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Doxépine


Doxépine - les effets biochimiques, vraisemblablement à l'origine de l'effet thérapeutique, reposent sur une diminution du recaptage présynaptique de la noradrénaline dont la transmission synaptique est facilitée.


Doxépine - Pharmacocinétique et effets indésirables. Les médicaments avec le principe actif Doxépine - Medzai.net
Doxépine - Pharmacocinétique et effets indésirables. Les médicaments avec le principe actif Doxépine - Medzai.net
Dénomination commune internationale:
DOXEPIN
Numéro CAS:
1668-19-5
Formule brute:
C19H21NO
Nomenclature de l'UICPA:
(3E)-3-(6H-benzo[c][1]benzoxepin-11-ylidene)-N,N-dimethyl-propan-1-amine

(3E)-3-(6H-benzo[c][1]benzoxepin-11-ylidene)-N,N-dimethyl-1-propanamine

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Composés chimiques

DOXÉPINE
Dénomination commune internationale:
DOXEPIN
Numéro CAS:
1668-19-5
Formule brute:
C19H21NO
Nomenclature de l'UICPA:

(3E)-3-(6H-benzo[c][1]benzoxepin-11-ylidene)-N,N-dimethyl-propan-1-amine

(3E)-3-(6H-benzo[c][1]benzoxepin-11-ylidene)-N,N-dimethyl-1-propanamine

DOXÉPINE (CHLORHYDRATE DE)
Dénomination commune internationale:
DOXEPIN HYDROCHLORIDE
Numéro CAS:
1229-29-4

Doxépine - dans les pharmacopées des pays suivants:

Pharmacopée britannique
doxepin
- BAN (British Approved Name)
Pharmacopée Française
doxépine
- DCF (Dénominations Communes Françaises)
Pharmacopée d'état de la Fédération de Russie
Доксепин
Pharmacopée américaine
doxepin
- USP (United States Pharmacopeia)
Pharmacopée d'Italie
doxepina
- DCIT (Denominazione Comune Italiana)
Pharmacopée européenne
doxepin
- Ph.Eur.
Pharmacopée indienne
doxepin
- IP
Pharmacopée internationale
doxepinum
Pharmacopée chinoise
多塞平


Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Formes pharmaceutiques

  • comprimé pelliculé sécable
  • solution buvable gouttes
  • solution injectable

Pharmacodynamique

Les effets biochimiques, vraisemblablement à l'origine de l'effet thérapeutique, reposent sur une diminution du recaptage présynaptique de la noradrénaline dont la transmission synaptique est facilitée. L'effet sédatif est en rapport avec la composante histaminergique de la molécule.
Par ailleurs, celle-ci exerce un effet anticholinergique central et périphérique, à l'origine d'effets indésirables.
Les propriétés adrénolytiques peuvent provoquer une hypotension orthostatique.
L'amélioration portant spécifiquement sur l'humeur est souvent retardée par rapport aux améliorations symptomatiques tels que le ralentissement idéomoteur, l'insomnie ou l'anxiété. Cette notion doit être prise en compte avant l'interruption d'un traitement pour raison d'inefficacité, ainsi que dans l'ajustement des doses efficaces.

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique - DOXÉPINE - voie orale

Métabolisme
Le foie joue un rôle majeur dans le processus de métabolisation des antidépresseurs imipraminiques : captation (effet de premier passage) puis biotransformation intense, ce qui explique :
la forte valeur de la clairance plasmatique, rapportée au débit sanguin hépatique (1,5 l/min)
le faible pourcentage de composés actifs retrouvés au niveau urinaire.
La doxépine est N-déméthylée, puis après hydroxylation ou N-oxydation, les métabolites sont glucuroconjugués et éliminés.
Demi-vie d'élimination
La demi-vie d'élimination plasmatique de la doxépine est voisine de 10 heures.
Elimination
L'élimination est essentiellement urinaire (60 %) et fécale.
Populations à risque
Sujet âgé : le métabolisme hépatique diminue et donc la clairance totale avec augmentation des concentrations à l'équilibre, de la fraction libre et des demi-vies. Il importe alors de diminuer les doses, au moins dans un premier temps.
Insuffisants hépatiques et rénaux : il convient de diminuer la posologie de la doxépine.

