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Estradiol


Estradiol - le principe actif, 17β-estradiol de synthèse, est chimiquement et biologiquement identique à l'estradiol endogène humain.


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Dénomination commune internationale:
ESTRADIOL
Numéro CAS:
50-28-2
Formule brute:
C18H24O2
Nomenclature de l'UICPA:
(8R,9S,13S,14S,17S)-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol

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Composés chimiques

ESTRADIOL
Numéro CAS:
50-28-2
Formule brute:
C18H24O2
Nomenclature de l'UICPA:

(8R,9S,13S,14S,17S)-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol

VALÉRATE D'ESTRADIOL
Dénomination commune internationale:
ESTRADIOL VALERATE
Numéro CAS:
979-32-8
Formule brute:
C23H32O3
Nomenclature de l'UICPA:

[(8R,9S,13S,14S,17S)-3-hydroxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] pentanoate

pentanoic acid [(8R,9S,13S,14S,17S)-3-hydroxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] ester

BENZOATE D'ESTRADIOL
Dénomination commune internationale:
ESTRADIOL BENZOATE
Numéro CAS:
50-50-0
Formule brute:
C25H28O3
Nomenclature de l'UICPA:

[(8R,9S,13S,14S,17S)-17-hydroxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] benzoate

benzoic acid [(8R,9S,13S,14S,17S)-17-hydroxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] ester

DIUNDECYLATE ESTRADIOL
Dénomination commune internationale:
ESTRADIOL UNDECYLATE
Numéro CAS:
3571-53-7
Formule brute:
C29H44O3
Nomenclature de l'UICPA:

[(8R,9S,13S,14S,17S)-3-hydroxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] undecanoate

undecanoic acid [(8R,9S,13S,14S,17S)-3-hydroxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] ester

HEXAHYDROBENZOATE D'ESTRADIOL
Dénomination commune internationale:
ESTRADIOL HEXAHYDROBENZOATE
Numéro CAS:
15140-27-9
Formule brute:
C25H34O3
Nomenclature de l'UICPA:

[(8R,9S,13S,14S,17S)-3-hydroxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] cyclohexanecarboxylate

2-HYDROXYESTRADIOL
Numéro CAS:
362-05-0
Formule brute:
C18H24O3
ESTRADIOL CYPIONATE
Numéro CAS:
313-06-4
Formule brute:
C26H36O3
ESTRADIOL MONOPALMITATE
Numéro CAS:
5776-45-4
Formule brute:
C34H54O3
4-HYDROXYESTRADIOL
Numéro CAS:
5976-61-4
Formule brute:
C18H24O3
17.ALPHA.-ESTRADIOL 17-ACETATE
Numéro CAS:
15068-99-2
Formule brute:
C20H26O3
ESTRADIOL 17-BUTYRATE
Numéro CAS:
18069-79-9
Formule brute:
C22H30O3
ESTRADIOL 17-BENZOATE
Numéro CAS:
983-30-2
Formule brute:
C25H28O3
ESTRADIOL DIENANTHATE
Numéro CAS:
7732-97-0
Formule brute:
C32H48O4
ESTRADIOL PHENYLPROPIONATE
Numéro CAS:
26443-03-8
Formule brute:
C27H32O3
ESTRADIOL MUSTARD
Numéro CAS:
22966-79-6
Formule brute:
C42H50Cl4N2O4
ESTRADIOL DIPROPIONATE
Numéro CAS:
113-38-2
Formule brute:
C24H32O4
ESTRADIOL 17-PROPIONATE
Numéro CAS:
3758-34-7
Formule brute:
C21H28O3
ACETATE D'ESTRADIOL
Dénomination commune internationale:
ESTRADIOL ACETATE
Numéro CAS:
4245-41-4
Formule brute:
C20H26O3
ESTRADIOL HÉMIHYDRATÉ
Dénomination commune internationale:
ESTRADIOL HEMIHYDRATE
Numéro CAS:
35380-71-3
Formule brute:
2C18H24O2.H2O
ESTRADIOL 17-PIVALATE
Numéro CAS:
24894-50-6
Formule brute:
C23H32O3
ESTRADIOL 3-PHOSPHATE
Numéro CAS:
13425-82-6
Formule brute:
C18H25O5P
ESTRADIOL 3-PIVALATE
Numéro CAS:
65944-91-4
Formule brute:
C23H32O3
SODIUM 17.BETA.-ESTRADIOL SULFATE
Numéro CAS:
4999-79-5
Formule brute:
C18H23O5S.Na
SODIUM 17.ALPHA.-ESTRADIOL SULFATE
Numéro CAS:
56050-04-5
Formule brute:
C18H23O5S.Na
ESTRADIOL 17-ACETATE
Numéro CAS:
1743-60-8
Formule brute:
C20H26O3
ESTRADIOL 3-SULFATE
Numéro CAS:
481-96-9
Formule brute:
C18H24O5S
ESTRADIOL ENANTHATE
Numéro CAS:
4956-37-0
Formule brute:
C25H36O3
17.ALPHA.-ETHYLESTRADIOL 3-METHYL ETHER
Numéro CAS:
17550-03-7
Formule brute:
C21H30O2
ESTRADIOL 3-METHYL ETHER
Numéro CAS:
1035-77-4
Formule brute:
C19H26O2
ESTRADIOL 3-VALERATE
Numéro CAS:
21881-45-8
Formule brute:
C23H32O3
6.ALPHA.-HYDROXYESTRADIOL
Numéro CAS:
1229-24-9
Formule brute:
C18H24O3
ESTRADIOL 17-ACETATE 3-BENZOATE
Numéro CAS:
4954-17-0
Formule brute:
C27H30O4
9,11-DEHYDRO ETHYNYL ESTRADIOL
Numéro CAS:
1231-96-5
Formule brute:
C20H22O2
4-METHYL ESTRADIOL 17-VALERATE
Numéro CAS:
1359847-37-2
Formule brute:
C24H34O3
ESTRADIOL MONOPROPIONATE
Numéro CAS:
1323-33-7
Formule brute:
C21H28O3
ESTRADIOL HEMISUCCINATE
Numéro CAS:
7698-93-3
Formule brute:
C22H28O5
16.BETA.-ESTRADIOL
Numéro CAS:
1225-58-7
Formule brute:
C18H24O2
ESTRADIOL DIPHOSPHATE
Numéro CAS:
13445-48-2
Formule brute:
C18H26O8P2
ESTRADIOL 17-PHOSPHATE
Numéro CAS:
4995-43-1
Formule brute:
C18H25O5P
ESTRADIOL 17-P-PROPOXYPHENYL PROPIONATE
Numéro CAS:
7724-88-1
Formule brute:
C30H38O4
ETHYNYLESTRADIOL-3-O-GLUCURONIDE
Numéro CAS:
60134-76-1
Formule brute:
C26H32O8
ETHYNYLESTRADIOL 3-SULFATE
Numéro CAS:
24560-70-1
Formule brute:
C20H24O5S
ESTRADIOL 17-.BETA.-BUTYRYLACETATE
Numéro CAS:
60883-80-9
Formule brute:
C24H32O4
17.ALPHA.-VINYLESTRADIOL 3-METHYL ETHER
Numéro CAS:
6885-48-9
Formule brute:
C21H28O2
17.ALPHA.-VINYLESTRADIOL
Numéro CAS:
7678-95-7
Formule brute:
C20H26O2
11.BETA.-HYDROXYESTRADIOL
Numéro CAS:
5444-22-4
Formule brute:
C18H24O3
6-OXOESTRADIOL DIACETATE
Numéro CAS:
3434-45-5
Formule brute:
C22H26O5

