Pharmacodynamique
L'escitalopram est un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (5-HT) ayant une haute affinité pour le site de liaison principal. Il se lie également à un site allostérique sur le transporteur de la sérotonine, avec une affinité 1000 fois plus faible.
L'escitalopram n'a pas ou peu d'affinité pour un certain nombre de récepteurs incluant les récepteurs 5-HT1A, 5-HT2, dopaminergiques D1 et D2, α1-, α2- et β-adrénergiques, histaminergiques H1, cholinergiques (muscariniques) et pour les récepteurs aux benzodiazépines et aux opiacés.
L'inhibition de la recapture de la 5-HT est le seul mécanisme d'action probable expliquant les propriétés pharmacologiques et cliniques de l'escitalopram.
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique - ESCITALOPRAM - voie orale
Absorption
L'absorption est presque totale et indépendante de la prise alimentaire. Le temps moyen pour atteindre la concentration maximale (Tmax moyen) est de 4 heures après doses répétées. Comme avec le citalopram racémique, la biodisponibilité absolue de l'escitalopram est d'environ 80 %.
Distribution
Le volume apparent de distribution (Vd,β/F) après administration orale est de 12 à 26 l/kg. La liaison aux protéines plasmatiques est inférieure à 80% pour l'escitalopram et ses principaux métabolites.
Biotransformation
L'escitalopram est métabolisé par le foie en métabolites déméthylé et didéméthylé. Tous deux sont pharmacologiquement actifs. D'autre part, l'azote peut être métabolisé en N-oxyde métabolite par oxydation. L'escitalopram et ses métabolites sont en partie excrétés sous forme glucuroconjuguée. Après des doses répétées, les concentrations moyennes en déméthyl et didéméthyl métabolites atteignent respectivement 28-31 % et moins de 5 % de la concentration en escitalopram. La biotransformation de l'escitalopram en son métabolite déméthylé fait intervenir principalement l'isoenzyme CYP2C19, avec une possible contribution des isoenzymes CYP3A4 et CYP2D6.
Elimination
La demi-vie d'élimination (t½β) après des doses répétées est d'environ 30 heures et la clairance plasmatique orale (Clorale) est d'environ 0,6 l/min. Les métabolites majeurs ont une demi-vie significativement plus longue. L'escitalopram et ses métabolites majeurs semblent être éliminés par voie hépatique (métabolisme hépatique) et par voie rénale. La majeure partie est éliminée sous forme de métabolites urinaires.
La pharmacocinétique est linéaire. L'état d'équilibre des concentrations plasmatiques est atteint en une semaine. Une concentration moyenne à l'équilibre de 50 nmol/l (de 20 à 125 nmol/l) est atteinte pour une posologie de 10 mg par jour
Patients âgés (> 65 ans)
L'escitalopram semble être éliminé plus lentement chez les sujets âgés que chez les jeunes patients. L'exposition systémique (AUC) est environ 50 % plus importante chez le sujet âgé comparativement au volontaire sain jeune .
Insuffisance hépatique
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Stades A et B de la classification de Child-Pugh) la demi-vie de l'escitalopram est environ deux fois plus longue et l'exposition est environ 60 % plus importante comparativement aux sujets ayant une fonction hépatique normale .
Insuffisance rénale
Une demi-vie plus longue et une augmentation mineure de l'AUC ont été observées avec le citalopram racémique chez les patients présentant une fonction rénale réduite (ClCR: 10 - 53 ml/min). Les concentrations plasmatiques des métabolites n'ont pas été étudiées, mais elles pourraient être augmentées .
Polymorphisme
Il a été observé que les métaboliseurs lents pour l'isoenzyme CYP2C19 ont une concentration plasmatique de l'escitalopram 2 fois plus élevée que celle des métaboliseurs rapides. Aucune modification significative de l'AUC n'a été observée chez les métaboliseurs lents pour l'isoenzyme CYP2D6 .
Dosage
Dosage - ESCITALOPRAM - voie orale
Comprimé pelliculé sécable
La sécurité à des posologies supérieures à 20 mg par jour n'a pas été démontrée.
