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Doxazosine


Doxazosine - la doxazosine améliore la dynamique urinaire et les symptômes chez les patients présentant une hypertrophie bénigne de la prostate.


Doxazosine - Pharmacocinétique et effets indésirables. Les médicaments avec le principe actif Doxazosine - Medzai.net
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Dénomination commune internationale:
DOXAZOSIN
Numéro CAS:
74191-85-8
Formule brute:
C23H25N5O5
Nomenclature de l'UICPA:
[4-(4-amino-6,7-dimethoxy-quinazolin-2-yl)piperazin-1-yl]-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)methanone

[4-(4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl)-1-piperazinyl]-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)methanone

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Composés chimiques

DOXAZOSINE
Dénomination commune internationale:
DOXAZOSIN
Numéro CAS:
74191-85-8
Formule brute:
C23H25N5O5
Nomenclature de l'UICPA:

[4-(4-amino-6,7-dimethoxy-quinazolin-2-yl)piperazin-1-yl]-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)methanone

[4-(4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl)-1-piperazinyl]-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)methanone

MÉSILATE DE DOXAZOSINE
Dénomination commune internationale:
DOXAZOSIN MESYLATE
Numéro CAS:
77883-43-3
Formule brute:
C24H29N5O8S
Nomenclature de l'UICPA:

[4-(4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin-2-yl)piperazin-1-yl]-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)methanone;methanesulfonic acid

7'-HYDROXYDOXAZOSIN
Numéro CAS:
102932-28-5
Formule brute:
C23H25N5O6

Doxazosine - dans les pharmacopées des pays suivants:

Pharmacopée britannique
doxazosin
- BAN (British Approved Name)
Pharmacopée Française
doxazosine
- DCF (Dénominations Communes Françaises)
Pharmacopée japonaise
doxazosin mesilate
- JAN (Japanese Accepted Name)
Pharmacopée d'état de la Fédération de Russie
Доксазозин
Pharmacopée américaine
doxazosin
- USP (United States Pharmacopeia)
Pharmacopée d'Italie
doxazosin
- DCIT (Denominazione Comune Italiana)
Pharmacopée internationale
doxazosinum
Pharmacopée chinoise
多沙唑嗪


Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Formes pharmaceutiques

  • comprimé
  • comprimé pelliculé à libération prolongée
  • comprimé à libération prolongée

Pharmacodynamique

La doxazosine améliore la dynamique urinaire et les symptômes chez les patients présentant une hypertrophie bénigne de la prostate. Cette action est due à un blocage sélectif des récepteurs alpha-1 au niveau des muscles de la prostate et du col vésical.
Chez les patients hypertendus, le blocage des récepteurs alpha-1 des muscles vasculaires entraîne une vasodilatation périphérique. Ceci entraîne une baisse de la pression artérielle par réduction des résistances périphériques.
Aucun phénomène d'échappement thérapeutique n'a été observé au long cours avec DOXAZOSINE.
Des cas isolés d'élévation de l'activité rénine plasmatique et de tachycardie ont été notés durant un traitement prolongé.
La doxazosine exerce des effets favorables sur le bilan lipidique, avec une augmentation modeste du rapport HDL cholestérol/cholestérol total (environ 4 à 13 % des valeurs initiales). La signification clinique de ces résultats reste à établir.
De plus, la doxazosine améliore la sensibilité à l'insuline chez les patients chez qui cette dernière est altérée.
Il a été montré que le traitement par la doxazosine forme standard a conduit à une régression de l'hypertrophie ventriculaire gauche. Aucune étude contrôlée versus placebo n'a évalué l'effet de la doxazosine forme standard ou forme à libération prolongée sur la morbi-mortalité cardiovasculaire.
Une analyse intermédiaire de l'étude « Antihypertensive and Lipid Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial » (ALLHAT) a montré que les patients hypertendus ayant au moins un autre facteur de risque majeur de coronaropathie traités par la doxazosine présentaient un risque doublé d'insuffisance cardiaque congestive avec un risque augmenté de 25 % d'évènements cardiovasculaires majeurs comparativement aux patients traités par la chlorthalidone. Le bras doxazosine de l'étude ALLHAT a été interrompu en raison de ces résultats. Aucune différence en termes de mortalité n'a été constatée. Ces résultats peuvent être expliqués par diverses causes telles que les différences d'effet sur la pression artérielle systolique et l'arrêt des diurétiques dans le groupe traité par la doxazosine avant le début du traitement. Les résultats n'ont pas encore été évalués en totalité.
Il a été démontré que la doxazosine forme standard est dépourvue d'effets métaboliques indésirables sur les lipides ou le glucose et convient au traitement des patients diabétiques.
Les données issues des études d'efficacité et de tolérance (au total 1317 patients traités par la doxazosine) conduites chez des patients ayant des valeurs initiales de l'I-PSS ³ 12 et un débit urinaire maximum < 15 ml/sec indiquent que les patients stabilisés avec la doxazosine forme standard à 1 mg, 2 mg ou 4 mg sont également bien équilibrés avec DOXAZOSINE.