Estradiol - dans les pharmacopées des pays suivants:

Pharmacopée britannique
estradiol
- BAN (British Approved Name)
Pharmacopée Française
estradiol
- DCF (Dénominations Communes Françaises)
Pharmacopée japonaise
Estradiol dipropionate
- JAN (Japanese Accepted Name)
Pharmacopée d'état de la Fédération de Russie
Эстрадиол
Pharmacopée américaine
estradiol
- USP (United States Pharmacopeia)
Pharmacopée d'Italie
estradiolo
- DCIT (Denominazione Comune Italiana)
Pharmacopée européenne
estradiol
- Ph.Eur.
Pharmacopée hongroise
oestradiolum
- OGYI
Pharmacopée internationale
estradiolum
Pharmacopée chinoise
雌二醇
estradiol
Pharmacopée mexicaine
estradiol valerate
- MXP
Pharmacopée indienne
oestradiol benzoate
- IP
Pharmacopée de Yougoslavie
oestradiolis benzoas


Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Formes pharmaceutiques

  • comprimé
  • comprimé enrobé
  • comprimé pelliculé
  • comprimé pelliculé sécable
  • comprimé sécable
  • dispositif
  • dispositif transdermique
  • dispositif à libération prolongée
  • dragée
  • gel
  • gel pour application
  • gel pour application cutanée
  • solution pour pulvérisation
  • système de diffusion

Pharmacodynamique

Estradiol
Le principe actif, 17β-estradiol de synthèse, est chimiquement et biologiquement identique à l'estradiol endogène humain. Il remplace l'arrêt de production des estrogènes chez les femmes ménopausées et soulage les symptômes climatériques de la ménopause.
Soulagement des manifestations de déficit en estrogènes et types de saignement:
Le soulagement des symptômes de la ménopause a été obtenu dès les premières semaines de traitement.

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique - ESTRADIOL - voie orale

Après administration orale de 17 β-estradiol sous forme micronisée, l'absorption digestive est rapide. Le pic de concentration plasmatique est atteint en 4 à 6 heures. La demi-vie du 17 β-estradiol est d'environ 14-16 heures. Plus de 90 % du 17 β-estradiol sont liés aux protéines plasmatiques. Le métabolisme du 17 β-estradiol s'effectue essentiellement au niveau hépatique. Il est oxydé en estrone, lui-même transformé en sulfate d'estrone. Les estrogènes, excrétés par voie biliaire puis réabsorbés au niveau de l'intestin, sont dégradés au cours du cycle entéro-hépatique. Le 17 β-estradiol et ses métabolites sont principalement excrétés par voie urinaire (90-95 %) sous forme inactive glucuro- et sulfoconjugués. Une partie est excrétée dans les fécès (5-10 %).

Pharmacocinétique - ESTRADIOL - application topique

Dans une étude pharmacocinétique, l'application d'une dose unique de 1,5 g d'ESTRADIOL 0,1 %, gel (soit 1,5 mg) sur une surface de 400 cm² de peau au niveau de l'abdomen a été suivie d'une augmentation progressive des concentrations sériques d'estradiol, atteignant un pic moyen de 40 pg/ml après une seule administration. Lors de l'application répétée de la même dose sur la même surface, l'état d'équilibre est atteint en 4 jours. Les taux moyens 24 heures après la dernière application sont de l'ordre de 40 pg/ml et le pic moyen au 22e jour est de 70 pg/ml.
L'application répétée de 3 g d'ESTRADIOL 0,1 %, gel entraîne un doublement de l'aire sous la courbe observée avec 1,5 g de gel.
La biodisponibilité de l'estradiol percutané varie selon la zone d'application et d'une patiente à une autre. Il est donc nécessaire d'adapter la posologie à chaque cas individuel en fonction de la symptomatologie clinique.