ESCITALOPRAM est administré en une seule prise journalière pendant les repas ou à distance de ceux-ci.
Episodes dépressifs majeurs
La posologie usuelle est de 10 mg par jour. En fonction de la réponse thérapeutique individuelle, la posologie pourra être augmentée jusqu'à 20 mg par jour, posologie maximale.
Généralement, l'effet antidépresseur est obtenu après 2 à 4 semaines de traitement. Après la disparition des symptômes, la poursuite du traitement pendant au moins 6 mois est nécessaire à la consolidation de l'effet thérapeutique.
Trouble panique avec ou sans agoraphobie
Une posologie initiale de 5 mg par jour est recommandée au cours de la première semaine de traitement, avant une augmentation à 10 mg par jour. En fonction de la réponse thérapeutique individuelle, la posologie pourra être augmentée jusqu'à un maximum de 20 mg par jour.
L'efficacité maximale est atteinte après environ 3 mois de traitement. Le traitement devra être poursuivi plusieurs mois.
Trouble anxiété sociale
La posologie usuelle est de 10 mg par jour. Deux à quatre semaines sont généralement nécessaires pour obtenir un soulagement des symptômes. Par la suite, en fonction de la réponse thérapeutique individuelle, la posologie pourra être réduite à 5 mg par jour ou augmentée jusqu'à un maximum de 20 mg par jour.
Le trouble anxiété sociale est une pathologie d'évolution chronique, et la poursuite du traitement pendant douze semaines est recommandée pour renforcer la réponse thérapeutique. Un traitement prolongé de patients répondeurs a été étudié sur 6 mois et peut être envisagé au cas par cas pour prévenir les rechutes ; le bénéfice du traitement devra être réévalué à intervalles réguliers.
La terminologie "trouble anxiété sociale" est bien définie et correspond à une pathologie précise, qui doit être distinguée d'une simple timidité excessive. Le traitement médicamenteux n'est indiqué que si ce trouble perturbe de façon importante les activités sociales ou professionnelles.
La place relative de ce traitement par rapport à la thérapie cognitive et comportementale n'a pas été évaluée. Le traitement médicamenteux fait partie de la stratégie thérapeutique générale.
Anxiété généralisée
La posologie initiale est de 10 mg en une prise par jour. En fonction de la réponse thérapeutique individuelle, la posologie pourra être augmentée jusqu'à un maximum de 20 mg par jour.
Le traitement au long cours des patients répondeurs à la posologie de 20 mg par jour a été étudié pendant au moins 6 mois. Le bénéfice du traitement et la posologie doivent être réévalués à intervalles réguliers .
Troubles obsessionnels compulsifs (TOC)
La posologie initiale est de 10 mg par jour. En fonction de la réponse thérapeutique individuelle, la posologie pourra être augmentée jusqu'à un maximum de 20 mg par jour.
Les TOC constituant une pathologie d'évolution chronique, les patients doivent être traités pendant une période suffisante pour assurer la disparition des symptômes.
Le bénéfice du traitement et la posologie devront être réévalués à intervalles réguliers .
Personnes âgées (> 65 ans)
La posologie initiale est de 5 mg par jour. Cette posologie peut être augmentée à 10 mg par jour en fonction de la réponse individuelle du patient .
L'efficacité d'ESCITALOPRAM dans le trouble anxiété sociale n'a pas été étudiée chez les sujets âgés.
Enfant et adolescent (< 18 ans)
ESCITALOPRAM est déconseillé chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans .
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale légère ou modérée. La prudence est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCR inférieure à 30 ml/min) .
Insuffisance hépatique
Une posologie initiale de 5 mg par jour est recommandée pendant les deux premières semaines de traitement chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. En fonction de la réponse thérapeutique individuelle, la posologie pourra être augmentée à 10 mg par jour. La vigilance est de mise chez les patients présentant une fonction hépatique sévèrement réduite et l'augmentation posologique sera particulièrement prudente .
