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Évérolimus


Évérolimus - l'évérolimus est un inhibiteur sélectif de la cible de la rapamycine chez les mammifères mtor (mammalian target of rapamycin).


Évérolimus - Pharmacocinétique et effets indésirables. Les médicaments avec le principe actif Évérolimus - Medzai.net
Dénomination commune internationale:
EVEROLIMUS
Numéro CAS:
159351-69-6
Formule brute:
C53H83NO14

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Évérolimus - dans les pharmacopées des pays suivants:

Pharmacopée britannique
everolimus
- BAN (British Approved Name)
Pharmacopée Française
évérolimus
- DCF (Dénominations Communes Françaises)
Pharmacopée japonaise
everolimus
- JAN (Japanese Accepted Name)
Pharmacopée d'état de la Fédération de Russie
Эверолимус
Pharmacopée américaine
everolimus
- USP (United States Pharmacopeia)
Pharmacopée internationale
everolimusum
Pharmacopée chinoise
依维莫司


Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Formes pharmaceutiques

  • comprimé
  • comprimé dispersible

Pharmacodynamique

L'évérolimus est un inhibiteur sélectif de la cible de la rapamycine chez les mammifères mTOR (mammalian target of rapamycin). mTOR est une sérine-thréonine kinase importante dont l'activité est connue comme étant dérégulée dans de nombreux cas de cancers humains. L'évérolimus se lie à la protéine intracellulaire FKBP-12 formant un complexe qui inhibe l'activité du mTOR complex-1 (mTORC1). L'inhibition du mTORC1 dont la voie de signalisation interfère avec la traduction et la synthèse de protéines par réduction de l'activité de la protéine kinase ribosomale S6 (S6K1) et avec la protéine 4EBP-1 se liant au facteur d'élongation 4 (eucaryotic elongation factor) qui régule les protéines impliquées dans le cycle cellulaire, l'angiogénèse et la glycolyse. Un substrat de mTORC1, S6K1 phosphoryle le domaine fonctionnel du récepteur aux œstrogènes, responsable d'une activation du récepteur indépendante du ligand. L'évérolimus réduit les taux du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) qui potentialise le processus d'angiogénèse tumoral. L'évérolimus est un inhibiteur puissant de la croissance et de la prolifération des cellules tumorales, des cellules endothéliales, des fibroblastes et des cellules musculaires lisses vasculaires et il a été montré qu'il réduisait la glycolyse des cellules tumorales in vitro et in vivo.

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique - ÉVÉROLIMUS - voie orale

