Dobutamine

La dobutamine est un agent inotrope dont l’activité primaire résulte d’une stimulation des récepteurs b₁-adrénergiques cardiaques. Une légère activation des récepteurs b₂ et a est également observée.

L’effet pharmacologique global est l’augmentation de la force contractile du muscle cardiaque. Les effets sur la fréquence cardiaque, la conduction intra-cardiaque et la pression artérielle sont modérés et inférieurs à ceux observés après une dose équipotente d’isoprénaline. La faible incidence d’élévation de la pression artérielle est liée à la compensation de l’augmentation du débit cardiaque par la baisse concomitante des résistances vasculaires périphériques. Contrairement à l’action de la dopamine, l’action de la dobutamine n’est pas liée à la libération endogène de noradrénaline et ne dépend donc pas des réserves cardiaques de ce médiateur. Chez l’homme, la dobutamine augmente le volume d’éjection et le débit cardiaque tandis qu’il diminue les pressions de remplissage ainsi que les résistances vasculaires systémiques et pulmonaires. Ceci est dû à l’augmentation du volume systolique qui peut augmenter la pression différentielle. La courbe de la fonction ventriculaire est déviée vers le haut et à gauche, ce qui reflète une augmentation de la contractilité myocardique. Les effets sur la fréquence cardiaque, la conduction intra-cardiaque et la pression artérielle sont observés à des doses plus élevées.

La dobutamine n’agit pas sur les récepteurs dopaminergiques. De ce fait, elle ne dilate pas sélectivement les vaisseaux rénaux ou splanchniques. La dobutamine peut cependant améliorer le débit sanguin rénal, le taux de filtration glomérulaire, le débit urinaire et l’excrétion sodique, en augmentant le débit cardiaque et en provoquant une vasodilatation non sélective. Une facilitation de la conduction auriculo-ventriculaire a été observée pendant l’administration de la dobutamine lors d’études électro-physiologiques chez l’homme et lors de fibrillation ou de flutter auriculaires chez des malades.

Bien que la demi-vie de la dobutamine soit de 1 à 2 minutes, un délai de 10 minutes peut être nécessaire pour atteindre des concentrations plasmatiques en état d’équilibre et le plein effet de la dose, quel que soit le débit de perfusion.

Les concentrations plasmatiques à l’équilibre sont liées au débit de perfusion de façon linéaire.

A un débit de perfusion de 5 µg/kg/min, la concentration plasmatique moyenne est de 100ng/ml environ chez les patients en insuffisance cardiaque congestive.

La clairance plasmatique de la dobutamine chez l’homme est de 2,4 l/min/m², le volume de distribution est approximativement de 20 % du poids corporel et la demi-vie d’élimination plasmatique est inférieure à 3 minutes.

Les principales voies métaboliques sont une méthylation suivie d’une conjugaison.

Les métabolites sont principalement éliminés par voie rénale, à la fois dans les urines et dans la bile. Les principaux produits d’élimination urinaire chez l’homme sont les conjugués de la dobutamine et le 3-0 méthyl dobutamine. Le dérivé 3-0 méthyl est inactif.

Quelle que soit l’indication, la dose habituelle varie entre 2,5 et 10 µg/kg/min, soit une posologie comprise entre 250 mg/jour et 1000 mg/jour environ chez les patients d’un poids corporel de 70 kg. Une faible dose, jusqu’à 0,5 µg/kg/min, peut également être efficace dans certains cas. La dose initiale est généralement de 2,5 µg/kg/min, sans dose de charge, et la posologie est augmentée selon les symptômes et la réponse hémodynamique du patient.

La durée du traitement est déterminée par l’état préexistant du patient et la réponse thérapeutique obtenue.

En raison de la concentration élevée en métabilsulfites de DOBUTAMINE, la durée d’administration doit être limitée à 48 heures (voir 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi).

Une tolérance est susceptible de se développer lors de perfusions continues à long terme. En conséquence, pour obtenir les mêmes effets, il peut s’avérer nécessaire d’administrer des doses supérieures, jusqu’à 40 mg/kg/jour, dose quotidienne maximale recommandée. Pour éviter une tolérance, des perfusions intermittentes peuvent être réalisées dans l’attente d’un autre traitement, en particulier dans le cas d’une transplantation cardiaque.

DOBUTAMINE, solution pour perfusion, doit toujours être administré par perfusion intraveineuse.

Afin d’obtenir un débit d’administration précis et régulier, l’administration de DOBUTAMINE doit toujours être effectuée au moyen d’une pompe volumétrique.

