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Eskétamine


Eskétamine - le chlorhydrate d'eskétamine est un dérivé chiral de la cyclohexanone ayant un effet analgésique et aux doses plus élevées, un effet anesthésique.


Eskétamine - Pharmacocinétique et effets indésirables. Les médicaments avec le principe actif Eskétamine - Medzai.net
Dénomination commune internationale:
ESKETAMINE
Numéro CAS:
33643-46-8
Formule brute:
C13H16ClNO
Nomenclature de l'UICPA:
(2S)-2-(2-chlorophenyl)-2-(methylamino)cyclohexanone

(2S)-2-(2-chlorophenyl)-2-(methylamino)-1-cyclohexanone

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Composés chimiques

ESKÉTAMINE
Dénomination commune internationale:
ESKETAMINE
Numéro CAS:
33643-46-8
Formule brute:
C13H16ClNO
Nomenclature de l'UICPA:

(2S)-2-(2-chlorophenyl)-2-(methylamino)cyclohexanone

(2S)-2-(2-chlorophenyl)-2-(methylamino)-1-cyclohexanone

ESKÉTAMINE (CHLORHYDRATE D')
Dénomination commune internationale:
ESKETAMINE HYDROCHLORIDE
Numéro CAS:
33643-47-9
Formule brute:
C13H16ClNO.ClH

Eskétamine - dans les pharmacopées des pays suivants:

Pharmacopée britannique
esketamine
- BAN (British Approved Name)
Pharmacopée Française
eskétamine
- DCF (Dénominations Communes Françaises)
Pharmacopée d'état de la Fédération de Russie
эскетамин
Pharmacopée américaine
esketamine
- USP (United States Pharmacopeia)
Pharmacopée internationale
esketaminum
Pharmacopée chinoise
艾司氯胺酮


Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Formes pharmaceutiques

  • solution injectable

Pharmacodynamique

Le chlorhydrate d'eskétamine est un dérivé chiral de la cyclohexanone ayant un effet analgésique et aux doses plus élevées, un effet anesthésique. L'eskétamine produit une anesthésie dite dissociative. En interférant avec les voies d'association du cerveau, l'eskétamine provoque un état de type cataleptique avec perte de conscience et amnésie.
L'effet analgésique est principalement attribué au blocage des récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA) par le chlorhydrate d'eskétamine.
Les deux composants kétamine-racémate, le chlorhydrate de (S)-kétamine (eskétamine) et le chlorhydrate de (R)-kétamine, diffèrent l'un de l'autre dans un certain nombre de modèles pharmacologiques et le chlorhydrate d'eskétamine est principalement responsable de l'effet anesthésique-analgésique. Le pouvoir analgésique-anesthésique des isomères R et S est de l'ordre d'environ 1:3.
L'eskétamine a un effet anesthésique local marqué sur la moelle épinière et les nerfs périphériques.
L'eskétamine ne provoque pas de dépression respiratoire ou circulatoire et elle interfère de façon marginale avec les réflexes protecteurs : lors d'une anesthésie par eskétamine, le tonus musculaire est conservé ou augmenté et les réflexes protecteurs ne sont généralement pas altérés. Le seuil de convulsion n'est pas abaissé. En respiration spontanée, il se produit une élévation de la pression intracrânienne qui peut être évitée par une ventilation pulmonaire adéquate.
L'effet sympathomimétique du chlorhydrate d'eskétamine provoque une augmentation de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque, qui conduit à une augmentation du débit coronarien et de la consommation d'oxygène par le myocarde. Le chlorhydrate d'eskétamine a un effet inotrope négatif et antiarythmique sur le cœur. La résistance périphérique n'est guère modifiée du fait d'effets contradictoires.
Après administration de chlorhydrate d'eskétamine, une hyperventilation modérée peut s'observer mais elle n'a pas d'effet notable sur les gaz du sang.
Le chlorhydrate d'eskétamine a un effet bronchodilatateur qui en fait une option adaptée à une utilisation chez les patients asthmatiques et lors de la ventilation artificielle de patients en état de mal asthmatique.