Absorption
Chez les patients ayant des tumeurs solides avancées, les concentrations maximales (Cmax) d'évérolimus sont atteintes à une durée médiane d'une heure après l'administration quotidienne d'une dose orale de 5 à 10 mg à jeun ou avec un repas léger sans matières grasses. La Cmax est proportionnelle à la dose entre 5 mg et 10 mg. L'évérolimus est un substrat et un inhibiteur modéré de la PgP.
Effet des aliments
Chez des volontaires sains, l'exposition systémique à l'évérolimus 10 mg (mesurée par l'ASC) est diminuée de 22 % et le pic plasmatique de la Cmax est diminué de 54 % lorsque le médicament est pris avec un repas riche en graisses. Avec un repas léger, l'ASC est diminuée de 32 % et la Cmax est diminuée de 42 %. Les aliments n'ont toutefois pas eu d'effet apparent sur la concentration en fonction du temps au cours de la phase post-absorption.
Distribution
Le rapport sang-plasma de l'évérolimus, qui est dépendant de la concentration sur l'intervalle de 5 à 5 000 ng/ml, est de 17 % à 73 %. Environ 20 % de la concentration de l'évérolimus dans le sang total est retrouvée dans le compartiment plasmatique chez les patients cancéreux recevant de l'évérolimus 10 mg par jour. La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 74 % chez les sujets sains et chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Chez les patients ayant des tumeurs solides à un stade avancé, le volume de distribution Vd était de 191 l dans le compartiment central apparent et de 517 l dans le compartiment périphérique apparent.
Biotransformation
L'évérolimus est un substrat du CYP3A4 et de la PgP. Après administration orale, l'évérolimus est le composé principal circulant dans le sang chez l'homme. Six métabolites principaux de l'évérolimus ont été identifiés dans le sang chez l'homme, incluant trois métabolites monohydroxylés, deux produits à cycle ouvert formés par hydrolyse et un conjugué phosphatidylcholine de l'évérolimus. Ces métabolites ont également été identifiés chez les espèces animales utilisées dans les études de toxicité et ils ont présenté une activité 100 fois plus faible environ que celle de l'évérolimus lui-même. Par conséquent, l'évérolimus est considéré comme responsable de la majorité de l'activité pharmacologique globale.
Élimination
La valeur moyenne de la clairance orale (CL/F) de l'évérolimus chez des patients ayant des tumeurs solides de stade avancé recevant 10 mg par jour était de 24,5 l/h. La valeur moyenne de la demi-vie d'élimination était approximativement de 30 heures.
Il n'a pas été mené d'études d'excrétion spécifiques chez les patients cancéreux, mais des données issues d'études menées chez des patients transplantés sont disponibles. Après administration d'une dose unique d'évérolimus radiomarqué en association avec la ciclosporine, 80 % de la radioactivité ont été retrouvés dans les fèces et 5 % ont été excrétés dans les urines. La molécule mère n'a pas été détectée dans les urines ou dans les fèces.
Pharmacocinétique à l'état d'équilibre
Après l'administration d'évérolimus chez des patients ayant des tumeurs solides de stade avancé, l'ASC0-τ a été dose-proportionnelle dans l'intervalle posologique de 5 mg à 10 mg par jour. L'état d'équilibre a été atteint en deux semaines. La Cmax est proportionnelle à la dose entre 5 mg et 10 mg. Le tmax est atteint 1 à 2 heures après l'administration. Il a été observé une corrélation significative entre l'ASC0-τ et la concentration résiduelle avant administration à l'état d'équilibre.
Populations particulières
Insuffisance hépatique
La sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique de l'évérolimus ont été évaluées dans deux études avec administration d'évérolimus en comprimé à dose unique par voie orale chez 8 et 34 sujets présentant une insuffisance hépatique comparés à des sujets ayant une fonction hépatique normale.
Dans la première étude, l'ASC moyenne de l'évérolimus chez 8 sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) était deux fois plus importante que celle retrouvée chez les 8 sujets présentant une fonction hépatique normale.
Dans la seconde étude réalisée chez 34 sujets présentant différents degrés d'insuffisance hépatique, une augmentation de l'exposition (c.-à-d., ASC0-inf) de 1,6 fois, 3,3 fois et 3,6 fois a été observée chez les sujets ayant une insuffisance hépatique respectivement légère (classe A de Child-Pugh), modérée (classe B de Child-Pugh) et sévère (classe C de Child-Pugh) par rapport aux sujets normaux.
Les simulations de pharmacocinétique en administration répétée viennent à l'appui des recommandations posologiques chez les sujets présentant une insuffisance hépatique déterminée selon leur statut Child-Pugh.
À partir des résultats de ces deux études, une adaptation de la posologie est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique .
Insuffisance rénale
Dans une analyse de pharmacocinétique de population chez 170 patients ayant des tumeurs solides de stade avancé, aucun effet significatif de la clairance de la créatinine (25-178 ml/min) n'a été observé sur la clairance orale (CL/F) de l'évérolimus.
Une insuffisance rénale post-transplantation (clairance de la créatinine comprise entre 11 ml/min et 107 ml/min) n'a pas eu d'effet sur la pharmacocinétique de l'évérolimus chez des patients transplantés.
Patients âgés
Dans une analyse pharmacocinétique de population chez des patients cancéreux, aucun effet significatif de l'âge (27 à 85 ans) sur la clairance orale de l'évérolimus n'a été observé.
Groupe ethnique
La clairance orale (CL/F) est similaire chez les patients cancéreux japonais et caucasiens ayant une fonction hépatique comparable. Selon une analyse de pharmacocinétique de population, la CL/F est supérieure de 20 % en moyenne chez les patients transplantés de race noire.