Pharmacocinétique - ESTRADIOL - administration par voie vaginale

Les propriétés pharmacocinétiques de l'estradiol chez la femme sont bien connues et dépendent, dans une large mesure, de la libération de l'estradiol dans la circulation systémique. Les effets cliniques d'ESTRADIOL 2 mg, système de diffusion vaginal sont donc régis par les caractéristiques de libération de l'anneau, système de diffusion vaginal.
Absorption
Après un bref pic initial, la libération d'estradiol à partir d'ESTRADIOL 2 mg, système de diffusion vaginal est constante (7,5 mcg/24 h) pendant au moins 90 jours, conformément à la loi de diffusion de Fick. À la suite de la libération initiale, les taux plasmatiques du pic d'estradiol atteignent environ 55 pg/mL (Cmax) en 3 heures (Tmax) lorsque la patiente applique le premier anneau sur un vagin atrophique, non traité précédemment. Ce pic initial se dissipe rapidement et les concentrations plasmatiques d'estradiol reviennent aux niveaux post-ménopausiques (définis comme <20 pg/mL) en 4 heures, pour atteindre un niveau constant d'environ 10 pg/mL ou moins en 2 à 3 jours. Ce niveau est maintenu pendant la durée de la période de traitement de 90 jours et il est inférieur aux taux sériques d'estradiol généralement observés lors de l'utilisation d'un traitement estrogénique transdermique (environ 40 à 70 pg/mL). Aucune donnée n'est disponible sur la biodisponibilité absolue de l'estradiol d'ESTRADIOL 2 mg, système de diffusion vaginal.
Distribution
La distribution des estrogènes exogènes est similaire à celle des estrogènes endogènes. Les estrogènes non liés circulants sont connus pour moduler la réponse pharmacologique. Les estrogènes circulent dans le sang sous forme liée à la SHBG (sex-hormone binding globulin/hormone sexuelle liée à la globuline) et à l'albumine. Un équilibre dynamique existe entre les formes conjuguées et non conjuguées d'estradiol et d'estrone, avec une interconversion rapide.
Biotransformation
L'estradiol est principalement métabolisé dans le foie. Ses principaux métabolites sont l'estriol, l'estrone et leurs conjugués. La demi-vie plasmatique de l'estradiol est comprise entre 1 et 2 heures. La clairance plasmatique métabolique varie entre 450 et 625 mL/min/m². Les métabolites sont essentiellement excrétés via les reins sous forme de glucuronides et de sulfates. Les estrogènes subissent également une circulation entérohépatique. La diffusion vaginale des estrogènes évite le métabolisme de premier passage et l'absorption systémique est limitée.
Élimination
L'excrétion urinaire de l'estradiol total dans les urines de 24 heures, 4 et 12 semaines après l'application de l'anneau vaginal d'estradiol dans une étude de Phase 1, était respectivement de 7,23 ± 4,82 nmoles et 8,20 ± 5,45 nmoles.
Linéarité/non-linéarité
L'estradiol suit une cinétique linéaire apparente pour les concentrations systémiques allant jusqu'à 550 pmoles/L après l'administration d'un anneau vaginal contenant des doses de 2 à 400 mg.