Métaboliseurs lents du CYP2C19
Chez les patients connus comme étant des métaboliseurs lents de l'isoenzyme CYP2C19, une posologie initiale de 5 mg par jour est recommandée pendant les deux premières semaines de traitement. En fonction de la réponse thérapeutique individuelle, la posologie pourra être augmentée à 10 mg par jour .
Symptômes observés lors de l'arrêt du traitement
L'arrêt brutal doit être évité. Lors de l'arrêt du traitement par ESCITALOPRAM, la posologie sera réduite progressivement sur une période d'au moins une à deux semaines afin de diminuer le risque de symptômes liés à l'arrêt du traitement . Si des symptômes intolérables apparaissent après une diminution de la posologie ou à l'arrêt du traitement, le retour à la posologie précédemment prescrite pourra être envisagé. Le médecin pourra ultérieurement reprendre la décroissance posologique, mais de façon plus progressive.
La sécurité à des posologies supérieures à 20 mg (soit 40 gouttes) par jour n'a pas été démontrée.
ESCITALOPRAM est administré en une seule prise journalière pendant les repas ou à distance de ceux-ci.
Un flacon avec un compte-gouttes ou une seringue pour administration orale peuvent être utilisés pour l'administration. La seringue pour administration orale porte des graduations par milligrammes correspondant à la dose délivrée d'escitalopram.
La solution buvable de ESCITALOPRAM peut être mélangée à de l'eau, du jus d'orange ou du jus de pomme.
Episodes dépressifs majeurs
La posologie usuelle est de 10 mg (soit 20 gouttes) par jour. En fonction de la réponse thérapeutique individuelle, la posologie pourra être augmentée jusqu'à 20 mg (soit 40 gouttes) par jour, posologie maximale.
Généralement, l'effet antidépresseur est obtenu après 2 à 4 semaines de traitement. Après la disparition des symptômes, la poursuite du traitement pendant au moins 6 mois est nécessaire à la consolidation de l'effet thérapeutique.
Trouble panique avec ou sans agoraphobie
Une posologie initiale de 5 mg (soit 10 gouttes) par jour est recommandée au cours de la première semaine de traitement, avant une augmentation à 10 mg (soit 20 gouttes) par jour. En fonction de la réponse thérapeutique individuelle, la posologie pourra être augmentée jusqu'à un maximum de 20 mg (soit 40 gouttes) par jour.
L'efficacité maximale est atteinte après environ 3 mois de traitement. Le traitement devra être poursuivi plusieurs mois.
Trouble anxiété sociale
La posologie usuelle est de 10 mg (soit 20 gouttes) par jour. Deux à quatre semaines sont généralement nécessaires pour obtenir un soulagement des symptômes. Par la suite, en fonction de la réponse thérapeutique individuelle, la dose pourra être réduite à 5 mg (soit 10 gouttes) par jour ou augmentée jusqu'à un maximum de 20 mg (soit 40 gouttes) par jour.
Le trouble anxiété sociale est une pathologie d'évolution chronique, et la poursuite du traitement pendant douze semaines est recommandée pour renforcer la réponse thérapeutique. Un traitement prolongé de patients répondeurs a été étudié sur 6 mois et peut être envisagé au cas par cas pour prévenir les rechutes; le bénéfice du traitement devra être ré-évalué à intervalles réguliers.
La terminologie « trouble anxiété sociale » est bien définie et correspond à une pathologie précise, qui doit être distinguée d'une simple timidité excessive. Le traitement médicamenteux n'est indiqué que si ce trouble perturbe de façon importante les activités sociales ou professionnelles.
La place relative de ce traitement par rapport à la thérapie cognitive et comportementale n'a pas été évaluée.
Le traitement médicamenteux fait partie de la stratégie thérapeutique générale.
Anxiété généralisée
La posologie initiale est de 10 mg (soit 20 gouttes) en une prise par jour. En fonction de la réponse thérapeutique individuelle, la posologie pourra être augmentée jusqu'à un maximum de 20 mg (soit 40 gouttes) par jour.