Dosage

Dosage - ÉVÉROLIMUS - voie orale
Comprimé
Le traitement par ÉVÉROLIMUS doit être instauré et suivi par un médecin ayant l'expérience des traitements anticancéreux.
Pour les différentes posologies, ÉVÉROLIMUS est disponible en comprimés de 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg et 10 mg.
La dose recommandée d'évérolimus est de 10 mg une fois par jour. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.
Si une dose est oubliée, le patient ne doit pas prendre une dose supplémentaire, mais prendre la prochaine dose prescrite comme d'habitude.
Ajustement de la posologie en cas d'effets indésirables
La prise en charge d'effets indésirables sévères et/ou mal tolérés suspectés d'être liés au traitement peut nécessiter une réduction de dose et/ou une interruption temporaire du traitement par ÉVÉROLIMUS. Pour les effets indésirables de Grade 1, une adaptation de la dose n'est généralement pas nécessaire. S'il est nécessaire de diminuer la posologie, la dose recommandée est de 5 mg par jour et elle ne doit pas être inférieure à 5 mg par jour.
Tableau 1 Recommandations pour l'adaptation de la posologie d' ÉVÉROLIMUS
Effet indésirable
Sévérité1
Adaptation de la posologie d' ÉVÉROLIMUS
Pneumopathie non infectieuse
Grade 2
Envisager l'interruption du traitement jusqu'à l'amélioration des symptômes à un Grade ≤ 1. Réintroduire le traitement à 5 mg par jour.
Arrêter le traitement en l'absence de récupération dans un délai de 4 semaines.
Grade 3
Interrompre le traitement jusqu'à la résolution des symptômes à un Grade ≤ 1.
Envisager la reprise du traitement à 5 mg par jour. Si une toxicité de Grade 3 réapparait, envisager l'arrêt du traitement.
Grade 4
Arrêter le traitement.
Stomatite
Grade 2
Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade ≤ 1. Réintroduire le traitement à la même dose.
En cas de récidive de la stomatite à un Grade 2, interrompre le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade ≤ 1. Réintroduire le traitement à 5 mg par jour.
Grade 3
Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade ≤ 1. Réintroduire le traitement à 5 mg par jour.
Grade 4
Arrêter le traitement.
Autres toxicités non hématologiques (sauf événements métaboliques)
Grade 2
Si la toxicité est tolérable, aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire.
Si la toxicité devient intolérable, interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade ≤ 1. Réintroduire le traitement à la même dose.
En cas de récidive de la toxicité à un Grade 2, interrompre le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade ≤ 1. Réintroduire le traitement à 5 mg par jour.
Grade 3
Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade ≤ 1. Envisager de réintroduire le traitement à 5 mg par jour. Si une toxicité de Grade 3 réapparait, envisager l'arrêt du traitement.
Grade 4
Arrêter le traitement.
Événements métaboliques (par exemple hyperglycémie, dyslipidémie)
Grade 2
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire.
Grade 3
Interrompre temporairement le traitement. Réintroduire le traitement à 5 mg par jour.
Grade 4
Arrêter le traitement.
Thrombopénie
Grade 2
(< 75, ≥ 50 x 109/l)
Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade ≤ 1 (≥ 75 x 109/l). Réintroduire le traitement à la même dose.
Grade 3 & 4
(< 50 x 109/l)
Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade ≤ 1 (≥ 75 x 109/l). Réintroduire le traitement à 5 mg par jour.
Neutropénie
Grade 2
(≥ 1x109/l)
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire.
Grade 3
(< 1, ≥ 0,5 x 109/l)
Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade ≤ 2 (≥ 1 x 109/l). Réintroduire le traitement à la même dose.
Grade 4
(< 0,5 x 109/l)
Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade ≤ 2 (≥ 1 x 109/l). Réintroduire le traitement à 5 mg par jour.
Neutropénie fébrile
Grade 3
Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade ≤ 2 (≥ 1,25 x 109/l) et absence de fièvre. Réintroduire le traitement à 5 mg par jour.
Grade 4
Arrêter le traitement.
1 Grades évalués selon les critères communs de terminologie des événements indésirables (CTCAE, Common Terminology Criteria for Adverse Events), version 3.0, de l'Institut national américain du cancer (NCI, National Cancer Institute)
Populations particulières
Patients âgés (≥ 65 ans)
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire .
Insuffisance rénale
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire .
Insuffisance hépatique
Insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) – la dose quotidienne recommandée est de 7,5 mg.
Insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) – la dose quotidienne recommandée est de 5 mg.
Insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) – ÉVÉROLIMUS n'est recommandé que si le bénéfice attendu est supérieur au risque. Dans ce cas, la dose quotidienne ne devra pas dépasser 2,5 mg.
Population pédiatrique
La tolérance et l'efficacité de l'évérolimus chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
ÉVÉROLIMUS doit être pris par voie orale une fois par jour à la même heure chaque jour, avec ou sans aliments de façon constante . Les comprimés d'ÉVÉROLIMUS doivent être avalés entiers avec un verre d'eau. Les comprimés ne doivent pas être mâchés ou écrasés.