Dosage

Dosage - ESTRADIOL - voie orale
Comprimé
Voie orale.
La posologie est fonction de chaque cas individuel.
La posologie usuelle est de 1 comprimé par jour pendant les 25 premiers jours du mois avec des pauses thérapeutiques de 5 à 6 jours.
Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l'indication des symptômes post-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant la plus courte durée possible .
S'il s'agit d'une prescription chez une femme ne prenant pas de THS ou d'un relais d'un THS combiné continu, le traitement peut être commencé n'importe quel jour.
Par contre, si le traitement préalable est un THS séquentiel, le cycle de traitement en cours doit être terminé avant de commencer un traitement par ESTRADIOL BESINS 2 mg, comprimé.
Chez les femmes non hystérectomisées, un progestatif doit être ajouté au moins 12 jours par mois pour s'opposer au développement d'une hyperplasie endométriale induite par l'estrogène.
Chez les femmes hystérectomisées, il n'est pas recommandé d'associer un progestatif sauf en cas d'antécédent d'endométriose.
En cas d'oubli d'un comprimé, celui-ci doit être pris dans les 12 heures suivant l'heure habituelle de la prise.
L'oubli d'un comprimé peut favoriser la survenue de « spottings » et saignements.
Dosage - ESTRADIOL - application topique
Gel pour application
Chaque mesure de réglette délivre 2,5 g de gel, soit 1,50 mg d'estradiol.
La posologie moyenne est de 1 mesure de la réglette par jour, 24 à 28 jours par mois.
Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l'indication des symptômes post-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant la plus courte durée possible .
La posologie sera éventuellement réadaptée après 2 ou 3 cycles de traitement, en fonction de la symptomatologie clinique, à savoir :
diminution de la dose en cas de manifestations d'hyperestrogénie, telles que tension mammaire, gonflement abdominopelvien, anxiété, nervosité, agressivité;
augmentation de la dose en cas de manifestations d'hypoestrogénie.
S'il s'agit d'une prescription chez une femme ne prenant pas de THS ou d'un relais d'un THS combiné continu, le traitement peut être commencé n'importe quel jour.
Par contre, si le traitement préalable est un THS séquentiel, le cycle de traitement en cours doit être terminé avant de commencer un traitement par ESTRADIOL 0,06 %.
Chez les femmes non hystérectomisées, un progestatif doit être ajouté chaque mois, durant au moins les 12 derniers jours du traitement estrogénique, pour s'opposer au développement d'une hyperplasie endométriale induite par l'estrogène.
Chez les femmes hystérectomisées, il n'est pas recommandé d'associer un progestatif sauf en cas d'antécédent d'endométriose.
Une hémorragie de privation peut apparaître après chaque période d'interruption de traitement. L'application du gel sera faite par la patiente elle -même sur une peau propre, de préférence après la toilette, le matin ou le soir, sur l'abdomen, les cuisses, les bras, la région lombaire,... à l'exception des seins. Le gel ne doit pas être appliqué sur les muqueuses. Le massage est inutile mais il est conseillé de laisser sécher environ 2 minutes avant de mettre un vêtement. Le gel ne tache pas.
Il est conseillé de se laver les mains après l'application du gel.
En cas d'oubli d'une application, le traitement doit être repris à la posologie prescrite (ne pas doubler la dose pour compenser la dose oubliée).
L'oubli d'une dose peut favoriser la survenue de spottings et saignements.
Mode d'administration
Voie transdermique
Dosage - ESTRADIOL - administration par voie vaginale
Comprimé
ESTRADIOL est administré par voie vaginale à l'aide d'un applicateur, comme estrogénothérapie locale.
Posologie initiale : un comprimé vaginal par jour pendant 2 semaines.
Posologie d'entretien : un comprimé vaginal deux fois par semaine.
Le traitement peut être débuté n'importe quel jour.
Si la patiente a oublié de prendre une dose, celle-ci doit être prise dès que possible. Il faut éviter de prendre une double dose.
Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l'indication des symptômes post-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant la durée la plus courte possible .
ESTRADIOL est un traitement vaginal local et chez les femmes avec un utérus intact, un traitement progestatif n'est pas nécessaire .
ESTRADIOL peut être utilisé chez des femmes avec ou sans utérus intact.
Les infections vaginales doivent être traitées avant le début d'un traitement par ESTRADIOL.
Administration :
1. Ouvrir la plaquette thermoformée du côté du piston.
2. Insérer l'applicateur dans le vagin jusqu'à ce qu'une résistance soit rencontrée (8-10 cm).
3. Libérer le comprimé en appuyant sur le piston.
4. Retirer l'applicateur et le jeter.
Dosage - ESTRADIOL - usage parentéral
Dispositif
Appliquer ESTRADIOL TTS 100 μg/24 h 2 fois par semaine, c'est-à-dire renouveler le système tous les 3 ou 4 jours.
Symptômes de carence estrogénique
Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l'indication des symptômes post-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant la plus courte durée possible .
Le traitement des symptômes post-ménopausiques commence en général avec ESTRADIOL TTS 25 μg/24 h.
En fonction de l'évolution clinique, la posologie doit être adaptée aux besoins individuels: l'apparition d'une sensation de tension des seins, de métrorragies, d'une irritabilité indique en général que la dose est trop élevée et doit être modifiée.
Si la dose choisie n'a pas corrigé les symptômes de déficit estrogénique, il faut l'augmenter.
Prévention de l'ostéoporose
ESTRADIOL TTS est disponible sous 2 dosages: 50 et 100 μg/24 h. Le traitement doit débuter avec ESTRADIOL TTS 50 μg/24 h.
ESTRADIOL TTS 100 μg/24 h peut être utilisé selon le schéma thérapeutique:
Cyclique (discontinu) pendant 24 à 28 jours, suivis d'un intervalle libre de tout traitement de 2 à 7 jours. Durant cet intervalle, des hémorragies de privation peuvent apparaître.
Continu, sans aucune période d'arrêt du traitement.
Un traitement continu, non cyclique, peut être indiqué dans le cas où les symptômes de déficit estrogénique se manifestent à nouveau fortement au cours de l'intervalle libre.