Dosage

Dosage - DOXÉPINE - voie orale
Comprimé pelliculé sécable
Utiliser le dosage adapté de comprimé ou la forme solution en fonction de la dose journalière prescrite.
La posologie usuelle est très variable selon les sujets (sévérité de l'épisode dépressif, sujets à risque...). Elle est comprise, suivant les cas, entre 10 et 300 mg par jour, mais elle peut être adaptée individuellement dans la fourchette des doses recommandées. Cette posologie sera éventuellement réévaluée après 3 semaines de traitement effectif à doses efficaces.
Le traitement par antidépresseur est symptomatique.
Le traitement d'un épisode est de plusieurs mois (habituellement de l'ordre de 6 mois) afin de prévenir les risques de rechute de l'épisode dépressif.
Traitements psychotropes associés
L'adjonction d'un traitement sédatif ou anxiolytique peut être utile en début de traitement, afin de couvrir la survenue ou l'aggravation de manifestations d'angoisse. Toutefois, les anxiolytiques ne protègent pas forcément de la levée de l'inhibition.
Population pédiatrique
Aucune donnée n'est disponible.
Sujet âgé
Le traitement sera initié à posologie faible, en utilisant les formes faiblement dosées . L'augmentation des doses, si nécessaire, sera progressive, en pratiquant une surveillance clinique : les effets indésirables des imipraminiques peuvent en effet avoir des conséquences graves chez la personne âgée (chutes, confusions).
Insuffisants hépatiques et rénaux
Il convient de diminuer la posologie .
Mode d'administration
Les caractéristiques pharmacocinétiques de ce médicament autorisent une seule prise journalière, pendant les repas ou à distance de ceux-ci.
La prise la plus importante peut être donnée le soir pour faciliter le sommeil.
Solution buvable gouttes
Utiliser le dosage adapté de comprimé ou la forme solution en fonction de la dose journalière prescrite.
La posologie usuelle est très variable selon les sujets (sévérité de l'épisode dépressif, sujets à risque...). Elle est comprise, suivant les cas, entre 10 et 300 mg par jour, mais elle peut être adaptée individuellement dans la fourchette des doses recommandées. Cette posologie sera éventuellement réévaluée après 3 semaines de traitement effectif à doses efficaces.
Mode d'administration
Les caractéristiques pharmacocinétiques de ce médicament autorisent une seule prise journalière, pendant les repas ou à distance de ceux-ci.
La prise la plus importante peut être donnée le soir pour faciliter le sommeil.
Durée de traitement
Le traitement par antidépresseur est symptomatique.
Le traitement d'un épisode est de plusieurs mois (habituellement de l'ordre de 6 mois) afin de prévenir les risques de rechute de l'épisode dépressif.
Traitements psychotropes associés
L'adjonction d'un traitement sédatif ou anxiolytique peut être utile en début de traitement, afin de couvrir la survenue ou l'aggravation de manifestations d'angoisse. Toutefois, les anxiolytiques ne protègent pas forcément de la levée de l'inhibition.
Populations à risque
Sujet âgé:
Le traitement sera initié à posologie faible, en utilisant les formes faiblement dosées . L'augmentation des doses, si nécessaire, sera progressive, en pratiquant une surveillance clinique: les effets indésirables des imipraminiques peuvent en effet avoir des conséquences graves chez la personne âgée (chutes, confusions).
Insuffisants hépatiques et rénaux:
Il convient de diminuer la posologie .
Dosage - DOXÉPINE - usage parentéral
Solution injectable
Posologie et mode d'administration
Réservé à l'adulte.
Voie intramusculaire ou intraveineuse.
Le traitement d'attaque est initié en milieu hospitalier (pour la voie IV) jusqu'à amélioration.
Pour la voie intra-musculaire, commencer à doses progressives pendant une semaine pour atteindre une posologie quotidienne maximale de 4 à 6 ampoules (100 à 150 mg par jour) réparties en deux injections intra-musculaires.
Cette voie est à utiliser de préférence mais l'administration par voie intraveineuse peut être pratiquée en diluant 1 à 4 ampoules dans 125 à 250 ml de solution isotonique. Dans ce cas, laisser le malade alité environ une heure après la fin de la perfusion.
L'amélioration une fois obtenue, remplacer progressivement chaque ampoule par un comprimé dosé à 50 mg (dose équivalente).
Durée de traitement
Le traitement par antidépresseur est symptomatique.
Le traitement d'un épisode est de plusieurs mois (habituellement de l'ordre de 6 mois) afin de prévenir les risques de rechute de l'épisode dépressif.
Traitements psychotropes associés
L'adjonction d'un traitement sédatif ou anxiolytique peut être utile en début de traitement, afin de couvrir la survenue ou l'aggravation de manifestations d'angoisse. Toutefois, les anxiolytiques ne protègent pas forcément de la levée de l'inhibition.
Populations à risque
Sujet âgé:
Le traitement sera initié à posologie faible . L'augmentation des doses, si nécessaire, sera progressive, en pratiquant une surveillance clinique: les effets indésirables des imipraminiques peuvent en effet avoir des conséquences graves chez la personne âgée (chutes, confusions).
Insuffisants hépatiques et rénaux:
Il convient de diminuer la posologie .