Débit d’administration (ml/h) de DOBUTAMINE 4 mg/ml

Le débit d’administration et la durée du traitement doivent être adaptés à la réponse du patient, déterminée par la fréquence cardiaque, la pression artérielle, la présence d’activité ectopique, le débit urinaire, et si possible, la mesure de la pression veineuse centrale, la pression artérielle pulmonaire d’occlusion et le débit cardiaque. Le traitement par la dobutamine ne doit pas être interrompu de façon brutale mais la posologie doit être réduite progressivement afin d’éviter tout phénomène de rebond.

Un soin tout particulier doit être apporté chez les enfants âgés de moins d’un an car leurs réactions peuvent être qualitativement et quantitativement différentes de celles des adultes. La dobutamine a été administrée à des enfants en état de bas débit résultant d’une insuffisance cardiaque décompensée, d’une chirurgie cardiaque et d’un choc cardiogénique ou septique. Quelques effets hémodynamiques de la dobutamine peuvent être différents chez l’enfant en comparaison avec l’adulte. L’augmentation du rythme cardiaque et de la pression artérielle semble être plus fréquente et plus intense chez l’enfant. Contrairement à l’adulte, la pression capillaire pulmonaire peut ne pas être abaissée chez l’enfant ; mais peut augmenter, en particulier chez les enfants de moins d’un an. Par conséquent, l’utilisation de la dobutamine chez l’enfant doit être étroitement surveillée, en tenant compte de ces caractéristiques pharmacodynamiques.

Aucun problème particulier n’est à envisager lors de l’utilisation de DOBUTAMINE chez ces patients.

VOIE INTRAVEINEUSE STRICTE

L'administration de la dobutamine doit toujours se faire en perfusion intraveineuse continue à l'aide d'une seringue électrique, pour assurer une administration stable et régulière du médicament.

Avant la perfusion, DOBUTAMINE 250 mg/20 ml, solution injectable pour perfusion, doit être dilué dans une solution de glucose à 5 % ou de chlorure de sodium à 0,9 %, afin d'obtenir un volume final d'au moins 50 ml.

Le rythme de perfusion permettant d'obtenir une augmentation significative du débit cardiaque est de l'ordre de 2,5 à 10 μg par kilogramme de poids corporel et par minute.

Dans le cadre de l'administration hors du cadre hospitalier, les critères d'adaptation de la posologie sont précisés au paragraphe 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.

Il a été montré qu'une tolérance pouvait se développer lors de perfusions continues de 72 heures ou plus; en conséquence, des doses plus élevées peuvent être nécessaires pour obtenir les mêmes effets (des doses de 40 μg/kg/mn ont été administrées).

Choix du rythme de perfusion:

^*250 mg par litre de solvant

^**500 mg par litre ou 250 mg par 500 ml de solvant

^***1000 mg par litre ou 250 mg par 250 ml de solvant

Chez l'enfant, l'utilisation de la dobutamine doit être étroitement surveillée .

En exploration fonctionnelle cardiovasculaire, le test de déclenchement d'ischémie myocardique utilise des doses supra-thérapeutiques (atteintes par paliers10 μg/kg/mn toutes les 2 minutes et ne pouvant dépasser 40 μg/kg/minutes), avec ou sans atropine, sous surveillance du rythme cardiaque, de la pression artérielle, de l'ECG toutes dérivations et de l'échocardiogramme avec un appareillage adapté.

Il peut aussi être combiné à la tomoscintigraphie myocardique.

Il est pratiqué dans un établissement disposant d'un service de réanimation, et dans une salle disposant d'un matériel de réanimation incluant un défibrillateur.

VOIE INTRAVEINEUSE STRICTE.

L'administration de la dobutamine doit toujours se faire en perfusion intraveineuse continue de préférence par pompe à débit constant, pour assurer une administration stable et régulière du médicament.

Le rythme de perfusion permettant d'obtenir une augmentation significative du débit cardiaque est de l'ordre de 2,5 à 10 µg par kilogramme de poids corporel et par minute.

Il a été montré qu'une tolérance pouvait se développer lors de perfusions continues de 72 heures ou plus; en conséquence, des doses plus élevées peuvent être nécessaires pour obtenir les mêmes effets (des doses de 40 µg/kg/mn ont été administrées).

CHOIX DU RYTHME DE PERFUSION:

*250 mg par litre de solvant

**500 mg par litre ou 250 mg par 500 ml de solvant

***1000 mg par litre ou 250 mg par 250 ml de solvant

Chez l'enfant, l'utilisation de la dobutamine doit être étroitement surveillée .

VOIE INTRAVEINEUSE STRICTE.