Indications

Indications - ÉVÉROLIMUS - usage systémique
Cancer du sein avancé avec récepteurs hormonaux positifs
ÉVÉROLIMUS est indiqué dans le traitement du cancer du sein avancé avec récepteurs hormonaux positifs, HER2/neu négatif, en association avec l'exémestane, chez les femmes ménopausées sans atteinte viscérale symptomatique dès récidive ou progression de la maladie et précédemment traitées par un inhibiteur non-stéroïdien de l'aromatase.
Tumeurs neuroendocrines d'origine pancréatique
ÉVÉROLIMUS est indiqué dans le traitement de tumeurs neuroendocrines d'origine pancréatique non résécables ou métastatiques bien ou moyennement différenciées avec progression de la maladie chez l'adulte.

Contre-indications

Hypersensibilité à l'évérolimus, au sirolimus, ou à l'un des excipients.

Effets indésirables

Effets indésirables - ÉVÉROLIMUS - usage systémique
Résumé du profil de tolérance
Le profil de tolérance est issu des données regroupées de 2 672 patients traités par l'évérolimus dans dix études cliniques, incluant cinq études de phase III randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo et cinq études en ouvert de phase I et de phase II, liées aux indications approuvées.
Les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥ 1/10) issus des données regroupées de tolérance étaient (par ordre décroissant) : stomatite, rash, fatigue, diarrhée, infections, nausée, diminution de l'appétit, anémie, dysgueusie, pneumopathies, œdème périphérique, hyperglycémie, asthénie, prurit, perte de poids, hypercholestérolémie, épistaxis, toux et céphalées.
Les effets indésirables de Grades 3-4 les plus fréquents (fréquence ≥ 1/100 à < 1/10) ont été : stomatite, anémie, hyperglycémie, infections, fatigue, diarrhée, pneumopathie, asthénie, thrombopénie, neutropénie, dyspnée, protéinurie, lymphopénie, hémorragie, hypophosphatémie, rash, hypertension, pneumonie, augmentation de l'alanine aminotransférase (ALAT), augmentation de l'aspartate aminotransférase (ASAT) et diabète. Les grades suivent la classification CTCAE version 3.0 et 4.03.
Liste des effets indésirables sous forme de tableau
Le Tableau 3 montre les catégories de fréquence d'effets indésirables rapportés lors d'analyses regroupées pour la prise en compte de la tolérance. Les effets indésirables sont présentés selon les classes de systèmes d'organes et les catégories de fréquence MedDRA. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Tableau 3 Effets indésirables rapportés dans les études cliniques
Infections et infestations
Très fréquent
Infectionsa,*
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent
Anémie
Fréquent
Thrombopénie, neutropénie, leucopénie, lymphopénie
Peu fréquent
Pancytopénie
Rare
Érythroblastopénie
Affections du système immunitaire
Peu fréquent
Hypersensibilité
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent
Diminution de l'appétit, hyperglycémie, hypercholestérolémie
Fréquent
Hypertriglycéridémie, hypophosphatémie, diabète, hyperlipidémie, hypokaliémie, déshydratation, hypocalcémie
Affections psychiatriques
Fréquent
Insomnie
Affections du système nerveux
Très fréquent
Dysgueusie, céphalées
Peu fréquent
Agueusie
Affections oculaires
Fréquent
Œdème de la paupière
Peu fréquent
Conjonctivite
Affections cardiaques
Peu fréquent
Insuffisance cardiaque congestive
Affections vasculaires
Fréquent
Hémorragieb, hypertension
Peu fréquent
Bouffées vasomotrices, thrombose veineuse profonde
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent
Pneumopathiec, épistaxis, toux
Fréquent
Dyspnée
Peu fréquent
Hémoptysie, embolie pulmonaire
Rare
Syndrome de détresse respiratoire aiguë
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
Stomatited, diarrhée, nausée
Fréquent
Vomissements, sécheresse buccale, douleur abdominale, mucite, douleur orale, dyspepsie, dysphagie
Affections hépatobiliaires
Fréquent
Augmentation de l'aspartate aminotransférase, augmentation de l'alanine aminotransférase
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent
Rash, prurit
Fréquent
Sécheresse cutanée, altération des ongles, alopécie légère, acné, érythème, onychoclasie, syndrome mains-pieds, exfoliation cutanée, lésion cutanée
Rare
Oedème de Quincke
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent
Arthralgie
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent
Protéinurie*, augmentation de la créatinémie, insuffisance rénale*
Peu fréquent
Augmentation des mictions diurnes, insuffisance rénale aiguë*
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquent
Irrégularités menstruellese
Peu fréquent
Aménorrhéee
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent
Fatigue, asthénie, œdème périphérique
Fréquent
Pyrexie
Peu fréquent
Douleur thoracique non-cardiaque, altération de la cicatrisation des plaies
Investigations
Très fréquent
Perte de poids
b Inclut différents événements hémorragiques de différents sites non cités individuellement
c Inclut (fréquent) pneumopathie, pneumopathie interstitielle diffuse, infiltration pulmonaire et (rare) hémorragie alvéolaire pulmonaire, toxicité pulmonaire et alvéolite
d Inclut (très fréquent) stomatite, (fréquent) stomatite aphteuse, ulcération buccale et de la langue et (peu fréquent) glossodynie, glossite
e Fréquence fondée sur le nombre de femmes âgées de 10 à 55 ans dans les données regroupées
Description de certains effets indésirables
Dans les cas rapportés au cours des études cliniques et spontanément après la commercialisation, l'évérolimus a été associé à des cas sévères de réactivation d'hépatite B, dont certains d'issue fatale. La réactivation d'infections est un effet attendu pendant les phases d'immunosuppression.
Dans les cas rapportés au cours des études cliniques et spontanément après la commercialisation, l'évérolimus a été associé à des événements d'insuffisance rénale (dont certains d'issue fatale) et de protéinurie. La surveillance de la fonction rénale est recommandée .
Dans les cas rapportés au cours des études cliniques et spontanément après la commercialisation, l'évérolimus a été associé à des cas d'aménorrhée (aménorrhée secondaire et autres irrégularités menstruelles).
Dans les cas rapportés au cours des études cliniques et spontanément après la commercialisation, l'évérolimus a été associé à des cas de pneumonie à Pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC), dont certains d'issue fatale .
Dans les cas rapportés au cours des études cliniques et spontanément après la commercialisation, des cas d'angiœdème ont été rapportés avec et sans utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'ECA .
Personnes âgées
Lors du regroupement des données de tolérance, 37 % des patients traités par évérolimus avaient 65 ans ou plus. Le nombre de patients ayant présenté un effet indésirable entrainant l'arrêt du traitement était supérieur chez les patients de 65 ans et plus (20 % versus 13 %). Les effets indésirables les plus fréquents menant à l'arrêt du traitement étaient les pneumopathies (y compris pneumopathies interstitielles diffuses), les stomatites, la fatigue et les dyspnées.