S'il s'agit d'une prescription chez une femme ne prenant pas de THS ou d'un relais d'un THS combiné continu, le traitement peut être commencé n'importe quel jour.
Par contre, si le traitement préalable est un THS séquentiel, le cycle de traitement en cours doit être terminé avant de commencer un traitement par ESTRADIOL TTS 100 μg/24 h.
Chez les femmes non hystérectomisées, un progestatif doit être ajouté pour s'opposer au développement d'une hyperplasie endométriale induite par l'estrogène.
Le traitement séquentiel par des progestatifs doit se faire selon le schéma suivant:
Si ESTRADIOL TTS 100 μg/24 h est administré de façon cyclique (discontinue), le progestatif sera administré durant au moins les 12 derniers jours du traitement par l'estradiol.
Si ESTRADIOL TTS 100 μg/24 h est administré de façon continue, il est recommandé de prendre le progestatif durant au mois 12 jours chaque mois (continu séquentiel).
Chez les femmes hystérectomisées, il n'est pas recommandé d'associer un progestatif sauf en cas d'antécédent d'endométriose.
L'oubli d'une dose peut favoriser la survenue de spottings et saignements.
Mode d'administration
Une fois la feuille de protection détachée, ESTRADIOL TTS 100 μg/24 h doit immédiatement être appliqué sur la peau qui doit être propre, sèche, non irritée, ni lésée, ni traitée par des produits huileux ou gras. Choisir un emplacement (l'abdomen, les fesses ou dans la région lombaire) ne présentant pas de plis importants qui ne soit pas le siège de frottements vestimentaires.
L'estradiol étant dégradé par les rayons ultraviolets, le dispositif ne doit pas être exposé directement aux rayons du soleil.
ESTRADIOL TTS 100 μg/24 h ne doit pas être appliqué sur les seins. Il est recommandé de ne pas l'appliquer 2 fois de suite au même endroit.
Dans le cas d'un décollement du dispositif transdermique (hypersudation, frottement anormal de vêtements), il est recommandé de le replacer sur la peau sèche. Si cela n'est pas possible, utilisez un dispositif transdermique neuf qui sera retiré à la date initialement prévue. Reprendre ensuite le rythme de changement du dispositif transdermique conformément au schéma thérapeutique initial.
Dosage - ESTRADIOL - application locale en ORL (otorhinolaryngologie)
Solution pour pulvérisation
VOIE NASALE.
La dose recommandée pour débuter le traitement est de 150 μg (1 pulvérisation) dans une narine.
Après 2 ou 3 cycles, la posologie sera éventuellement adaptée en fonction de la symptomatologie clinique:
La dose usuelle d'entretien est de 300 μg (2 pulvérisations) par 24 h, c'est à dire une pulvérisation dans chaque narine une fois par jour.
En cas de persistance de symptômes de carence estrogénique, il est possible d'augmenter le nombre de pulvérisations jusqu'à 3 ou 4 par jour (450 μg ou 600 μg), en les répartissant matin et soir.
En cas de signes d'hyperestrogénie tels que tension mammaire, gonflement abdomino-pelvien, anxiété, nervosité ou agressivité, la posologie doit être diminuée à une pulvérisation (150 μg) par jour.
Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l'indication des symptômes post-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant la plus courte durée possible .
ESTRADIOL peut être administré en traitement cyclique ou continu:
en traitement cyclique (discontinu): ESTRADIOL est administré de manière cyclique pendant 21 à 28 jours, suivi d'un intervalle libre de tout traitement de 2 à 7 jours;
en traitement continu: ESTRADIOL est administré quotidiennement sans aucune période d'arrêt du traitement. Un traitement continu (non cyclique) peut être indiqué chez les femmes hystérectomisées ou dans les cas où les symptômes de déficit estrogénique se manifestent au cours de l'intervalle libre.
Chez les femmes non hystérectomisées, il est recommandé d'associer un progestatif à ESTRADIOL au moins 12 jours par cycle pour s'opposer au développement d'une hyperplasie endométriale induite par l'estrogène .
Le traitement séquentiel par des progestatifs doit se faire selon le schéma suivant:
Si ESTRADIOL est administré de façon cyclique, un progestatif sera administré durant au moins les 12 derniers jours du traitement par l'estradiol. Ainsi il n'y aura aucune administration hormonale pendant l'intervalle libre de chaque cycle.
Si ESTRADIOL est administré de façon continue, il est recommandé de prendre un progestatif au moins 12 jours par mois.
Dans les deux cas, des saignements de privation pourront apparaître après l'arrêt du traitement par le progestatif.
Chez les femmes hystérectomisées, il n'est pas recommandé d'associer un progestatif sauf en cas d'antécédent d'endométriose.
Les patientes préalablement sous traitement cyclique discontinu ou continu séquentiel doivent finir le cycle en cours et passer ensuite à ESTRADIOL sans arrêt dans le traitement. Les patientes préalablement sous traitement combiné continu peuvent commencer le traitement à tout moment.
Amorçage: avant la première utilisation, le flacon doit être amorcé par 3 pressions fermes. Le flacon est tenu verticalement pendant l'administration; la tête étant légèrement penchée en avant, l'embout est introduit successivement dans chaque narine et une pression est exercée sur la pompe. La patiente ne doit pas inspirer pendant la pulvérisation, ni se moucher immédiatement après.
En cas d'obstruction importante des voies nasales, ESTRADIOL peut être administré transitoirement par voie endobuccale, au niveau du sillon gingival supérieur, en doublant la posologie habituellement utilisée.
En cas d'écoulement nasal, les patientes doivent se moucher avant l'administration de ESTRADIOL.
Les administrations seront réalisées de préférence à la même heure tous les jours.
En cas d'oubli d'une dose, elle peut être administrée à n'importe quelle heure jusqu'à la dose suivante, mais celle-ci ne doit pas être doublée. Un oubli peut favoriser la survenue de «spottings» et de saignements intercurrents.
Le rapport bénéfice/risque devra être réévalué régulièrement pour adapter le traitement si nécessaire:
pendant toute la durée du traitement par ESTRADIOL,
lors du passage d'un autre traitement hormonal à ESTRADIOL.