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique - DOXAZOSINE - voie orale

Absorption
Après administration orale aux doses thérapeutiques, DOXAZOSINE est bien absorbé et atteint progressivement le pic de concentration plasmatique au bout de 8 à 9 heures. La valeur du pic est d'environ un tiers de celle obtenue avec la doxazosine forme standard aux mêmes doses. Les concentrations minimales à 24 heures sont toutefois similaires.
Les caractéristiques pharmacocinétiques de DOXAZOSINE permettent d'obtenir des concentrations plasmatiques plus écrêtées qu'avec la forme standard.
Le rapport pic/vallée de DOXAZOSINE est inférieur à 50 % de celui obtenu avec la doxazosine, forme standard.
La biodisponibilité relative à l'état d'équilibre de la doxazosine, par rapport à la forme standard, est de 54 % pour DOXAZOSINE à 4 mg et de 59 % pour DOXAZOSINE à 8 mg.
Les paramètres pharmacocinétiques de DOXAZOSINE chez le sujet âgé ne sont pas significativement différents de ceux observés chez les patients plus jeunes.
Biotransformation/Élimination
L'élimination est biphasique, avec une demi-vie d'élimination terminale de 22 heures, ce qui autorise une administration quotidienne unique. La doxazosine est largement métabolisée, moins de 5 % étant excrétée sous forme inchangée.
Les études de pharmacocinétique chez des insuffisants rénaux, avec la doxazosine, forme standard n'ont montré aucune altération significative comparée aux patients ayant une fonction rénale normale.
On ne dispose que de données limitées chez l'insuffisant hépatique, et sur l'effet des médicaments connus pour influencer le métabolisme hépatique (cimétidine par exemple). Lors d'un essai clinique chez 12 patients atteints d'insuffisance hépatique modérée, l'administration d'une dose unique de doxazosine a été associée à une augmentation de 43 % de l'ASC et à une diminution de 40 % de la clairance orale apparente.
La liaison de la doxazosine aux protéines plasmatiques est d'environ 98 %.
La doxazosine est métabolisée essentiellement par O-déméthylation et hydroxylation. La doxazosine est largement métabolisée par le foie. Des études in vitro suggèrent que le CYP 3A4 est la principale voie d'élimination ; cependant, les voies métaboliques des CYP 2D6 et CYP 2C9 sont aussi impliquées dans l'élimination, mais dans une moindre mesure.

Dosage

Dosage - DOXAZOSINE - voie orale
Comprimé à libération prolongée
La dose maximale recommandée est de 8 mg de doxazosine une fois par jour.
Hypertension essentielle
Adultes et patients âgés :
La dose habituelle est 4 mg de doxazosine une fois par jour. Si nécessaire, la dose peut être augmentée à 8 mg une fois par jour. Le délai pour obtenir un effet optimal peut aller jusqu'à 4 semaines.
La doxazosine 8 mg peut être utilisée en monothérapie ou en association avec un autre médicament, par exemple les diurétiques thiazidiques, les bêta-bloquants, les inhibiteurs calciques ou les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine.
Traitement symptomatique de l'hyperplasie bénigne de la prostate
Adultes et patients âgés :
La dose habituelle est 4 mg de doxazosine une fois par jour. Si nécessaire, la dose peut être augmentée à 8 mg une fois par jour. Le délai pour obtenir un effet optimal peut aller jusqu'à 4 semaines.
La doxazosine peut être administrée chez les patients hypertendus ou normotendus présentant une hyperplasie bénigne de la prostate. Chez les patients normotendus, la diminution de la pression artérielle est généralement insignifiante. Le patient doit être surveillé étroitement en début de traitement en raison du risque d'effets indésirables orthostatiques.
Il n'a pas été réalisé d'études dose-réponse avec la formulation de doxazosine à libération prolongée, ce qui signifie que l'obtention d'une augmentation de l'effet avec l'augmentation de la dose (jusqu'à 8 mg) n'a pas encore été démontrée.
Sujets âgés :
L'administration de la dose habituelle chez l'adulte est recommandée.
Insuffisance rénale :
Puisque la pharmacocinétique de la doxazosine n'est pas modifiée chez les patients présentant une insuffisance rénale et qu'il n'existe pas de signes indiquant que la doxazosine aggrave une insuffisance rénale existante, la posologie habituelle peut être utilisée chez ces patients.
Insuffisance hépatique :
La doxazosine doit être administrée avec une prudence particulière chez les patients présentant des signes d'insuffisance hépatique. En l'absence d'expérience clinique chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, l'utilisation de la doxazosine n'est pas recommandée chez ces patients .
Population pédiatrique :
La sécurité et l'efficacité de la doxazosine chez les enfants et adolescents n'ont pas été établies. L'utilisation de DOXAZOSINE 8 mg, comprimé à libération prolongée n'est pas recommandée chez l'enfant en dessous de 18 ans.
Mode d'administration
Voie orale.
DOXAZOSINE 8 mg, comprimé à libération prolongée peut être pris avec ou sans nourriture. Les comprimés doivent être avalés entiers avec une quantité suffisante de liquide. Ils ne doivent pas être croqués, divisés ou écrasés.

