Ertapénem

L'ertapénem inhibe la synthèse des parois cellulaires des bactéries après fixation aux protéines de liaison aux pénicillines (PLP). Pour Escherichia coli, l'affinité est la plus forte pour les PLP 2 et 3.

Lors d'études précliniques de pharmacocinétique/pharmacodynamie, il a été démontré comme pour d'autres bêta-lactamines, que le temps où la concentration plasmatique d'ertapénem excède la CMI pour la bactérie, était le meilleur paramètre prédictif de l'efficacité.

Pour les espèces considérées comme sensibles à l'ertapénem, les cas de résistance ont été peu fréquents dans les études de surveillance menées en Europe. Pour les isolats résistants, une résistance à d'autres antibiotiques de la classe des carbapénèmes a été observée pour certaines souches mais pas pour toutes. L'ertapénem reste stable à l'hydrolyse par la plupart des bêta-lactamases y compris les pénicillinases, les céphalosporinases et les bêta-lactamases à spectre élargi, mais pas à l'hydrolyse par les métallo-bêta-lactamases.

Les staphylocoques méticilline-résistants et les entérocoques sont résistants à l'ertapénem du fait de la non-sensibilité de la cible, les PLP ; P. aeruginosa et d'autres bactéries non fermentantes sont généralement résistantes, probablement du fait d'une pénétration limitée et d'un efflux actif.

La résistance n'est pas fréquente chez les entérobactéries et l'ertapénem est généralement actif contre les entérobactéries produisant des bêta-lactamases à spectre élargi (BLSE). Une résistance peut cependant être observée quand des BLSE ou d'autres bêta-lactamases (par exemple de types AmpC) sont exprimées en association avec une diminution de perméabilité suite à la modification d'une ou plusieurs porines de la membrane externe, ou une hyperexpression de l'efflux. La résistance peut aussi survenir par l'acquisition de bêta-lactamases possédant une activité significative d'hydrolyse des carbapénèmes (par exemple les métall-bêta-lactamases de type IMP, VIM ou KPC), mais celles-ci sont rares.

Le mécanisme d'action de l'ertapénem diffère de celui d'autres classes d'antibiotiques, comme les quinolones, les aminosides, les macrolides et les tétracyclines. Il n'existe pas de résistance croisée au niveau de la cible entre l'ertapénem et ces produits. Cependant, des micro-organismes peuvent présenter une résistance à plus d'une classe d'agents antibactériens quand l'imperméabilité à certains produits et/ou l'efflux actif, sont présents comme mécanisme de résistance.

Les concentrations critiques de l'EUCAST sont les :

(NB : La sensibilité des staphylocoques à l'ertapénem est déduite de la sensibilité à la méticilline).

Les prescripteurs sont informés que les concentrations critiques locales, si elles sont disponibles, doivent être consultées.

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la région géographique et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Des foyers localisés d'infections dues à des espèces résistantes aux carbapénèmes ont été rapportés dans l'Union Européenne. Les données ci-dessous fournissent une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche à l'ertapénem.

* Activité démontrée de façon satisfaisante dans les études cliniques.

† L'efficacité de l'ertapénem dans le traitement des pneumonies communautaires dues à Streptococcus pneumoniae résistant à la pénicilline n'a pas été établie.

+ La prévalence de la résistance acquise est supérieure à 50 % dans certains Etats Membres.

# Les Staphylocoques résistants à la méticilline (dont les Staphylococcus aureus méticilline-résistants) sont toujours résistants aux bêtalactamines.

L'ertapénem a été évalué chez des patients âgés de 3 mois à 17 ans dans des études multicentriques, randomisées, comparatives, dont l'objectif principal était d'évaluer la tolérance de l'ertapénem, l'efficacité n'étant qu'un critère secondaire d'évaluation.

Le tableau ci-dessous donne la proportion de patients ayant une réponse clinique favorable lors de la visite de suivi après traitement, dans la population clinique en Intention de Traiter (ITT) :

† Inclusion de 9 patients dans le groupe ertapénem (7 PC et 2 IIA), 2 patients dans le groupe ceftriaxone (2 PC), et 1 patient avec IIA dans le groupe ticarcilline/acide clavulanique, présentant une bactériémie après l'entrée dans l'étude.

Les concentrations plasmatiques moyennes d'ertapénem après une perfusion intraveineuse unique de 30 minutes d'une dose de 1 g chez des adultes jeunes sains (âgés de 25 à 45 ans) étaient de 155 mcg/mL (Cmax) à 0,5 heure après traitement (fin de la perfusion), 9 mcg/mL 12 heures après traitement, et 1 microgramme/mL 24 heures après traitement.