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique - ESKÉTAMINE - usage parentéral

Il n'existe pas de différences ou seulement de légères différences entre les propriétés pharmacocinétiques du chlorhydrate d'eskétamine et celles du chlorhydrate de kétamine (±) racémique. Par conséquent, l'expérience acquise sur les propriétés pharmacocinétiques du chlorhydrate de kétamine racémique (dénommé chlorhydrate de kétamine ci-dessous) peut servir de référence.
Le chlorhydrate de kétamine est rapidement absorbé après administration intramusculaire et sa biodisponibilité est d'environ 90 %. Son taux de liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 50 %. Sa liposolubilité est élevée.
Le chlorhydrate de kétamine est dégradé dans le foie par déméthylation en norkétamine, son principal métabolite significativement moins puissant et en d'autres métabolites finaux inactifs. Le métabolisme est rapide et complet ; la clairance métabolique est de 1 200 à 1 500 ml/min.
La demi-vie d'élimination terminale du chlorhydrate de kétamine se situe entre 79 minutes (après perfusion continue) et 186 minutes (après administration intraveineuse d'une faible dose). Le chlorhydrate de kétamine et ses métabolites sont éliminés à 98 % par les reins et à 2 % par les fèces, dont seulement une faible quantité sous forme inchangée. Au total, environ 95 % sont éliminés pendant les premières 24 heures.

Dosage

Dosage - ESKÉTAMINE - usage parentéral
Solution injectable
Réservé à l'usage hospitalier. L'eskétamine ne peut être administrée que par un spécialiste en anesthésiologie ou sous sa supervision. Du matériel de maintien des fonctions vitales doit être disponible. L'utilisation d'eskétamine doit être conforme aux recommandations habituelles concernant le jeûne, 4 à 6 heures avant l'anesthésie. Bien que l'eskétamine n'ait qu'un effet mineur sur les réflexes protecteurs du pharynx et des voies aériennes, la possibilité d'une inhalation de liquide ou de matières solides ne peut être totalement exclue. Des doses élevées ou une administration intraveineuse trop rapide peuvent entraîner une dépression respiratoire. Une augmentation de la salivation peut être associée à l'utilisation d'eskétamine et peut être prévenue en administrant de l'atropine ou un autre anticholinergique au patient. L'eskétamine est administrée par injection intramusculaire ou intraveineuse lente. Si nécessaire, l'injection peut être renouvelée ou la préparation peut être administrée en perfusion. Pour l'induction d'une anesthésie générale, 0,5 à 1 mg/kg d'eskétamine est administré par voie intraveineuse ou 2 à 4 mg/kg par voie intramusculaire. Pour l'entretien d'une anesthésie générale, la moitié de la dose initiale est injectée si nécessaire, généralement toutes les 10 à 15 minutes. L'eskétamine peut également être administrée en perfusion continue, à une dose de 0,5 à 3 mg/kg/h. Une réduction de la dose est requise chez les patients présentant des lésions multiples et chez ceux dont l'état général est altéré. Par exemple, la dose doit être réduite chez les patients en état de choc ; dans ce cas, il est recommandé d'administrer environ la moitié de la dose normale.
Comme adjuvant analgésique d'une anesthésie locale et régionale, 0,125 à 0,25 mg d'eskétamine/kg/h sont administrés par perfusion intraveineuse.
Pour une analgésie en médecine d'urgence, 0,25 à 0,5 mg d'eskétamine/kg sont administrés par voie intramusculaire ou 0,125 à 0,25 mg/kg par injection intraveineuse lente.

Indications

Indications - ESKÉTAMINE - usage systémique
Induction et entretien de l'anesthésie générale comme unique anesthésique ou en association avec un autre anesthésique.
Anesthésie et soulagement de la douleur (analgésie) en médecine d'urgence.
Adjuvant d'une anesthésie locale ou régionale.

Contre-indications

Patients pour lesquels une élévation de la pression artérielle ou de la pression intracrânienne constitue un risque sérieux.
Comme unique agent anesthésique chez les patients présentant des troubles cardiaques ischémiques manifestes.
Éclampsie et pré-éclampsie.

