Pharmacodynamique
La dydrogestérone est un progestatif actif par voie orale qui provoque une sécrétion endométriale suffisante après imprégnation estrogénique de l'endomètre, conférant ainsi une protection contre le risque accru d'hyperplasie de l'endomètre et/ou de carcinomes induits par les estrogènes. Elle est indiquée en cas d'insuffisance en progestérone endogène. La dydrogestérone n'a pas d'activité estrogénique, androgénique, thermogénique, anabolisante ou corticoïde.
Adolescentes
L'efficacité de la dydrogestérone chez les adolescentes âgées de 12 à 18 ans n'a pas été établie.
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique - DYDROGESTÉRONE - voie orale
Absorption
Après administration orale, la dydrogestérone est rapidement absorbée avec un Tmax compris entre 0,5 et 2,5 heures. La biodisponibilité absolue de la dydrogestérone (dose orale de 20 mg versus une perfusion intraveineuse d'une dose de 7,8 mg) est de 28%.
Le tableau ci-après indique les paramètres pharmacocinétiques de la dydrogestérone et de la 20 α-dihydrodydrogestérone (DHD) après administration d'une dose unique de 10 mg de dydrogestérone :
| Dydrogestérone | DHD |
Cmax (ng/ml) | 2,1 | 53,0 |
ASCinf (ng*h/ml) | 7,7 | 322,0 |
Distribution
Après administration intraveineuse de dydrogestérone, le volume de distribution à l'état d'équilibre est approximativement de 1400 litres. La dydrogestérone et la DHD sont liées à plus de 90% aux protéines plasmatiques.
Biotransformation
Après administration orale, la dydrogestérone est rapidement métabolisée en DHD. Les concentrations du principal métabolite, la DHD atteignent un pic environ 1,5 heure après l'administration. Les concentrations plasmatiques de DHD sont considérablement plus élevées que celles de la dydrogestérone. Les rapports DHD/dydrogestérone pour l'aire sous la courbe (ASC) et la Cmax sont respectivement de l'ordre de 40 et 25. Les demi-vies moyennes d'élimination de la dydrogestérone et de la DHD varient respectivement entre 5 et 7 heures et entre 14 et 17 heures. Les métabolites formés ont la caractéristique commune de conserver la configuration en 4,6-diène-3-one de la dydrogestérone et une absence d'hydroxylation en 17α. Ceci explique l'absence d'activité estrogénique et androgénique de la dydrogestérone.
Élimination
Après administration orale de dydrogestérone marquée, en moyenne 63 % de la dose est excrétée dans les urines. La clairance plasmatique totale est de 6,4 l/min. L'élimination est complète en 72 heures. La DHD est présente dans l'urine principalement sous forme glucuroconjuguée.
Dose-dépendance et temps-dépendance
Les pharmacocinétiques des doses uniques et répétées par voie orale sont linéaires sur l'intervalle de concentrations de 2,5 à 10 mg. La comparaison de la cinétique des doses uniques et répétées montre que les pharmacocinétiques de la dydrogestérone et de la DHD ne sont pas modifiées après administration répétée. L'état d'équilibre était atteint après 3 jours de traitement.
Dosage
Dosage - DYDROGESTÉRONE - voie orale
Comprimé pelliculé
En règle générale, pour le traitement de l'insuffisance lutéale :
20 mg/jour, soit 2 comprimés du 16ème au 25ème jour du cycle, en deux prises espacées.
Certaines indications nécessitent un mode d'emploi particulier :
Endométriose :
3 comprimés/jour, en traitement continu ou discontinu (du 5ème au 25ème jour du cycle).
Les menstruations ne sont pas obligatoirement supprimées en cas de traitement continu.
Ménométrorragies :
3 comprimés/jour jusqu'à l'arrêt de l'hémorragie génitale plus 20 jours (pour éviter l'hémorragie de privation immédiate), puis 2 comprimés/jour du 16ème au 25ème jour des cycles suivants.
Ménopause :
cycle artificiel en association avec un estrogène :
en règle générale, la posologie est de 1 à 2 comprimés par jour pendant les 12 à 14 derniers jours de la séquence estrogénique, chaque mois.
Population pédiatrique
Il n'y a pas d'utilisation justifiée de la dydrogestérone avant la ménarche.
La sécurité et l'efficacité de la dydrogestérone chez les adolescentes agées de 12 à 18 ans n'ont pas été établies.
Mode d'administration
Voie orale.
Lors de l'administration de plusieurs comprimés, les prises doivent être réparties régulièrement sur la journée.
Indications
Indications - DYDROGESTÉRONE - usage systémique
Troubles des règles :
irrégularités menstruelles post-pubertaires ou pré-ménopausiques,
aménorrhées secondaires en dehors de la grossesse et après bilan,
ménométrorragies.
Douleurs génitales :
syndrome prémenstruel,
dysménorrhée.
Endométriose.
Stérilité par insuffisance lutéale.
Ménopause confirmée (cycle artificiel en association avec un estrogène).
Mastopathies bénignes.
Contre-indications
Hypersensibilité connue à la substance active ou à l'un des excipients ;
Tumeurs dont le développement est dépendant des progestatifs, connues ou suspectées (par exemple : méningiome) ;
Saignement vaginal dont le diagnostic n'est pas posé ;
Contre-indications liées à l'utilisation d'estrogènes en association avec la dydrogestérone.
Effets indésirables
Effets indésirables - DYDROGESTÉRONE - usage systémique
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés par les patients traités par la dydrogestérone au cours des essais cliniques, dans les indications sans traitement estrogénique associé, sont : migraine/maux de tête, nausées, troubles des règles et tension/douleur des seins.