L'aire sous la courbe de la concentration plasmatique (ASC) d'ertapénem chez l'adulte augmente presque proportionnellement à la dose sur l'intervalle de doses 0,5 à 2 g.

Il n'y a pas d'accumulation d'ertapénem chez l'adulte après l'administration de doses intraveineuses multiples allant de 0,5 à 2 g par jour.

Les concentrations plasmatiques moyennes d'ertapénem après une perfusion intraveineuse unique de 30 minutes d'une dose de 15 mg/kg (jusqu'à une dose maximum de 1 g) chez des patients âgés de 3 à 23 mois étaient de 103,8 mcg/mL (Cmax) 0,5 heure après traitement (fin de la perfusion), 13,5 mcg/mL 6 heures après traitement, et 2,5 mcg/mL 12 heures après traitement.

Les concentrations plasmatiques moyennes d'ertapénem après une perfusion intraveineuse unique de 30 minutes d'une dose de 15 mg/kg (jusqu'à une dose maximum de 1 g) chez des patients âgés de 2 à 12 ans étaient de 113,2 mcg/mL (Cmax) 0,5 heure après traitement (fin de la perfusion), 12,8 mcg/mL 6 heures après traitement, et 3,0 mcg/mL 12 heures après traitement.

Les concentrations plasmatiques moyennes d'ertapénem après une perfusion intraveineuse unique de 30 minutes d'une dose de 20 mg/kg (jusqu'à une dose maximum de 1 g) chez des patients âgés de 13 à 17 ans étaient de 170,4 mcg/mL (Cmax) 0,5 heure après traitement (fin de la perfusion), 7,0 mcg/mL 12 heures après traitement, et 1,1 microgramme/mL 24 heures après traitement.

Les concentrations plasmatiques moyennes d'ertapénem après une perfusion intraveineuse unique de 30 minutes d'une dose de 1 g chez trois patients âgés de 13 à 17 ans étaient de 155,9 mcg/mL (Cmax) 0,5 heure après traitement (fin de la perfusion), et 6,2 mcg/mL 12 heures après traitement.

L'ertapénem est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines. Chez des adultes jeunes sains (âgés de 25 à 45 ans), la liaison aux protéines de l'ertapénem diminue à mesure que la concentration plasmatique augmente, passant de 95 % environ pour une concentration plasmatique approximative < 50 mcg/mL, à 92 % environ pour une concentration plasmatique approximative de 155 mcg/mL (concentration moyenne obtenue à la fin d'une perfusion de 1 g par voie intraveineuse).

Le volume de distribution (Vdss) de l'ertapénem est d'environ 8 litres chez l'adulte (0,11 litre/kg), d'environ 0,2 litre/kg chez les enfants âgés de 3 mois à 12 ans et d'environ 0,16 litre/kg chez les adolescents âgés de 13 à 17 ans.

Les concentrations d'ertapénem obtenues chez l'adulte dans le liquide phlycténulaire à chaque temps de prélèvement le troisième jour après une administration intraveineuse quotidienne d'une dose de 1 g ont montré un ratio de l'ASC dans le liquide phlycténulaire par rapport au plasma de 0,61.

Des études in vitro indiquent que l'ertapénem ne déplace pas d'une façon notable les médicaments fortement liés aux protéines circulantes (warfarine, éthinyl estradiol, et noréthindrone). La modification de la liaison était < 12 % au pic de concentration plasmatique de l'ertapénem après une dose de 1 g. In vivo, le probénécide (500 mg toutes les 6 heures) a diminué de 91 % approximativement à 87 % approximativement la fraction de liaison de l'ertapénem dans le plasma à la fin de la perfusion chez des sujets ayant reçu une dose unique intraveineuse de 1 g. Les effets de cette modification sont probablement transitoires. Une interaction cliniquement significative due au déplacement de l'ertapénem par un autre médicament ou au déplacement d'un autre médicament par l'ertapénem est peu probable.

Les études in vitro indiquent que l'ertapénem n'inhibe pas le transport de la digoxine ou de la vinblastine par la glycoprotéine P et que l'ertapénem n'est pas un substrat pour la glycoprotéine P.

Chez des adultes jeunes sains (âgés de 23 à 49 ans), après perfusion intraveineuse de 1 g d'ertapénem radiomarqué, la radioactivité plasmatique est essentiellement (94 %) composée d'ertapénem. Le métabolite principal de l'ertapénem est le dérivé à cycle ouvert formé par hydrolyse du noyau bêtalactame par la déhydropeptidase-1.