Le traitement au long cours des patients répondeurs à la posologie de 20 mg (soit 40 gouttes) par jour a été étudié pendant au moins 6 mois. Le bénéfice du traitement et la posologie doivent être ré-évalués à intervalles réguliers .
Troubles obsessionnels compulsifs
La posologie initiale est de 10 mg (soit 20 gouttes) par jour. En fonction de la réponse thérapeutique individuelle, la posologie pourra être augmentée jusqu'à un maximum de 20 mg (soit 40 gouttes) par jour.
Les TOC constituant une pathologie d'évolution chronique, les patients doivent être traités pendant une période suffisante pour assurer la disparition des symptômes.
Le bénéfice du traitement et la posologie devront être ré-évalués à intervalles réguliers .
Personnes âgées de plus de 65 ans
Une posologie initiale correspondant à la moitié de la posologie habituellement recommandée et une posologie maximale plus faible devront être envisagées .
L'efficacité de ESCITALOPRAM dans le trouble anxiété sociale n'a pas été étudiée chez les sujets âgés.
Enfant et adolescent (< 18 ans)
L'escitalopram est déconseillé chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans .
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale légère ou modérée. La prudence est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCR inférieure à 30 ml/min) .
Insuffisance hépatique
Une posologie initiale de 5 mg (soit 10 gouttes) par jour est recommandée pendant les deux premières semaines de traitement chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. En fonction de la réponse thérapeutique individuelle, la posologie pourra être augmentée à 10 mg (soit 20 gouttes) par jour.
La vigilance est de mise chez les patients présentant une fonction hépatique sévèrement réduite et l'augmentation posologique sera particulièrement prudente .
Métaboliseurs lents du CYP2C19
Chez les patients connus comme étant des métaboliseurs lents de l'isoenzyme CYP2C19, une posologie initiale de 5 mg (soit 10 gouttes) par jour est recommandée pendant les deux premières semaines de traitement. En fonction de la réponse thérapeutique individuelle, la posologie pourra être augmentée à 10 mg (soit 20 gouttes) par jour .
Symptômes observés lors de l'arrêt du traitement
L'arrêt brutal doit être évité. Lors de l'arrêt du traitement par escitalopram, la posologie sera réduite progressivement sur une période d'au moins une à deux semaines afin de diminuer le risque de symptômes liés à l'arrêt du traitement . Si des symptômes intolérables apparaissent après une diminution de la dose ou à l'arrêt du traitement, le retour à la dose précédemment prescrite pourra être envisagé. Le médecin pourra ultérieurement reprendre la décroissance posologique, mais de façon plus progressive.
Indications
Indications - ESCITALOPRAM - usage systémique
Traitement des épisodes dépressifs majeurs.
Traitement du trouble panique avec ou sans agoraphobie.
Traitement du trouble « anxiété sociale » (phobie sociale).
Traitement du trouble anxiété généralisée.
Traitement des troubles obsessionnels compulsifs.
Contre-indications
L'association à un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) non sélectif et irréversible est contre-indiquée en raison du risque de syndrome sérotoninergique avec agitation, tremblements, hyperthermie, etc .
L'association de l'escitalopram à des inhibiteurs de la MAO-A réversibles (ex.: moclobémide) ou à un inhibiteur de la MAO non sélectif et réversible, le linézolide, est contre-indiquée du fait du risque de survenue d'un syndrome sérotoninergique .
L'escitalopram est contre-indiqué chez les patients présentant un allongement acquis ou congénital de l'intervalle QT.
L'escitalopram est contre-indiqué en association avec d'autres médicaments connus pour induire un allongement de l'intervalle QT .
Effets indésirables
Effets indésirables - ESCITALOPRAM - usage systémique
Les effets indésirables sont surtout notés durant la première ou la seconde semaine du traitement et s'estompent habituellement par la suite en intensité et en fréquence.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables connus pour la classe des ISRS et également rapportés pour l'escitalopram dans des études contrôlées versus placebo ou rapportés spontanément depuis la commercialisation, sont listés ci-dessous par classe système-organe et selon leur fréquence.