Surdosage

Les cas rapportés de surdosage chez l'homme sont très limités. Des doses uniques allant jusqu'à 70 mg ont été administrées avec une tolérance aiguë acceptable. Un traitement symptomatique approprié doit être instauré dans tous les cas de surdosage.

Grossesse/Allaitement

Femmes en âge d'avoir des enfants/Contraception chez les hommes et les femmes
Les femmes en âge d'avoir des enfants doivent utiliser une méthode contraceptive hautement efficace (par exemple : méthode contraceptive hormonale ne contenant pas d'œstrogène administrée par voie orale, injectable ou implantable, contraceptifs à base de progestérone, hystérectomie, ligature des trompes, abstinence complète, méthodes barrières, dispositif intra-utérin [DIU], et/ou stérilisation de la femme/de l'homme) pendant le traitement par l'évérolimus et jusqu'à 8 semaines après l'arrêt du traitement. Il n'y a pas lieu d'interdire aux patients masculins de procréer.
Grossesse
Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de l'évérolimus chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, incluant une toxicité embryonnaire et fœtale . Le risque potentiel en clinique n'est pas connu.
L'évérolimus n'est pas recommandé chez la femme enceinte et chez la femme en âge de procréer sans méthode contraceptive.
Allaitement
On ne sait pas si l'évérolimus est excrété dans le lait maternel humain. Cependant, les études chez le rat ont montré que l'évérolimus et/ou ses métabolites passaient facilement dans le lait . Par conséquent, les femmes traitées par l'évérolimus ne doivent pas allaiter.
Fertilité
La possibilité que l'évérolimus provoque une stérilité chez les patients hommes et femmes est inconnue, néanmoins on a observé une aménorrhée (aménorrhée secondaire et autres irrégularités menstruelles) et un déséquilibre associé du rapport hormone lutéinisante (LH)/hormone folliculostimulante (FSH) chez les femmes. Les observations précliniques indiquent que le traitement par l'évérolimus peut diminuer la fertilité masculine et féminine .