Indications

Indications - DOXAZOSINE - usage systémique
DOXAZOSINE est indiqué pour le traitement des symptômes de l'hypertrophie bénigne de la prostate.

Contre-indications

DOXAZOSINE est contre-indiqué dans les cas suivants :
Hypotension ou antécédents d'hypotension orthostatique.
Antécédents d'occlusion gastro-intestinale ou œsophagienne, ou réduction du diamètre de la lumière du tube digestif, quel qu'en soit le degré.
Hypertrophie bénigne de la prostate associée à un retentissement sur le haut appareil urinaire, une infection urinaire chronique ou des lithiases de la vessie.
La doxazosine est contre-indiquée en monothérapie chez les patients souffrant d'anurie ou de rétention urinaire, avec ou sans pathologie rénale évolutive associée.

Effets indésirables

Effets indésirables - DOXAZOSINE - usage systémique
Les fréquences utilisées sont les suivantes : très fréquent ≥ 1/10, fréquent ≥ 1/100 et < 1/10, peu fréquent ≥ 1/1 000 et < 1/100, rare ≥ 1/10 000 et < 1/1 000, très rare < 1/10 000, fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
MedDRA
Classes de systèmes d'organes
Fréquence
Effets indésirables
Infections et infestations
Fréquent
Infections de l'appareil respiratoire, infections de l'appareil urinaire
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très rare
Leucopénie, thrombocytopénie
Affections du système immunitaire
Peu fréquent
Réactions allergiques médicamenteuses
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Peu fréquent
Anorexie, goutte, hyperphagie
Affections psychiatriques
Peu fréquent
Anxiété, dépression, insomnie
Très rare
Agitation, nervosité
Affections du système nerveux
Fréquent
Etourdissements, céphalées, somnolence
Peu fréquent
Accident vasculaire cérébral, hypoesthésie, syncope, tremblements
Très rare
Sensations vertigineuses à l'orthostatisme, paresthésie
Affections oculaires
Très rare
Vision trouble
Fréquence indéterminée
Syndrome de l'iris flasque per-opératoire
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquent
Vertiges
Peu fréquent
Acouphènes
Affections cardiaques
Fréquent
Palpitations, tachycardie
Peu fréquent
Angor, infarctus du myocarde
Très rare
Bradycardie, arythmies
Affections vasculaires
Fréquent
Hypotension, hypotension posturale
Très rare
Flush
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent
Bronchite, toux, dyspnée, rhinite
Peu fréquent
Epistaxis
Très rare
Bronchospasme
Affections gastro-intestinales
Fréquent
Douleurs abdominales, dyspepsie, sécheresse de la bouche, nausées
Peu fréquent
Constipation, diarrhée, flatulence, vomissements, gastro-entérite
Rare
Obstruction gastro-intestinale
Affections hépatobiliaires
Peu fréquent
Anomalies du bilan biologique hépatique
Très rare
Cholestase, hépatite, ictère
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent
Prurit
Peu fréquent
Rash cutané
Très rare
Alopécie, purpura, urticaire
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent
Douleurs dorsales, myalgie
Peu fréquent
Arthralgie
Très rare
Crampes musculaires, faiblesse musculaire
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent
Cystite, incontinence urinaire
Peu fréquent
Dysurie, hématurie, pollakiurie
Très rare
Troubles mictionnels, nycturie, polyurie, augmentation de la diurèse
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent
Impuissance
Très rare
Gynécomastie, priapisme
Fréquence indéterminée
Ejaculation rétrograde
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent
Asthénie, douleurs thoraciques, syndrome pseudo-grippal, œdèmes périphériques
Peu fréquent
Douleurs, œdème facial
Très rare
Fatigue, sensation de malaise
Investigations
Peu fréquent
Prise de poids