Les effets indésirables suivants ont été observés au cours des études cliniques utilisant la dydrogestérone (n=3483) dans les indications sans traitement estrogénique associé et spontanément après commercialisation, aux fréquences indiquées ci-dessous :
Système organe / classe (MedDRA) | Fréquents ≥1/100, <1/10 | Peu fréquents ≥1/1000, <1/100 | Rares ≥1/10000, <1/1000 |
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant cystes et polypes) | | | Augmentation de la taille des néoplasmes dépendants des progestatifs (par exemple méningiome)* |
Affections hématologiques et du système lymphatique | | | Anémie hémolytique* |
Affections psychiatriques | | Humeur dépressive | |
Affections du système immunitaire | | | Hypersensibilité |
Affections du système nerveux central | Céphalée, migraines | Sensations vertigineuses | Somnolence |
Affections gastro-intestinales | Nausées | Vomissements | |
Affections hépatobiliaires | | Altération de la fonction hépatique (avec ictère, asthénie ou malaise, et douleurs abdominales) | |
Affections de la peau et du tissu sous- cutané | | Réactions cutanées allergiques (par exemple, éruption, prurit, urticaire) | Angioedème* |
Affections des organes de reproduction et du sein | Troubles des règles (incluant métrorragies, ménorragies, oligo-/aménorrhée, dysménorrhée et saignement irréguliers), douleurs/tension mammaires | | Gonflement des seins, syndrome de type prémenstruel |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | | | dèmes |
Investigations | | Augmentation du poids | |
*La fréquence des effets indésirables rapportés spontanément et qui n'ont pas été observés au cours des études cliniques est notée comme « rare » en se basant sur le fait que la limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95% de l'estimation de la fréquence n'est pas plus élevée que 3/x avec x = 3483 (nombre total de sujets observés dans les études cliniques).
Effets indésirables chez l'adolescente :
Compte tenu des données cliniques limitées chez l'adolescente, le profil de sécurité n'est pas établi avec certitude dans cette population. Les données post-marketing disponibles ne montrent pas de différence par rapport à l'adulte.
Effets indésirables associés avec un traitement estro-progestatif :
cancer du sein, hyperplasie de l'endomètre, cancer de l'endomètre, cancer des ovaires.
accidents thrombo-emboliques veineux.
infarctus du myocarde, maladie coronarienne, accident vasculaire cérébral.
Surdosage
Des données limitées concernant le surdosage chez l'homme sont disponibles. La dydrogestérone a été bien tolérée après une prise orale (la dose maximale journalière prise à ce jour chez l'homme est de 360 mg).
Il n'existe pas d'antidote spécifique ; le traitement doit être symptomatique.
Population pédiatrique
Ces informations s'appliquent aussi en cas de surdosage chez l'enfant.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
Ce produit n'a pas d'indication pendant la grossesse.
Des données de la littérature ont mis en évidence une augmentation du risque d'hypospadias avec certains progestatifs. Cependant en raison de facteurs confondants pendant la grossesse, aucune conclusion définitive ne peut être tirée quant à la contribution des progestatifs à l'hypospadias.
Les résultats des études cliniques dans lesquelles un nombre limité des femmes ont été traitées par la dydrogestérone en début de grossesse, ne montrent aucune augmentation du risque. Il n'existe pas d'autres données épidémiologiques à ce jour.
Les effets observés au cours des études précliniques portant sur le développement embryo-ftal et postnatal correspondent au profil pharmacologique. Des effets indésirables sont survenus uniquement à des expositions qui ont considérablement dépassées l'exposition maximale chez l'homme, n'indiquant que peu de pertinence en usage clinique .
Allaitement
Il n'existe pas de données sur l'excrétion de la dydrogestérone dans le lait maternel. L'expérience avec d'autres progestatifs montre que les progestatifs et leurs métabolites passent dans le lait maternel en petites quantités. On ne sait pas s'il existe un risque chez l'enfant. Par conséquent, la prise de ce médicament est déconseillée pendant l'allaitement.
Fertilité
Il n'y a aucune preuve que la dydrogestérone diminue la fertilité à doses thérapeutiques.
Interactions avec d'autres médicaments
Les données in vitro montrent que la principale voie métabolique de synthèse du principal métabolite pharmacologiquement actif, le 20 α dihydrodydrogestéone (DHD) est catalysée par l'aldo-kéto-réductase 1C (AKR 1C) dans le cytosol humain. En parallèle du métabolisme cytosolique, il existe des transformations métaboliques par les iso-enzymes du cytochrome P450 (CYP), presque exclusivement via le CYP3A4, aboutissant à plusieurs métabolites mineurs. Le principal métabolite actif DHD est un substrat de la transformation métabolique par le CYP3A4.
Précautions d'emploi
+ Inducteurs enzymatiques
Le métabolisme de la
dydrogestérone et du DHD peuvent être augmentés lors de l'association avec des substances connues pour induire des enzymes CYP telles que les anticonvulsivants (par exemple, phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine), les antibiotiques (par exemple, rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz) et les préparations à base de plante contenant du millepertuis (Hypericum perforatum), de la sauge, ou du ginkgo biloba.
Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteurs du cytochrome, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sont utilisés avec des hormones stéroïdiennes.
D'un point de vue clinique, cette augmentation du métabolisme de la dydrogestérone peut conduire à une diminution de l'effet thérapeutique.
Les données in vitro ont montré que la dydrogestérone et la DHD n'inhibent pas ou n'induisent pas les enzymes CYP métabolisant les médicaments à des concentrations cliniquement significatives.
Association déconseillée
+ Ulipristal
En raison du risque d'antagonisme des effets du progestatif, l'association avec l'ulipristal est déconseillée pendant 12 jours après l'arrêt de l'ulipristal.