Interactions avec d'autres médicaments

L'évérolimus est un substrat du CYP3A4 et un substrat et un inhibiteur modéré de la glycoprotéine P (PgP). Par conséquent, l'absorption puis l'élimination de l'évérolimus peuvent être influencées par les médicaments qui agissent sur le CYP3A4 et/ou la PgP. In vitro, l'évérolimus est un inhibiteur compétitif du CYP3A4 et un inhibiteur mixte du CYP2D6.
Les interactions connues et théoriques avec des inhibiteurs et des inducteurs sélectifs du CYP3A4 et de la PgP sont décrites dans le Tableau 2 ci-dessous.
Inhibiteurs du CYP3A4 et de la PgP susceptibles d'augmenter les concentrations d'évérolimus
Les inhibiteurs du CYP3A4 ou de la PgP peuvent augmenter les concentrations sanguines de l'évérolimus en diminuant le métabolisme ou l'efflux de l'évérolimus des cellules intestinales.
Inducteurs du CYP3A4 et de la PgP susceptibles de diminuer les concentrations d'évérolimus
Les substances qui sont des inducteurs du CYP3A4 et de la PgP peuvent diminuer les concentrations sanguines de l'évérolimus en augmentant le métabolisme ou l'efflux de l'évérolimus des cellules intestinales.
Tableau 2 Effets des autres substances actives sur l'évérolimus
Substances actives par interaction
Interaction – Modifications de l'ASC et/ou de la Cmax de l'évérolimus
Rapport des moyennes géométriques (intervalle des valeurs observées)
Recommandations pour l'administration concomitante
Inhibiteurs puissants du CYP3A4 et/ou de la PgP
Kétoconazole
ASC ↑15,3 fois
(intervalle 11,2-22,5)
Cmax ↑4,1 fois
(intervalle 2,6-7,0)
L'administration concomitante d'évérolimus avec des inhibiteurs puissants n'est pas recommandée.
Itraconazole, posaconazole, voriconazole
Non étudiée, une augmentation importante des concentrations de l'évérolimus est attendue.
Télithromycine, clarithromycine
Néfazodone
Ritonavir, atazanavir, saquinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir
Inhibiteurs modérés du CYP3A4 et/ou de la PgP
Érythromycine
ASC ↑4,4 fois
(intervalle 2,0-12,6)
Cmax ↑2.0 fois
(intervalle 0,9-3,5)
Utilisation avec précaution quand l'administration concomitante avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 ou de la PgP ne peut être évitée. Si l'administration concomitante avec un inhibiteur modéré du CYP3A4 ou de la PgP est requise, une réduction de dose à 5 mg par jour ou 2,5 mg par jour peut être envisagée.
Toutefois, il n'y a pas de données cliniques suffisantes sur l'ajustement de dose. En raison de la variabilité entre les sujets, les ajustements de dose recommandés peuvent ne pas être optimaux pour tous les individus, une surveillance étroite des effets indésirables est donc recommandée. Si l'inhibiteur modéré est arrêté, envisager une période d'élimination d'au moins 2 à 3 jours (temps moyen d'élimination des inhibiteurs modérés les plus utilisés) avant de reprendre la dose d'évérolimus utilisée avant l'instauration du traitement concomitant.
Imatinib
ASC ↑ 3,7 fois
Cmax ↑ 2,2 fois
Vérapamil
ASC ↑3,5 fois
(intervalle 2,2-6,3)
Cmax ↑2,3 fois
(intervalle 1,3-3,8)
Ciclosporine orale
ASC ↑2,7 fois
(intervalle 1,5-4,7)
Cmax ↑1,8 fois
(intervalle 1,3-2,6)
Fluconazole
Non étudiée. Exposition accrue attendue.
Diltiazem
Dronédarone
Non étudiée. Exposition accrue attendue
Amprénavir, fosamprénavir
Non étudiée. Exposition accrue attendue.
Jus de pamplemousse ou autres aliments ayant un effet sur le CYP3A4 et/ou la PgP
Non étudiée. Exposition accrue attendue (variation élevée des effets).
L'association doit être évitée.
Inducteurs puissants et modérés du CYP3A4 et/ou de la PgP
Rifampicine
ASC ↓63 %
(intervalle 0-80 %)
Cmax ↓58 %
(intervalle 10-70 %)