Indications

Indications - ESTRADIOL - usage systémique
Traitement hormonal substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées.
L'expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.
Indications - ESTRADIOL - application topique
Traitement Hormonal Substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées.
L'expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.
Indications - ESTRADIOL - administration par voie vaginale
Traitement de la vaginite atrophique (due à un déficit en estrogène) chez la femme ménopausée.
Indications - ESTRADIOL - application locale en ORL (otorhinolaryngologie)
Traitement hormonal substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées.
L'expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.

Contre-indications

cancer du sein connu ou suspecté ou antécédents de cancer du sein ;
tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple: cancer de l'endomètre) ;
hémorragie génitale non diagnostiquée ;
hyperplasie endométriale non traitée ;
antécédent d'accident thrombo-embolique veineux idiopathique ou accident thrombo-embolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) ;
accident thrombo-embolique artériel récent ou en évolution (exemple: angor, infarctus du myocarde) ;
affection hépatique aiguë ou antécédents d'affection hépatique, jusqu'à normalisation des tests hépatiques ;
hypersensibilité connue au principe actif ou à l'un des excipients ;
porphyrie.

Effets indésirables

Effets indésirables - ESTRADIOL - usage systémique
Effets indésirables rapportés lors des essais cliniques
Plus de 673 patientes ont été traitées par ESTRADIOL lors des essais cliniques. Parmi-elles, 497 patientes ont été traitées sur une durée de 52 semaines.
Les effets secondaires liés aux estrogènes tels que douleurs mammaires, œdème périphérique et saignements post-ménopausiques ont été rapportés à un très faible taux (proches du groupe placebo) avec ESTRADIOL. Si ces effets indésirables se produisent, c'est la plupart du temps seulement en début de traitement. Les effets secondaires observés avec une fréquence plus élevée chez les patientes traitées par ESTRADIOL par rapport au placebo et probablement imputables au traitement, sont présentés ci-dessous.
Système de classe organe
Effets indésirables
Effets indésirables
Effets indésirables
fréquents
peu fréquents
rares
≥ 1/100 ; < 1/10
≥ /1 000 ; <1/100
≥1/10 000 ; <1/1 000
Infections et infestations
Mycose vulvovaginale
Affections du système nerveux
Céphalée
Affections gastro-intestinales
Douleur abdominale
Nausées
Affections des organes de reproduction et du sein
Hémorragie vaginale, Perte vaginale ou gêne vaginale
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rash
Investigations
Prise de poids
Affections vasculaires
Bouffées de chaleur, Hypertension
Expérience post-marketing
En plus des événements précédemment mentionnés, les effets indésirables présentés ci-après ont été rapportés spontanément chez des patientes traitées par VAGIFEM 25 mcg, et sont considérés comme probablement imputables au traitement. La fréquence de ces effets indésirables spontanés est très rare (< 1/10 000 patientes-année).
Tumeurs bénignes et malignes (incluant kystes et polypes) : cancer du sein, cancer de l'endomètre.
Affections du système immunitaire : réactions d'hypersensibilité généralisée (par exemple : réaction / choc anaphylactique).
Affections du métabolisme et de la nutrition : rétention hydrique.
Affections psychiatriques : insomnie.
Affections du système nerveux : aggravation d'une migraine.
Affections vasculaires : thrombose veineuse profonde.
Affections gastro-intestinales : diarrhée.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané : urticaire, rash érythémateux, rash prurigineux, prurit génital.
Affections des organes de reproduction et du sein : hyperplasie endométriale, irritation vaginale, douleur vaginale, vaginisme, ulcération vaginale.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration : inefficacité du médicament.
Investigations : prise de poids, augmentation du taux d'estrogènes dans le sang.
D'autres effets indésirables ont été rapportés lors de l'administration d'un traitement estrogénique. L'estimation du risque est basée sur une exposition systémique et on ne sait pas si elle s'applique aux traitements locaux :
Infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive.
Accident vasculaire cérébral.
Maladie de la vésicule biliaire.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané : chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire.
Augmentation de la taille des fibromes utérins.
Epilepsie.
Troubles de la libido.
Aggravation de l'asthme.
Probable démence après 65 ans .
Risque de cancer du sein
Les estimations de risque sont basées sur l'exposition systémique et on ne sait pas si elles s'appliquent aux traitements locaux.
Une augmentation jusqu'à 2 fois du risque de cancer du sein a été rapporté chez les femmes ayant pris une association estroprogestative pendant plus de 5 ans.
L'augmentation du risque est nettement plus faible chez les utilisatrices d'estrogènes seuls comparativement aux utilisatrices d'associations estroprogestatives.
Le niveau de risque est dépendant de la durée du traitement .
Les résultats du plus grand essai randomisé contrôlé versus placebo (étude WHI) et de la plus grande étude épidémiologique (MWS) sont présentés ci-après.
Etude Million Women Study – Estimation du risque additionnel de cancer du sein sur 5 ans de traitement.
Age (ans)
Nombre de cas supplémentaires pour 1000 femmes non utilisatrices de THS sur 5 ans*
Risque Relatif #
Nombre de cas supplémentaires pour 1000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95%)
Estrogènes seuls
50-65
9-12
1,2
1-2 (0-3)
Association estroprogestative
50-65
9-12
1,7
6 (5-7)
# Risque relatif global. Le risque relatif n'est pas constant mais augmente avec la durée du traitement.
Note : puisque l'incidence de base du cancer du sein varie d'un pays à l'autre dans l'UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera proportionnellement.
*Issu des taux d'incidence de base dans les pays développés
Etude WHI aux Etats-Unis – Risque additionnel de cancer du sein sur 5 ans de traitement
Age (ans)
Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans
Risque Relatif (IC 95%)
Nombre de cas supplémentaires pour 1000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95%)
Estrogènes seuls (Estrogènes conjugués équins)
50-79
21
0,8 (0,7 – 1,0)
-4 (-6 – 0)*
Association estro-progestative (CEE + MPA)#
50-79
14
1,2 (1,0 – 1,5)
+4 (0 – 9)
# Lorsque l'analyse était limitée aux femmes n'ayant pas utilisé de THS avant l'étude, il n'était pas observé d'augmentation du risque au cours des 5 premières années de traitement : après 5 ans, le risque était plus élevé que chez les non utilisatrices.
* Etude WHI chez les femmes hystérectomisées n'ayant pas montré d'augmentation du risque de cancer du sein.
Risque de cancer ovarien
Les estimations de risque sont basées sur une exposition systémique et on ne sait pas si elles s'appliquent aux traitements locaux.
L'administration prolongée d'un THS à base d'estrogènes seuls ou d'un THS estroprogestatif a été associée à une légère augmentation du risque de cancer de l'ovaire. Dans l'étude Million Women Study, 1 cas supplémentaire pour 2 500 utilisatrices est apparu après 5 ans.
Risque d'accident thromboembolique veineux
Les estimations de risque sont basées sur une exposition systémique et on ne sait pas si elles s'appliquent aux traitements locaux.
Le THS est associé à une augmentation de 1,3 à 3 fois du risque relatif de survenue d'un accident thromboembolique veineux, c'est-à-dire thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d'un tel événement est plus élevée au cours de la première année d'utilisation du THS . Les résultats des études WHI sont présentés ci-après :
Etudes WHI – Risque additionnel d'accident thromboembolique veineux sur 5 ans de traitement
Age (ans)
Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans
Risque relatif (IC 95%)
Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS
Estrogènes seuls par voie orale*
50-59
7
1,2 (0,6 – 2,4)
1 (-3 – 10)
Association estroprogestative orale
50-59
4
2,3 (1,2 – 4,3)
5 (1 – 13)
* Etude chez des femmes hystérectomisées
Risque de maladie coronarienne
Les estimations de risque sont basées sur une exposition systémique et on ne sait pas si elles s'appliquent aux traitements locaux.
Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez les utilisatrices de THS estroprogestatif au-delà de 60 ans .
Risque d'accident vasculaire cérébral ischémique
Les estimations de risque sont basées sur une exposition systémique et on ne sait pas si elles s'appliquent aux traitements locaux.
L'utilisation d'un THS à base d'estrogènes seuls ou d'une association estroprogestative est associée à une augmentation jusqu'à 1,5 fois du risque relatif d'AVC ischémique. Le risque d'AVC hémorragique n'est pas augmenté lors de l'utilisation d'un THS.
Ce risque relatif ne dépend pas de l'âge ni de la durée du traitement, mais comme le risque de base est fortement âge-dépendant, le risque global d'AVC chez les femmes utilisant un THS augmente avec l'âge .
Etudes WHI combinées – Risque additionnel d'AVC* sur 5 ans de traitement
Age (ans)
Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans
Risque relatif (IC 95 %)
Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS sur 5 ans
50-59
8
1,3 (1,1 1 – 6)
3 (1 – 5)
* il n'a pas été fait de distinction entre les AVC ischémiques et hémorragiques.
Effets indésirables - ESTRADIOL - application topique
Les effets indésirables graves liés à l'utilisation d'un traitement hormonal substitutif sont mentionnés dans la section 4.4 Mises en garde spéciales et précaution d'emploi.
Le tableau ci-après présente les effets indésirables rapportés par les utilisatrices de traitement hormonal substitutif, classés par système organe (MedDRA).
Le terme MedDRA le plus approprié pour décrire chaque réaction et ses synonymes, ainsi que les affections liées sont utilisés.
Système
Fréquent ≥1/100, <1/10
Peu fréquent
≥1/1 000, <1/100
Rare
≥1/10000, <1/1000
Infections et infestations
Vaginite/candidose vaginale.
Affections du système immunitaire
Réaction d'hypersensibilité
Réaction anaphylactique
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Prise ou perte de poids
Intolérance au glucose
Affections psychiatriques
Dépression.
Troubles de l'humeur.
Anxiété, Augmentation ou diminution de la libido.
Affections du système nerveux
Céphalées
Vertiges
Migraine Aggravation d'une épilepsie
Affections oculaires
Troubles visuels
Intolérance aux lentilles de contact.
Affections cardiaques
Palpitations
Affections vasculaires
Maladie thromboembolique veineuse
Hypertension artérielle
Affections gastro-intestinales
Douleur abdominale, Nausée
Dyspepsie
Flatulence, Vomissement.
Affections hépatobiliaires
Anomalie des tests de la fonction hépatique.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rash, Prurit.
Erythème noueux, Urticaire
Hirsutisme, Acné. Décoloration de la peau.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Crampes musculaires
Affections des organes de reproduction et du sein
Saignements vaginaux / utérin, Spotting Ménorragies Hyperplasie endométriale
Tension et douleur mammaire
Tumeur bénigne du sein. Augmentation de taille d'un léiomyome utérin.
Dysménorrhée, Perte vaginale, Syndrome prémenstruel, Hypertrophie mammaire, Galactorrhée
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Réaction au site d'application (érythème, prurit)
Œdème
Fatigue
Cancer du sein
Une augmentation jusqu'à 2 fois du risque de cancer du sein a été rapporté chez les femmes ayant pris une association estroprogestative pendant plus de 5 ans.
L'augmentation du risque est nettement plus faible chez les utilisatrices d'estrogènes seuls comparativement aux utilisatrices d'associations estroprogestatives.
Le niveau de risque est dépendant de la durée du traitement .
Les résultats du plus grand essai randomisé contrôlé versus placebo (étude WHI) et de la plus grande étude épidémiologique (MWS) sont présentés ci-après.
Etude Million Women Study - Estimation du risque additionnel de cancer du sein sur 5 ans de traitement.
Age (ans)
Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 femmes non- utilisatrices de THS sur 5 ans*
Risque relatif#
Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95 %)
Estrogènes seuls
50-65
9-12
1,2
1-2 (0-3)
Association estroprogestative
50-65
9-12
1,7
6 (5-7)
# Risque relatif global. Le risque relatif n'est pas constant mais augmente avec la durée du traitement.
Note: puisque l'incidence de base du cancer du sein varie d'un pays à l'autre dans I'UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera proportionnellement.
*Issu des taux d'incidence de base dans les pays développés
Etude WHI aux Etats-Unis - Risque additionnel de cancer du sein sur 5 ans de traitement
Age (ans)
Incidence pour 1 000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans
Risque relatif (IC 95 %)
Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95 %)
Estrogènes seuls (estrogènes conjugués équins)
50-79
21
0,8 (0,7-1,0)
-4 (-6-0)*
Association estroprogestative (CEE + MPA)#
50-79
17
1,2 (1,0-1,5)
+4 (0-9)
# Lorsque l'analyse était limitée aux femmes n'ayant pas utilisé de THS avant l'étude, il n'était pas observé d'augmentation du risque au cours des 5 premières années de traitement : après 5 ans, le risque était plus élevé que chez les non utilisatrices.
*Etude WHI chez les femmes hystérectomisées n'ayant pas montré d'augmentation du risque de cancer du sein.
Cancer de l'endomètre
Le risque de cancer de l'endomètre est d'environ 5 pour 1000 femmes ayant un utérus intact et n'utilisant pas de THS.
Chez les femmes ayant un utérus intact, l'utilisation d'un THS à base d'estrogènes seuls n'est pas recommandée en raison de l'augmentation du risque de cancer de l'endomètre .
Dans les études épidémiologiques, l'augmentation du risque de cancer de l'endomètre dépendait de la durée de traitement à base d'estrogènes seuls et de la dose d'estrogène et variait entre 5 et 55 cas supplémentaires diagnostiqués pour 1 000 femmes âgées de 50 à 65 ans.
L'ajout d'un progestatif au traitement par estrogènes seuls pendant au moins 12 jours par cycle permet de prévenir l'augmentation de ce risque. Dans l'étude MWS, l'utilisation pendant 5 ans d'un THS combiné (séquentiel ou continu) n'a pas augmenté le risque de cancer de l'endomètre (RR = 1,0 (0,8-1,2)).
Cancer de l'ovaire
L'administration prolongée d'un THS à base d'estrogène seuls ou d'un THS estroprogestatif a été associée à une légère augmentation du risque de cancer de l'ovaire. Dans l'étude Million Women Study, 1 cas supplémentaire pour 2500 utilisatrices est apparu après 5 ans.
Risque d'accident thromboembolique veineux
Le THS est associé à une augmentation de 1,3 à 3 fois du risque relatif de survenue d'un accident thromboembolique veineux, c'est-à-dire thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d'un tel événement est plus élevée au cours de la première année d'utilisation du THS . Les résultats des études WHI sont présentés :
Etudes WHI - Risque additionnel d'accident thromboembolique veineux sur 5 ans de traitement
Age (ans)
Incidence pour 1 000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans
Risque relatif (IC 95 %)
Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95 %)
Estrogènes seuls par voie orale*
50-79
7
1,2 (0,6-2,4)
1 (-3-10)
Association estroprogestative par voie orale
50-79
4
2,3 (1,2-4,3)
5 (1-13)
* Etude chez des femmes hysterectomisées
Risque de maladie coronarienne
Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez les utilisatrices de THS estroprogestatif au-delà de 60 ans .
Risque d'accident vasculaire cérébral ischémique
L'utilisation d'un THS à base d'estrogènes seuls ou d'une association estroprogestative est associée à une augmentation jusqu'à 1,5 fois du risque relatif d'AVC ischémique. le risque d'AVC hémorragique n'est pas augmenté lors de l'utilisation d'un THS.
Ce risque relatif ne dépend pas de l'âge ni de la durée du traitement, mais comme le risque de base est fortement âge-dépendant, le risque global d'AVC chez les femmes utilisant un THS augmente avec l'âge .
Etudes WHI combinées- Risque additionnel d'AVC ischémique* sur 5 ans de traitement
Age (ans)
Incidence pour 1 000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans
Risque relatif (IC 95 %)
Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95 %)
50-79
8
1,3 (1,1-1,6)
3(1-5)
*Il n'a pas été fait de distinction entre les AVC ischémiques et hémorragiques
Les effets indésirables suivants sont rapportés lors de l'administration d'un traitement estroprogestatif (effets de classe).
Pathologie de la vésicule biliaire.
Troubles cutanés et sous-cutanés: chloasma, érythème multiforme, érythème noueux,
Purpura vasculaire.
Démence probable au-delà de l'âge de 65 ans .

