECG.
+ Bradycardisants (antagonistes du calcium bradycardisants : diltiazem, vérapamil, bêta-bloquants, clonidine, guanfacine, digitaliques, méfloquine, anticholinestérasiques : donépézil, galantamine, rivastigmine, tacrine, néostigmine, pyridostigmine, ambémonium)
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Surveillance clinique et électrocardiographique.
+ Hypokaliémiants (diurétiques hypokaliémiants (seuls ou associés), laxatifs stimulants, amphotéricine B (voie IV), glucocorticoïdes (voie générale), tétracosactide)
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Corriger toute hypokaliémie avant d'administrer le produit et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique.
+ Inducteurs enzymatiques (anticonvulsivants sauf carbamazépine : phénobarbital, phénytoïne, primidone, rifampicine)
Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'antiarythmique (accélération de son métabolisme hépatique).
Dans le cas de la phénytoïne : augmentation des effets anticholinergiques du disopyramide par augmentation des concentrations de son métabolite anticholinergique.
Surveillance clinique, électrocardiographique et éventuellement des concentrations plasmatiques de l'antiarythmique.
Si besoin, adaptation de la posologie de l'antiarythmique pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.
Associations à prendre en compte
+ Atropine et autres substances atropiniques (les antidépresseurs imipraminiques, les antihistaminiques H1 sédatifs, les antiparkinsoniens anticholinergiques, les antispasmodiques atropiniques, les neuroleptiques atropiniques, les neuroleptiques phénothiaziniques)
Addition des effets indésirables atropiniques à type de rétention urinaire, constipation, sécheresse de la bouche...

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