Indications

Indications - DOXÉPINE - usage systémique
Episodes dépressifs majeurs (c'est-à-dire caractérisés).

Contre-indications

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE prescrit dans les cas suivants :
Risque connu de glaucome par fermeture de l'angle.
Risque de rétention urinaire lié à des troubles urétro-prostatiques.
Infarctus du myocarde récent.
Association au sultopride .
Ce médicament NE DOIT GENERALEMENT PAS ETRE prescrit dans les cas suivants :
Association avec l'alcool, la clonidine et apparentés, les sympathomimétiques alpha et bêta (adrénaline, noradrénaline, dopamine pour action systémique par voie parentérale) .

Effets indésirables

Effets indésirables - DOXÉPINE - usage systémique
Ils découlent pour la plupart des propriétés pharmacologiques des antidépresseurs imipraminiques.
Liés aux effets périphériques de la molécule : ils sont habituellement bénins et cèdent le plus souvent à la poursuite du traitement ou à une réduction de la posologie.
Effet anticholinergique (par ordre de fréquence décroissante) : sécheresse de la bouche, constipation, troubles de l'accommodation, tachycardie, sueurs, troubles de la miction et éventuellement rétention urinaire ;
Effet adrénolytique : hypotension orthostatique, impuissance.
Liés aux effets centraux :
Fréquemment observée : somnolence ou sédation (effet antihistaminique), plus marquée en début de traitement ;
Beaucoup plus rares : tremblements, crises convulsives sur terrain prédisposé, états confusionnels transitoires.
Liés à la nature même de la maladie dépressive :
Levée de l'inhibition psychomotrice, avec risque suicidaire ;
Inversion de l'humeur avec apparition d'épisodes maniaques ;
Réactivation d'un délire chez les sujets psychotiques;
Des cas d'idées et de comportements suicidaires ont été rapportés durant le traitement par QUITAXON ou peu après son arrêt .
Les antidépresseurs imipraminiques peuvent également entraîner :
Prise de poids ;
Troubles de la conduction ou du rythme (avec des doses élevées) ;
Troubles endocriniens : hypertrophie mammaire, galactorrhée ;
Bouffées de chaleur ;
Réactions cutanées allergiques ;
Dysarthrie ;
Hépatites cytolytiques ou cholestatiques exceptionnelles ;
Troubles hématologiques : hyperéosinophilie, leucopénie, agranulocytose, thrombopénie ;
Syncope.
Certains de ces effets indésirables peuvent être prévenus ou combattus par des thérapeutiques adjuvantes ou correctrices, voire une réduction de la posologie.

Surdosage

En cas de surdosage volontaire ou accidentel, on observe des manifestations cardiovasculaires sévères (essentiellement troubles de la conduction conditionnant la gravité de l'intoxication), ainsi qu'un renforcement des symptômes anticholinergiques, éventuellement un état confusionnel ou un coma (parfois retardé). Il y a lieu, dans ce cas, de faire hospitaliser immédiatement le malade dans un service spécialisé et de faire évacuer le produit ingéré.
La prise en charge doit comporter un traitement symptomatique et une surveillance des fonctions vitales notamment cardiaques et respiratoires pendant au moins cinq jours.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Le maintien d'un bon équilibre psychique maternel est souhaitable tout au long de la grossesse. Si une prise en charge médicamenteuse est nécessaire pour assurer cet équilibre, elle doit être instituée ou poursuivie à dose efficace tout au long de la grossesse et si possible en monothérapie.
A ce jour, si les données sont très limitées pour la doxépine, elles semblent exclure un risque malformatif particulier des antidépresseurs imipraminiques. Chez les nouveau-nés de mères traitées en fin de grossesse par un antidépresseur imipraminique, des signes d'imprégnation (notamment atropiniques) et/ou de sevrage ont parfois été décrits :
troubles neurologiques dans la première semaine de vie (hypotonie, hyperexcitabilité, trémulations, voire exceptionnellement convulsions);
troubles respiratoires (polypnée, accès de cyanose, voire exceptionnellement détresse respiratoire);
troubles digestifs (difficulté de mise en route de l'alimentation, retard à l'émission du méconium et distension abdominale).
Tous ces signes apparaissent dans les premiers jours de vie et sont le plus souvent de courte durée et peu sévères.
Compte tenu de ces données, il est préférable d'éviter d'utiliser la doxépine au cours de la grossesse quel qu'en soit le terme. Toutefois un traitement ne doit pas être arrêté brutalement afin d'éviter un risque de sevrage pour la mère. S'il s'avère indispensable d'instaurer ou de maintenir un traitement par doxépine au cours de la grossesse, tenir compte, pour la surveillance du nouveau-né, des effets précédemment décrits.
Allaitement
Le passage dans le lait maternel est mal connu mais probablement faible; néanmoins, par mesure de précaution, l'allaitement est à éviter pendant la durée du traitement.