Surdosage

Les études de toxicité aiguë n'ont pas indiqué de risque d'effets indésirables aigus en cas de prise multiple accidentelle de la dose thérapeutique quotidienne.
Le surdosage est improbable avec une application transdermique. Des nausées, des vomissements ainsi que des hémorragies de privation peuvent se produire chez certaines femmes. Il n'y a pas d'antidote particulier et le traitement doit être symptomatique. Le ou les dispositif(s) doivent être retirés.
Les effets d'un surdosage sont habituellement une sensation de tension mammaire, un gonflement abdomino-pelvien, une anxiété, une irritabilité, somnolence, sensation vertigineuse. Ces symptômes disparaissent au retrait du dispositif

Grossesse/Allaitement

Grossesse
ESTRADIOL 1 mg n'a pas d'indication au cours de la grossesse. La découverte d'une grossesse au cours du traitement par ESTRADIOL 1 mg impose l'arrêt immédiat du traitement.
A ce jour, la plupart des études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ou foetotoxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde à des doses thérapeutiques d'estrogènes.
Allaitement
ESTRADIOL 1 mg n'a pas d'indication au cours de l'allaitement.

Interactions avec d'autres médicaments

Le métabolisme des estrogènes peut être augmenté par l'utilisation concomitante de substances connues pour induire les enzymes du métabolisme, en particulier les enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine) et les anti-infectieux (rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz).
Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus pour être de puissants inhibiteurs, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sont utilisés avec des hormones stéroïdiennes.
Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum Perforatum) peuvent induire le métabolisme des estrogènes.
L'administration transdermique évite l'effet de premier passage hépatique : par conséquent, les estrogènes administrés par cette voie peuvent être moins affectés par les inducteurs enzymatiques que les hormones administrées par voie orale.
Cliniquement, l'augmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut conduire à une diminution de l'effet thérapeutique et à des modifications du profil des saignements utérins.

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