Les fréquences sont issues des études cliniques ; elles n'ont pas été corrigées comparativement au placebo. Les fréquences sont ainsi définies: très fréquent (³1/10), fréquent (³1/100 à <1/10), peu fréquent (³1/1 000 à <1/100), rare (³1/10 000 à <1/1 000), très rare (£1/10 000) ou fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Classe système-organe | Fréquence | Effets indésirables |
Affections hématologiques et du système lymphatique | Fréquence indéterminée | Thrombocytopénie |
Affections du système immunitaire | Rare | Réaction anaphylactique |
Affections endocriniennes | Fréquence indéterminée | Sécrétion inappropriée d'ADH |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | Fréquent | Perte d'appétit ou augmentation de l'appétit, prise de poids |
Peu fréquent | Perte de poids |
Fréquence indéterminée | Hyponatrémie, anorexie2 |
Affections psychiatriques | Fréquent | Anxiété, impatiences, rêves anormaux. Chez l'homme et la femme : baisse de la libido Chez la femme : anorgasmie |
Peu fréquent | Bruxisme, agitation, nervosité, attaques de panique, état confusionnel |
Rare | Agressivité, dépersonnalisation, hallucinations |
Fréquence indéterminée | Manie, idées suicidaires, comportement suicidaire1 |
Affections du système nerveux | Fréquent | Insomnie, somnolence, sensations vertigineuses, paresthésies, tremblements |
Peu fréquent | Dysgueusie, troubles du sommeil, syncope |
Rare | Syndrome sérotoninergique |
Fréquence indéterminée | Dyskinésies, mouvements anormaux, convulsions, agitation psychomotrice/ akathisie2 |
Affections oculaires | Peu fréquent | Mydriase, troubles visuels |
Affections de l'oreille et du labyrinthe | Peu fréquent | Acouphènes |
Affections cardiaques | Peu fréquent | Tachycardie |
Rare | Bradycardie |
Fréquence indéterminée | Allongement de l'intervalle QT, arythmie ventriculaire incluant des torsades de pointes |
Affections vasculaires | Fréquence indéterminée | Hypotension orthostatique |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | Fréquent | Sinusite, bâillements |
Peu fréquent | Epistaxis |
Affections gastro-intestinales | Très fréquent | Nausées |
Fréquent | Diarrhées, constipation, vomissements, bouche sèche |
Peu fréquent | Hémorragies gastro-intestinales (incluant des rectorragies) |
Affections hépatobiliaires | Fréquence indéterminée | Hépatite, anomalie du bilan hépatique |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Fréquent | Hypersudation |
Peu fréquent | Urticaire, alopécie, éruption cutanée, prurit |
Fréquence indéterminée | Ecchymoses, angioedèmes |
Affections musculo-squelettiques et systémiques | Fréquent | Arthralgies, myalgies |
Affections du rein et des voies urinaires | Fréquence indéterminée | Rétention urinaire |
Affections des organes de reproduction et du sein | Fréquent | Chez l'homme : troubles de l'éjaculation, impuissance |
Peu fréquent | Chez la femme : métrorragie, ménorragie |
Fréquence indéterminée | Galactorrhée Chez l'homme : priapisme |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | Fréquent | Fatigue, fièvre |
Peu fréquent | dème |
1 Des cas d'idées et de comportements suicidaires ont été rapportés durant le traitement par escitalopram ou peu après son arrêt .
2 Ces effets indésirables ont été rapportés pour la classe thérapeutique des ISRS.
Effets de classe
Des études épidémiologiques, réalisées principalement chez des patients âgés de 50 ans et plus, montrent un risque accru de fractures osseuses chez les patients recevant des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou des antidépresseurs tricycliques. Le mécanisme conduisant à ce risque est inconnu.