Interactions avec d'autres médicaments

L'association aux IMAO non sélectifs est une contre-indication classique pour tous les imipraminiques; le risque majeur, bien que peu documenté, correspond à des modifications tensionnelles, hypo- ou hypertensives.
Associations contre-indiquées
+ Sultopride
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes, par addition des effets électrophysiologiques.
Associations déconseillées
+ Alcool
Majoration par l'alcool de l'effet sédatif de ces substances. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.
Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.
+ Clonidine et apparentés
Décrit pour désipramine et imipramine.
Inhibition de l'effet antihypertenseur de la clonidine (antagonisme au niveau des récepteurs adrénergiques).
+ Sympathomimétiques alpha et bêta : adrénaline, noradrénaline, dopamine pour action systémique par voie parentérale
Hypertension paroxystique avec possibilité de troubles du rythme (inhibition de l'entrée de l'adrénaline ou de la noradrénaline dans la fibre sympathique).
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
+ Anticonvulsivants
Risque de survenue de crises convulsives généralisées (baisse du seuil épileptogène par l'antidépresseur).
Surveillance clinique et adaptation éventuelle des posologies.
+ Acide valproïque, valpromide
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'antidépresseur.
+ Carbamazépine
Risque de survenue de crises convulsives généralisées (baisse du seuil épileptogène par l'antidépresseur, d'une part), et diminution des concentrations plasmatiques de l'antidépresseur (augmentation de son métabolisme hépatique par l'anticonvulsivant).
Surveillance clinique et adaptation éventuelle des posologies.
+ Antidépresseurs sérotoninergiques purs : citalopram, fluoxétine, fluvoxamine, paroxétine, sertraline
Augmentation des concentrations plasmatiques des deux antidépresseurs avec risque de convulsions et augmentation des effets indésirables.
En cas d'association, surveillance clinique accrue et, si nécessaire, adaptation posologique (en cas de relais d'un traitement à la fluoxétine par un antidépresseur imipraminique, la posologie initiale sera prudente avec augmentation progressive en raison de la longue demi-vie de la fluoxétine et de son métabolite actif).
+ Sympathomimétiques alpha et bêta : adrénaline pour action hémostatique locale par injections sous-cutanée et gingivale.
Hypertension paroxystique avec possibilité de troubles du rythme (inhibition de l'entrée de l'adrénaline ou de la noradrénaline dans la fibre sympathique).
Limiter l'apport, par exemple, moins de 0,1 mg d'adrénaline en 10 minutes ou 0,3 mg en une heure chez l'adulte.
Associations à prendre en compte
+ Antihypertenseurs (sauf clonidine et apparentés)
Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majorés (effets additifs). (Clonidine et apparentés : voir associations déconseillées).
+ Atropine et autres substances atropiniques : antihistaminiques H1 sédatifs, antiparkinsoniens anticholinergiques, antispasmodiques atropiniques, disopyramide, neuroleptiques phénothiazidiques
Addition des effets indésirables atropiniques à type de rétention urinaire, constipation, sécheresse de la bouche...
+ Autres dépresseurs du système nerveux central (SNC) : dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution) ; barbituriques ; benzodiazépines ; anxiolytiques autres que benzodiazépines : carbamates, captodiame, étifoxine ; hynotiques ; neuroleptiques ; antihistaminiques H1 sédatifs ; antihypertenseurs centraux ; baclofène ; thalidomide.
Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.
+ Baclofène
Risque d'augmentation de l'hypotonie musculaire.
+ Guanéthidine (voie oculaire)
Diminution de l'effet antihypertenseur de la guanéthidine (inhibition de son entrée dans la fibre sympathique, site d'action).

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