Les études in vitro avec des microsomes hépatiques humains indiquent que l'ertapénem n'inhibe pas le métabolisme médié par les six principales isoformes du CYP : 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4.

Après l'administration d'une dose intraveineuse de 1 g d'ertapénem radiomarqué à des adultes jeunes sains (âgés de 23 à 49 ans), environ 80 % sont retrouvés dans les urines et 10 % dans les fèces. Sur 80 % retrouvés dans les urines, environ 38 % sont éliminés sous forme inchangée d'ertapénem et environ 37 % sous forme de métabolite à cycle ouvert.

Chez des adultes jeunes sains (âgés de 18 à 49 ans) et des patients âgés de 13 à 17 ans, traités par une dose intraveineuse de 1 g, la demi-vie plasmatique moyenne est d'environ 4 heures. La demi-vie plasmatique moyenne chez les enfants âgés de 3 mois à 12 ans est d'environ 2,5 heures. Les concentrations moyennes d'ertapénem retrouvées dans les urines dépassent 984 mcg/mL au cours de la période 0 à 2 heures après l'administration et elles dépassent 52 mcg/mL au cours de la période 12 à 24 heures après l'administration.

Les concentrations plasmatiques d'ertapénem sont comparables chez l'homme et la femme.

Après l'administration d'une dose intraveineuse de 1 g et de 2 g d'ertapénem, les concentrations plasmatiques sont légèrement plus élevées (environ 39 % et 22 %, respectivement) chez les personnes âgées saines (³ 65 ans) que chez les adultes plus jeunes (< 65 ans). En l'absence d'insuffisance rénale sévère, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.

Les concentrations plasmatiques d'ertapénem sont comparables chez les patients adolescents de

13 à 17 ans et les adultes après l'administration d'une dose intraveineuse de 1 g une fois par jour.

Les paramètres pharmacocinétiques étaient généralement comparables chez des patients âgés de 13 à 17 ans et chez des jeunes adultes sains, après administration d'une dose de 20 mg/kg (jusqu'à une dose maximum de 1 g). Afin d'estimer les données pharmacocinétiques dans le cas où tous les patients de cette tranche d'âge avaient reçu une dose de 1 g, celles-ci ont été calculées en ajustant la dose à 1 g, en supposant une linéarité. Une comparaison des résultats montre que le profil pharmacocinétique obtenu après une dose de 1 g une fois par jour chez des patients âgés de 13 à 17 ans est comparable à celui des adultes. Les ratios (13 à 17 ans/adultes) pour l'ASC, la concentration en fin de perfusion et la concentration au milieu de l'intervalle de doses étaient de 0,99 ; 1,20 et 0,84 respectivement.

Les concentrations plasmatiques au milieu de l'intervalle de doses après administration intraveineuse d'une dose de 15 mg/kg d'ertapénem chez des patients âgés de 3 mois à 12 ans sont comparables aux concentrations plasmatiques au milieu de l'intervalle de doses après administration intraveineuse d'une dose de 1 g une fois par jour chez des adultes (voir concentrations plasmatiques). La clairance plasmatique (mL/min/kg) de l'ertapénem chez des patients âgés de 3 mois à 12 ans est environ 2 fois plus élevée comparée à celle des adultes. A la dose de 15 mg/kg, la valeur de l'ASC et les concentrations plasmatiques au milieu de l'intervalle de dose chez des patients âgés de 3 à 12 ans, étaient comparables à celles de jeunes adultes sains recevant une perfusion intraveineuse de 1 g d'ertapénem.

La pharmacocinétique de l'ertapénem chez les patients ayant une insuffisance hépatique n'a pas été établie. En raison de l'ampleur limitée du métabolisme hépatique de l'ertapénem, aucune modification de la pharmacocinétique de l'ertapénem par insuffisance hépatique n'est attendue. Par conséquent, aucune adaptation posologique n'est recommandée chez les patients ayant une insuffisance hépatique.