Symptômes observés lors de l'arrêt du traitement
L'arrêt du traitement par ISRS/IRSNa (particulièrement lorsqu'il est brutal) conduit habituellement à la survenue de symptômes liés à cet arrêt. Les réactions les plus fréquemment rapportées sont les suivantes : sensations vertigineuses, troubles sensoriels (incluant paresthésies et sensations de choc électrique), troubles du sommeil (incluant insomnie et rêves intenses), agitation ou anxiété, nausées et/ou vomissements, tremblements, confusion, hypersudation, céphalées, diarrhée, palpitations, instabilité émotionnelle, irritabilité et troubles visuels. Généralement, ces événements sont d'intensité légère à modérée et sont spontanément résolutifs, néanmoins, ils peuvent être d'intensité sévère et/ou se prolonger chez certains patients. Il est donc conseillé lorsqu'un traitement par escitalopram n'est plus nécessaire, de diminuer progressivement les doses .
Allongement de l'intervalle QT
Des cas d'allongement de l'intervalle QT et d'arythmie ventriculaire incluant des torsades de pointes, ont été rapportés depuis la commercialisation, en particulier chez les femmes et les patients présentant une hypokaliémie, un allongement de l'intervalle QT préexistant ou d'autres pathologies cardiaques .
Surdosage
Toxicité
Les données cliniques sur le surdosage en escitalopram sont limitées et comprennent souvent un surdosage concomitant en plusieurs médicaments. Dans la majorité des cas, peu de symptômes ont été rapportés voire aucun. Des cas mortels de surdosage en escitalopram ont rarement été rapportés avec l'escitalopram seul ; la majorité des cas comprenait un surdosage concomitant en plusieurs médicaments. Des doses d'escitalopram seul comprises entre 400 et 800 mg ont été prises sans qu'aucun symptôme sévère n'apparaisse.
Symptômes
Les symptômes rapportés en cas de surdosage avec l'escitalopram concernent principalement le système nerveux central (allant de sensations vertigineuses, tremblements et agitation, à de rares cas de syndrome sérotoninergique, convulsions et coma), le système gastro-intestinal (nausées/vomissements) et le système cardiovasculaire (hypotension, tachycardie, allongement de l'intervalle QT et arythmie) et l'équilibre hydroélectrolytique (hypokaliémie, hyponatrémie).
Traitement
Il n'existe pas d'antidote spécifique de l'escitalopram. Une ventilation et une oxygénation adéquates du patient doivent être instaurées. Le lavage gastrique et l'administration de charbon activé doivent être envisagés. Le lavage gastrique doit être effectué dès que possible après ingestion du médicament. La surveillance médicale portera sur les constantes vitales et sur la fonction cardiaque.
Un contrôle de l'électrocardiogramme est recommandé en cas de surdosage, chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive/bradyarythmie, chez les patients utilisant des traitements allongeant l'intervalle QT ou chez les patients présentant un trouble métabolique (par exemple : une insuffisance hépatique).
Grossesse/Allaitement
Grossesse
Les données cliniques relatives aux expositions à l'escitalopram durant la grossesse sont limitées.
Lors des études de toxicité sur la reproduction chez le rat, des effets embryo- et ftotoxiques ont été observés avec l'escitalopram mais aucune augmentation de l'incidence des malformations n'a été constatée .
ESCITALOPRAM ne devra donc être prescrit au cours de la grossesse qu'en cas de nécessité clairement établie et seulement après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque.
Le nouveau-né doit être surveillé si la mère a poursuivi ESCITALOPRAM en fin de grossesse, particulièrement pendant le troisième trimestre. Un arrêt brutal du traitement doit être évité pendant la grossesse.
Les symptômes suivants peuvent survenir chez le nouveau-né après prise maternelle d'ISRS/IRSNa en fin de grossesse: détresse respiratoire, cyanose, apnée, convulsions, température instable, difficultés à s'alimenter, vomissements, hypoglycémie, hypertonie, hypotonie, hyperréflexie, tremblements, trémulations, irritabilité, léthargie, pleurs persistants, somnolence et troubles du sommeil. Ces symptômes peuvent être dûs à des effets sérotoninergiques ou être liés à l'arrêt du traitement. Dans la majorité des situations, les complications débutent immédiatement ou très rapidement (< 24 heures) après la naissance.
Allaitement
Il est probable que l'escitalopram soit excrété dans le lait maternel. Par conséquent, l'allaitement est déconseillé pendant le traitement.