Effets indésirables

Effets indésirables - ESKÉTAMINE - usage systémique
Les effets indésirables sont généralement dépendants de la dose et de la vitesse d'injection et sont spontanément réversibles. Les effets indésirables psychiatriques et sur le système nerveux central (SNC) sont plus fréquents si l'eskétamine est le seul anesthésique administré.
Les effets indésirables ont été classés selon leur incidence comme suit :
Très fréquent
≥ 1/10
Fréquent
≥ 1/100 et < 1/10
Peu fréquent
≥ 1/1 000 et < 1/100
Rare
≥ 1/10 000 et < 1/1 000
Très rare
< 1/10 000
Fréquence indéterminée
Ne peut être estimée sur la base des données disponibles
Affections du système immunitaire
Rare
Anaphylaxie.
Affections psychiatriques
Fréquent
Réactions au réveil1. Elles incluent des rêves marquants, y compris des cauchemars, une sensation vertigineuse et une agitation motrice2.
Fréquence indéterminée
Hallucinations, dysphorie, anxiété et désorientation.
Affections du système nerveux
Peu fréquent
Mouvements toniques et cloniques, qui peuvent ressembler à des convulsions (du fait de l'augmentation du tonus musculaire) et nystagmus.
Affections oculaires
Fréquent
Vision trouble.
Peu fréquent
Diplopie, pression intraoculaire augmentée.
Affections cardiaques
Fréquent
Tachycardie temporaire, augmentation de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque (une augmentation d'environ 20 % par rapport à la valeur de départ est fréquente).
Rare
Arythmie, bradycardie.
Affections vasculaires
Rare
Hypotension (notamment en cas de choc circulatoire).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent
Augmentation de la résistance vasculaire dans la circulation pulmonaire et augmentation de la sécrétion de mucus. Augmentation de la consommation d'oxygène, laryngospasme et dépression respiratoire temporaire. (Le risque de dépression respiratoire est généralement dépendant de la dose et de la vitesse d'injection.)
Affections gastro-intestinales
Fréquent
Nausées et vomissements, augmentation de la salivation.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Peu fréquent
Eruption morbilliforme et exanthème.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Peu fréquent
Douleur et érythème au site d'injection.
1 Lorsque l'eskétamine est le seul anesthésique utilisé, la phase de réveil peut induire des réactions dose-dépendantes chez 30 % des patients au maximum.
2 L'incidence de ces événements peut être considérablement diminuée par l'administration de benzodiazépine.

Surdosage

Les symptômes cliniques du surdosage sont les convulsions, l'arythmie cardiaque et l'arrêt respiratoire.
L'arrêt respiratoire doit être traité par ventilation assistée ou contrôlée jusqu'au retour d'une respiration spontanée suffisante.
Les convulsions doivent être traitées par administration intraveineuse de diazépam. Si la réponse obtenue avec le traitement par diazépam n'est pas suffisante, l'administration de phénytoïne ou de thiopental est recommandée.
Aucun antidote spécifique n'est actuellement connu.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Il n'existe pas de données adéquates sur l'utilisation de l'eskétamine chez la femme enceinte. Les études de reproduction effectuées chez l'animal sont insuffisantes, mais les données disponibles n'ont pas mis en évidence d'effets indésirables sur la grossesse, le développement embryofœtal, la parturition ou le développement postnatal. L'utilisation d'eskétamine doit être limitée pendant la grossesse et ce produit doit être administré uniquement après avoir évalué si les bénéfices attendus pour la mère l'emportent sur les risques potentiels pour l'enfant.
L'eskétamine traverse la barrière placentaire et est susceptible de provoquer une dépression respiratoire chez le nouveau-né si elle est administrée pendant l'accouchement.
Allaitement
L'eskétamine est excrétée dans le lait maternel, mais un effet semble peu probable sur l'enfant aux doses thérapeutiques.

Interactions avec d'autres médicaments

Associations contre-indiquées
Le seuil de convulsion peut être abaissé lors de la co-administration de dérivés de xanthine (par exemple l'aminophylline, la théophylline) et ces associations doivent être évitées.
Le produit ne doit pas être utilisé en association avec l'ergométrine.
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
Les sympathomimétiques (d'action directe ou indirecte), les hormones thyroïdiennes et la vasopressine peuvent conduire à une augmentation de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque, ce qui doit être pris en considération en cas d'administration concomitante avec de l'eskétamine.
L'association à des hypnotiques, des benzodiazépines ou des neuroleptiques entraîne une réduction des effets indésirables ainsi qu'une prolongation de la durée de l'effet de l'eskétamine.
Les barbituriques et les opiacés co-administrés avec l'eskétamine peuvent prolonger la phase de réveil.
Le diazépam est connu pour augmenter la demi-vie de la kétamine racémique et prolonge ses effets pharmacodynamiques. Des ajustements posologiques peuvent par conséquent être nécessaires pour l'eskétamine.
L'effet anesthésique des hydrocarbures halogénés (par exemple l'halothane, l'isoflurane, le desflurane, le sévoflurane) est potentialisé par l'administration d'eskétamine. Des doses plus faibles d'hydrocarbures halogénés peuvent par conséquent être nécessaires.
L'utilisation d'eskétamine peut prolonger l'effet des myorelaxants non dépolarisants (par exemple le pancuronium) et dépolarisants (par exemple le suxaméthonium).
Le risque d'arythmie cardiaque lié à l'administration d'adrénaline peut augmenter en cas d'administration concomitante d'eskétamine et d'hydrocarbures halogénés.
Une augmentation de la pression artérielle a été observée lors de l'administration concomitante d'eskétamine et de vasopressine.

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