Après l'administration d'une dose unique intraveineuse de 1 g d'ertapénem chez l'adulte, les ASC de l'ertapénem total (lié et non lié) et de l'ertapénem non lié sont similaires chez les patients ayant une insuffisance rénale légère (Clcr : 60 à 90 mL/min/1,73 m²) et chez les sujets sains (âgés de 25 à 82 ans). Les ASC de l'ertapénem total et de l'ertapénem non lié augmentent chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (Clcr : 31 à 59 mL/min/1,73 m²) d'environ 1,5 fois et 1,8 fois, respectivement par rapport aux sujets sains. Les ASC de l'ertapénem total et de l'ertapénem non lié augmentent chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (Clc : 5 à 30 mL/min/1,73 m²) d'environ 2,6 fois et 3,4 fois, respectivement, par rapport aux sujets sains. Les ASC de l'ertapénem total et de l'ertapénem non lié augmentent chez les patients qui nécessitent une hémodialyse d'environ 2,9 fois et 6,0 fois, respectivement, entre les séances de dialyse, par rapport aux sujets sains. Après l'administration d'une dose unique intraveineuse de 1 g immédiatement avant une séance d'hémodialyse, environ 30 % de la dose administrée est retrouvé dans le dialysat. Il n'y a pas de données chez les enfants et adolescents ayant une insuffisance rénale.

Il n'y a pas de données appropriées de tolérance et d'efficacité de l'ertapénem chez des patients ayant une insuffisance rénale sévère et les patients nécessitant une hémodialyse pour justifier une recommandation posologique. Par conséquent, l'ertapénem ne doit pas être utilisé chez ces patients.

Adultes et adolescents (13 à 17 ans) : la dose d'ERTAPÉNEM est de 1 gramme (g) administré une fois par jour par voie intraveineuse .

Nourrissons et enfants (âgés de 3 mois à 12 ans) : la dose d'ERTAPÉNEM est de 15 mg/kg administré 2 fois par jour (ne pas dépasser 1 g/jour) par voie intraveineuse .

Adultes : pour prévenir les infections postopératoires en chirurgie colorectale, la posologie recommandée est d'une dose unique de 1 g administré par voie intraveineuse dans l'heure précédant l'incision chirurgicale.

La sécurité d'emploi et l'efficacité d'ERTAPÉNEM chez les enfants de moins de 3 mois n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

ERTAPÉNEM peut être utilisé dans le traitement des infections chez les patients adultes ayant une insuffisance rénale légère à modérée. Chez les patients dont la clairance de la créatinine est > 30 mL/min/1,73 m², aucune adaptation posologique n'est nécessaire. Chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère, les données de sécurité d'emploi et d'efficacité de l'ertapénem sont insuffisantes pour justifier une recommandation posologique. Par conséquent, l'ertapénem ne doit pas être utilisé chez ces patients . Aucune donnée n'est disponible chez l'enfant et l'adolescent ayant une insuffisance rénale.

Chez les patients hémodialysés, les données de tolérance et d'efficacité de l'ertapénem sont insuffisantes pour justifier une recommandation posologique. Par conséquent, l'ertapénem ne doit pas être utilisé chez ces patients.

Aucune adaptation posologique n'est recommandée chez les patients insuffisants hépatiques .

La dose recommandée d'ERTAPÉNEM sera administrée, sauf en cas d'insuffisance rénale sévère (voir Patients avec insuffisance rénale).

Voie intraveineuse : ERTAPÉNEM doit être perfusé pendant 30 minutes.

La durée habituelle du traitement par ERTAPÉNEM est de 3 à 14 jours, mais elle peut varier selon le type et la sévérité de l'infection et du (des) pathogène(s) en cause. Si l'amélioration de l'état clinique du patient le permet, le relais du traitement par un antibiotique oral approprié peut être envisagé.

Les solutions d'ERTAPÉNEM peuvent être incolores à jaune pâle.

ERTAPÉNEM est indiqué chez les patients pédiatriques (âgé de 3 mois à 17 ans) et chez les adultes pour le traitement des infections suivantes lorsqu'elles sont dues à des espèces bactériennes connues pour être sensibles ou possiblement sensibles à l'ertapénem et lorsqu'un traitement parentéral est nécessaire :

ERTAPÉNEM est indiqué chez les adultes en prophylaxie des infections postopératoires en chirurgie colorectale .

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

Au total, plus de 2 200 patients ont été traités par l'ertapénem lors des études cliniques, dont plus de 2 150 à la dose de 1 g d'ertapénem. Des effets indésirables (c'est-à-dire considérés par l'investigateur comme possiblement, probablement, ou assurément reliés à la prise du médicament) ont été rapportés chez environ 20 % des patients traités par l'ertapénem. Le traitement a été arrêté en raison de la survenue d'effets indésirables chez 1,3 % des patients. Dans une étude clinique additionnelle, 476 patients ont reçu, dans le cadre d'une prophylaxie des infections postopératoires en chirurgie colorectale, 1 g d'ertapénem en dose unique avant l'incision chirurgicale.