Éviter l'utilisation concomitante avec les inducteurs puissants du CYP3A4. Si une administration concomitante avec un inducteur puissant du CYP3A4 est requise, une augmentation de la dose d'évérolimus de 10 mg à 20 mg par jour doit être envisagée en utilisant une augmentation par paliers de 5 mg ou moins le 4e jour et le 8e jour suivant l'instauration du traitement par l'inducteur. Il est prévu que cette dose d'évérolimus permette d'ajuster l'ASC à l'intervalle de valeurs observées sans inducteur. Toutefois, il n'existe aucune donnée clinique disponible avec cet ajustement de dose. Lorsque le traitement par l'inducteur est arrêté, envisager une période d'élimination d'au moins 3 à 5 jours (temps raisonnable pour une levée significative de l'induction enzymatique), avant de reprendre la dose d'évérolimus utilisée avant l'instauration du traitement concomitant.
Dexaméthasone
Non étudiée. Diminution de l'exposition attendue.
Carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne
Non étudiée. Diminution de l'exposition attendue.
Efavirenz, névirapine
Non étudiée. Diminution de l'exposition attendue.
Millepertuis (Hypericum Perforatum)
Non étudiée. Diminution importante de l'exposition attendue.
Les préparations contenant du millepertuis ne doivent pas être utilisées pendant un traitement par l'évérolimus.
Produits dont la concentration plasmatique peut être altérée par l'évérolimus
En fonction des résultats des études in vitro, au vu des concentrations systémiques obtenues avec des doses de 10 mg par jour par voie orale, l'inhibition de la PgP, du CYP3A4 et du CYP2D6 est peu vraisemblable. Toutefois, l'inhibition du CYP3A4 et de la PgP dans l'intestin ne peut être exclue. Une étude d'interaction chez des sujets sains a montré que l'administration concomitante d'une dose orale de midazolam, un substrat sensible du CYP3A, avec l'évérolimus entraînait une augmentation de 25 % de la Cmax du midazolam et une augmentation de 30 % de l'ASC(0-inf) du midazolam. Cet effet est susceptible d'être dû à l'inhibition du CYP3A4 intestinal par l'évérolimus. L'évérolimus peut donc modifier la biodisponibilité des substrats du CYP3A4 administrés en association par voie orale. Toutefois, un effet cliniquement pertinent sur l'exposition aux substrats du CYP3A4 administrés par voie systémique n'est pas attendu .
L'administration concomitante d'évérolimus et d'exémestane a augmenté la Cmin et la C2h de l'exémestane de 45 % et 64 % respectivement. En revanche, les taux correspondants d'oestradiol à l'état d'équilibre (4 semaines) n'ont pas été différents entre les deux groupes de traitement. Aucune augmentation des événements indésirables liés à l'exémestane n'a été observée chez les patientes atteintes d'un cancer du sein avancé avec récepteurs hormonaux positifs recevant l'association.
L'augmentation des taux d'exémestane ne devrait pas avoir d'impact sur l'efficacité ou la tolérance.
Utilisation concomitante avec des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA)
Les patients traités de manière concomitante par des inhibiteurs de l'ECA (par exemple, ramipril) peuvent être plus à risque de développer un angiœdème .
Vaccinations
La réponse immunitaire à la vaccination peut être affectée. Ainsi, la vaccination au cours d'un traitement par ÉVÉROLIMUS peut être moins efficace. L'utilisation de vaccins vivants doit être évitée pendant le traitement par ÉVÉROLIMUS . Exemples de vaccins vivants : vaccin antigrippal intranasal, vaccins anti-rougeoleux, vaccin contre les oreillons, vaccin anti-rubéolique, vaccin antipoliomyélitique oral, vaccin BCG (bacille de Calmette et Guérin), vaccin antiamarile, vaccin contre la varicelle et vaccin antityphoïdique TY21a.

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