Surdosage

En cas de surdosage conduisant à une hypotension, le patient doit être placé en décubitus sans attendre. Dans des cas particuliers, d'autres mesures thérapeutiques pourront être utilisées. La doxazosine étant fortement liée aux protéines plasmatiques, la dialyse n'est pas indiquée.

Grossesse/Allaitement

Dans l'indication d'hypertension :
Grossesse
Du fait de l'absence d'études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte, la sécurité de l'utilisation de la doxazosine pendant la grossesse n'a pas été établie. Par conséquent, la doxazosine ne doit être utilisée pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel est supérieur au risque encouru.
Bien qu'aucun effet tératogène n'ait été observé dans les études chez l'animal, une diminution de la survie fœtale a été observée à hautes doses .
Allaitement
La doxazosine est contre-indiquée pendant l'allaitement étant donné que le médicament s'accumule dans le lait des rates allaitantes et qu'il n'existe pas de données sur l'excrétion dans le lait maternel.
Si le traitement par la doxazosine est nécessaire, l'allaitement doit être interrompu .
Fertilité
Les études animales ont montré une diminution de la fertilité chez les rats mâles traités par la doxazosine à des concentrations (20 mg/kg/jour) très supérieures à la dose quotidienne recommandée en clinique (0,13 mg/kg/jour, soit 8 mg/jour pour un patient de 60 kg). Cet effet a été réversible deux semaines après l'arrêt du médicament . Il n'existe pas de données concernant les effets de la doxazosine sur la fertilité masculine chez l'Homme.
Dans l'indication de l'hyperplasie bénigne de la prostate :

Interactions avec d'autres médicaments

L'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la phosphodiestérase 5 (par exemple sildénafil, tadalafil, vardénafil) et de doxazosine peut entraîner une hypotension symptomatique chez certains patients . Aucune étude n'a été menée avec des formulations à libération prolongée de doxazosine.
La majeure partie (98 %) de la doxazosine plasmatique se lie aux protéines. Les données des études in vitro sur du plasma humain indiquent que la doxazosine n'a pas d'effet sur la liaison aux protéines de la digoxine, de la warfarine, de la phénytoïne ou de l'indométacine.
Les formulations conventionnelles de doxazosine ont été administrées avec des diurétiques thiazidiques, le furosémide, des bêta‑bloquants, des anti‑inflammatoires non stéroïdiens, des antibiotiques, des antidiabétiques oraux, des uricosuriques et des anticoagulants sans interactions médicamenteuses délétères. Cependant, il n'y a pas de données d'études d'interactions médicamenteuses formelles actuellement.
La doxazosine potentialise l'action hypotensive des autres alpha-bloquants et des autres agents antihypertenseurs.
Dans une étude randomisée en ouvert contrôlée contre placebo menée chez 22 hommes volontaires sains, une dose unique de 1 mg de doxazosine a été administrée au premier jour d'un schéma d'administration de cimétidine orale (400 mg deux fois par jour) d'une durée de 4 jours. Il a été observé une augmentation de 10 % de l'ASC moyenne de la doxazosine, sans modifications statistiquement significatives de la Cmax et de la demi-vie moyennes de la doxazosine. L'augmentation de 10 % de l'ASC moyenne de la doxazosine lorsqu'elle est co-administrée avec la cimétidine est comprise dans la variation interindividuelle (27 %) de l'ASC moyenne de la doxazosine lorsqu'elle est co-administrée avec le placebo.
Les antirhumatismaux non stéroïdiens ou les estrogènes peuvent diminuer l'effet hypotenseur de la doxazosine.
Les sympathomimétiques peuvent réduire l'effet hypotenseur de la doxazosine ; la doxazosine peut diminuer la pression artérielle et les réactions vasculaires à la dopamine, l'éphédrine, l'adrénaline, le métaraminol, la métoxamine et la phényléphrine.

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