Pour les patients n'ayant reçu que de l'ertapénem, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours du traitement et jusqu'à 14 jours après l'arrêt ont été : diarrhée (4,8 %), complication au niveau de la veine perfusée (4,5 %) et nausées (2,8 %).

Pour les patients n'ayant reçu de l'ertapénem, les anomalies biologiques les plus fréquemment rapportées au cours du traitement et jusqu'à 14 jours après l'arrêt ont été : élévation du taux d'ALAT (4,6 %), du taux d'ASAT (4,6 %), des phosphatases alcalines (3,8 %) et des plaquettes (3,0 %).

Au total 384 patients ont été traités par l'ertapénem lors des études cliniques. Le profil de sécurité d'emploi est comparable à celui des adultes. Des effets indésirables (c'est-à-dire jugés par les investigateurs comme possiblement, probablement ou assurément reliés à la prise du médicament) ont été rapportés chez environ 20,8 % des patients traités par l'ertapénem.

Le traitement a été interrompu en raison d'effets indésirables chez 0,5 % des patients.

Pour les patients n'ayant reçu que de l'ertapénem, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours du traitement et jusqu'à 14 jours après son arrêt ont été : diarrhée (5,2 %) et douleur au point de perfusion (6,1 %).

Pour les patients n'ayant reçu que de l'ertapénem, les anomalies biologiques les plus fréquemment rapportées au cours du traitement et jusqu'à 14 jours après l'arrêt ont été : diminution du taux de polynucléaires neutrophiles (3,0 %) et augmentation du taux d'ALAT (2,9 %) et d'ASAT (2,8 %).

Pour les patients n'ayant reçu que de l'ertapénem, les effets indésirables suivants rapportés au cours du traitement et jusqu'à 14 jours après l'arrêt ont été :

Fréquent (³ 1/100 ; < 1/10) ; Peu fréquent (³ 1/1 000 ; < 1/100) ; Rare (³ 1/10 000 ; < 1/1 000) ; Très rare (< 1/10 000) ; Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Aucune donnée spécifique n'est disponible sur le traitement d'un surdosage par l'ertapénem. Le surdosage en ertapénem est peu probable. L'administration intraveineuse d'ertapénem à une dose quotidienne de 3 g pendant 8 jours à des volontaires sains adultes n'a pas entraîné de toxicité significative. Au cours des études cliniques chez l'adulte, l'administration accidentelle allant jusqu'à 3 g par jour n'a pas provoqué d'effets indésirables cliniquement importants. Dans les études cliniques pédiatriques, l'administration intraveineuse (IV) d'une dose unique de 40 mg/kg jusqu'à un maximum de 2 g, n'a pas entraîné de toxicité.

Cependant, en cas de surdosage, le traitement par l'ertapénem sera arrêté et un traitement symptomatique administré jusqu'à l'élimination rénale du médicament.

L'ertapénem peut être éliminé partiellement par hémodialyse ; toutefois, aucune information n'est disponible sur l'utilisation de l'hémodialyse pour traiter le surdosage.

Des études adéquates et contrôlées n'ont pas été réalisées au cours de la grossesse. Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet directement ou indirectement nocif sur le déroulement de la grossesse, le développement embry-fœtal, l'accouchement ou le développement post-natal. Cependant, l'ertapénem ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse, sauf si le bénéfice est supérieur au risque potentiel pour le fœtus.

L'ertapénem est excrété dans le lait maternel. En raison de la survenue possible de réactions indésirables chez le nourrisson allaité, les mères traitées par ertapénem ne doivent pas allaiter.

Il n'y a pas d'études adéquates et contrôlées documentant l'effet de l'ertapénem sur la fertilité chez l'homme ou chez la femme. Les études précliniques n'ont pas montré d'effet nocif, direct ou indirect, sur la fertilité .

Il n'est pas attendu d'interaction résultant d'une inhibition de la clairance de médicaments, que cette clairance soit médiée par la glycoprotéine-P ou par les cytochromes .

Une diminution des concentrations plasmatiques d'acide valproïque en dessous du seuil thérapeutique a été rapportée lors d'une co-administration avec des carbapénèmes. Des concentrations plasmatiques d'acide valproïque diminuées peuvent exposer à un risque de survenue de crises convulsives ; l'association d'ertapénem et d'acide valproïque/valproate de sodium est donc déconseillée, et par conséquent une alternative à l'un des traitements, antibactérien ou antiépileptique, doit être envisagée.