L'administration de la dobutamine doit toujours se faire en perfusion intraveineuse continue de préférence par pompe à débit constant, pour assurer une administration stable et régulière du médicament.

Le rythme de perfusion permettant d'obtenir une augmentation significative du débit cardiaque est de l'ordre de 2,5 à 10 μg par kilogramme de poids corporel et par minute.

Il a été montré qu'une tolérance pouvait se développer lors de perfusions continues de 72 heures ou plus; en conséquence, des doses plus élevées peuvent être nécessaires pour obtenir les mêmes effets (des doses de 40 μg/kg/mn ont été administrées).

CHOIX DU RYTHME DE PERFUSION:

^*250 mg par litre de solvant.

^**500 mg par litre ou 250 mg par 500 ml de solvant.

^***1000 mg par litre ou 250 mg par 250 ml de solvant.

Chez l'enfant, l'utilisation de la dobutamine doit être étroitement surveillée .

La dobutamine est indiquée chez les patients nécessitant un traitement inotrope positif en cas de décompensation cardiaque due à une diminution de la contractilité consécutive soit à une atteinte cardiaque organique soit à une chirurgie, notamment lorsqu’un faible débit cardiaque est associé à une augmentation de la pression capillaire pulmonaire.

Ce médicament ne doit jamais être utilisé en cas de :

Troubles cardio-vasculaires: élévation de la pression systolique de 10 à 20 mmHg et accélération du rythme cardiaque de 5 à 15 pulsations par minute.

Troubles cardio-vasculaires: augmentation de la pression artérielle systolique, augmentation de la fréquence cardiaque, extrasystoles ventriculaires, angor, douleurs thoraciques non spécifiques, palpitations.

Troubles gastro-intestinaux: nausées.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux: dyspnée.

Troubles cardio-vasculaires: thrombophlébite.

Réactions cutanées et sous-cutanée : des réactions inflammatoires locales ont été décrites après une extravasation accidentelle.

Troubles du système immunitaire : réactions suggérant une hypersensibilité avec rash cutané ou urticaire, œdème, fièvre, éosinophilie et bronchospasme.

Troubles cardio-vasculaires: hypotension, intensification de l’ischémie, tachycardie ventriculaire.

Troubles métaboliques: légère baisse de la kaliémie, voire rares cas d’hypokaliémie chez les patients à risque, notamment ceux soumis à un traitement par diurétiques hypokaliémiants.

Les signes et les symptômes de surdosage sont les suivants:

Les effets inotrope et chronotrope positifs de la dobutamine peuvent entraîner une hypertension, une tachyarythmie, une fibrillation ventriculaire ou une ischémie myocardique.Une hypotension a été exceptionnellement décrite.

Compte-tenu de la courte demi-vie de DOBUTAMINE, en général, il n’est pas nécessaire de prendre d’autres mesures que de réduire le débit d’administration ou de suspendre temporairement le traitement jusqu’à ce que l’état du malade se stabilise. Si nécessaire, un traitement symptomatique doit être mis en place.

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène mais un effet fœtotoxique. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.

En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique de la dobutamine lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse.

La dobutamine peut être prescrite pendant la grossesse si besoin.

On ne sait pas si la dobutamine est excrétée dans le lait maternel animal ou humain. La décision de poursuivre ou d'arrêter l'allaitement ou le traitement par la dobutamine devra prendre en compte les bénéfices de l'allaitement maternel pour l'enfant et ceux de la dobutamine pour la mère.

La dobutamine étant un agoniste bêta-adrénergique, ses effets peuvent être antagonisés de façon compétitive et réversible par les bêta-bloquants. Sous traitement par bêta-bloquant, de petites doses de dobutamine peuvent exercer à des degrés variables une activité alpha-adrénergique, ce qui peut rendre nécessaire l'augmentation des doses de dobutamine.

Les études cliniques n'ont mis en évidence aucune interaction médicamenteuse lorsque la dobutamine a été administrée en même temps que digitaliques, dérivés nitrés, héparine, protamine, lidocaïne, spironolactone, morphine, atropine, chlorure de potassium, acide folique et paracétamol.

En général, l'association n'augmente le débit cardiaque plus que ne le fait la dose équivalente de la dobutamine seule. Cependant, l'association de dobutamine et de dopamine:

+ Vasodilatateurs (tels nitroglycérine, nitroprussiate de sodium)

L'association potentialise:

Lorsque l'on associe la dobutamine à un vasodilatateur, le produit de la fréquence cardiaque par la pression artérielle est, soit inchangé, soit très légèrement augmenté.