Le facteur IX est une glycoprotéine monocaténaire dont le poids moléculaire est d'environ 68 000 daltons. Il s'agit d'un facteur de coagulation dépendant de la vitamine K et synthétisé par le foie. Le facteur IX est activé par le facteur XIa dans la voie intrinsèque de la coagulation et par le complexe facteur VII/facteur tissulaire dans la voie extrinsèque.
Associé au facteur VIII activé, le facteur IX activé active le facteur X. Le facteur X activé convertit la prothrombine en thrombine. Celle-ci convertit à son tour le fibrinogène en fibrine, permettant la formation du caillot.
L'hémophilie B est une affection héréditaire de la coagulation sanguine, liée au sexe, due à un taux plasmatique de facteur IX diminué et qui entraîne des hémorragies importantes dans les articulations, les muscles ou les organes internes, soit spontanément soit à la suite d'un traumatisme accidentel ou chirurgical. Le traitement substitutif permet d'augmenter le taux plasmatique de facteur IX de façon à corriger temporairement la déficience en facteur ainsi que la tendance aux hémorragies.
Après reconstitution selon les recommandations , la solution obtenue est une préparation limpide et incolore, isotonique et de pH neutre, dont l'activité facteur IX est environ 100 fois supérieure à celle contenue dans le même volume de plasma.
Pharmacocinétique - FACTEUR IX DE COAGULATION HUMAIN - usage parentéral
Une perfusion courte de FACTEUR IX DE COAGULATION HUMAIN chez 38 patients atteints d'hémophilie B (étude de récupération) a montré une récupération moyenne progressive de 1,71 UI/dl par UI/kg de poids corporel (intervalle 0,85-4,66). La demi-vie terminale moyenne dans un sous-groupe de 28 patients était de 14,9 heures (intervalle 7,2 à 22,7).
Les paramètres pharmacocinétiques de FACTEUR IX DE COAGULATION HUMAIN ont également été déterminés chez 12 patients (chirurgie) avant traitement par perfusion continue de FACTEUR IX DE COAGULATION HUMAIN .
Paramètre | Etude de récupération (n = 38) Moyenne (intervalle) | Chirurgie (n = 12) Moyenne (intervalle) |
Récupération progressive (UI/dl par UI/kg) | 1,71 (0,85 4,66) | 1,21 (0,83 1,60) |
Demi-vie terminale (h) | 14,9 (7,2 22,7) ++ | 16,4 (8,7 36,6) |
Demi-vie initiale+++ (h) | n.d. | 2,46 (0,34 6,2) |
Aire sous la courbe+ (h ´ kg/ml) | n.d. | 0,254 (0,147 0,408) |
Volume à l'état d'équilibre (ml/kg) | n.d. | 111 (77 146) |
Clairance (ml/h/kg) | n.d. | 4,27 (2,45 6,78) |
Durée moyenne de présence (h) | n.d. | 27,4 (17,7 42,6) |
+ Standardisé à 1 UI/kg n.d : non disponible
++ Déterminé à partir d'un sous-groupe de 28 patients
+++ Données provenant uniquement de 4 patients sur 12. Les 8 autres patients suivirent un modèle mono-compartimental. Un procédé de distribution de FACTEUR IX DE COAGULATION HUMAIN observé uniquement occasionnellement.
Population pédiatrique
Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible pour les patients ayant moins de 12 ans.
La dose et la durée du traitement de substitution dépendent de la sévérité du déficit en facteur IX, de la localisation et de l'ampleur de l'hémorragie et de l'état clinique du patient.
Le nombre d'unités de facteur IX administrées est exprimé en Unités Internationales (UI), calculées en accord avec la norme OMS pour le facteur IX. L'activité plasmatique du facteur IX est exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal), soit en Unités Internationales (par rapport à la norme internationale pour le facteur IX plasmatique).
Une Unité Internationale (UI) d'activité facteur IX correspond à la quantité de facteur IX présente dans un ml de plasma humain normal.
Traitement à la demande :
Le calcul de la dose nécessaire de facteur IX repose sur l'observation empirique selon laquelle 1 UI de facteur IX par kg de poids corporel augmente l'activité plasmatique du facteur IX de 1,0 % par rapport à l'activité normale. La dose requise est calculée au moyen de la formule suivante :
Nombre d'unités requises = poids corporel [kg] x augmentation de facteur IX souhaitée [% ou UI/dl] x 1,0
(1 : inverse de la récupération observée)
La quantité à administrer, le mode ainsi que la fréquence d'administration doivent toujours être déterminés en fonction de l'efficacité clinique dans chaque cas individuel.
Dans le cas des accidents hémorragiques suivants, l'activité du facteur IX ne doit pas descendre sous le taux d'activité plasmatique indiqué (en % par rapport à la normale ou UI/dl) pour la période correspondante. Les tableaux suivants fournissent des indications concernant le dosage en cas d'hémorragies et de chirurgie :
Tableau 1 : Injection Intraveineuse Unique |
Ampleur de l'hémorragie/ Type de procédure chirurgicale | Niveau de facteur IX requis (% ou UI/dl) | Fréquence des injections (heures)/Durée de la thérapie (jours) |
Hémorragie | | |
Hémarthrose précoce, hémorragie musculaire ou buccale. | 20 40 | Répéter toutes les 24 heures. Au moins 1 jour, jusqu'à l'arrêt de l'épisode hémorragique, représenté par l'arrêt des douleurs ou la cicatrisation. |
Hémarthrose étendue, hémorragie musculaire ou hématome | 30 60 | Répéter la perfusion toutes les 24 heures pendant 3 4 jours ou davantage, jusqu'à disparition de l'invalidité et de la douleur. |
Hémorragies menaçant le pronostic vital | 60 100 | Répéter la perfusion toutes les 8 à 24 heures jusqu'à disparition de la menace. |
Chirurgie | | |
Mineure, y compris extraction dentaire | 30 60 | Toutes les 24 heures, au minimum pendant 1 jour, jusqu'à cicatrisation |
Majeure | 80 100 (pré- et postopératoire) | Répéter la perfusion toutes les 8 à 24 heures jusqu'à cicatrisation adéquate de la plaie, puis poursuivre la thérapie au moins 7 jours supplémentaires pour maintenir une activité du facteur IX entre 30 % et 60 % (UI/dl). |
Tableau 2 : Perfusion Continue en Chirurgie |
Niveau de facteur IX souhaité pour l'hémostase | 40 100 % (ou UI/dl) |
Dose de charge initiale pour atteindre le niveau souhaité | Bolus unique de 90 UI par kg (intervalle 75 100 UI/kg) de poids corporel ou posologie déterminée par la pharmacocinétique |
Fréquence d'administration | Perfusion IV continue, en fonction de la clairance et des taux de facteur IX mesurés |
Durée du traitement | Jusqu'à 5 jours, un traitement supplémentaire peut être nécessaire en fonction de la nature de la chirurgie |
Prophylaxie :
Pour la prophylaxie à long terme visant à prévenir les épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie B sévère, les doses usuelles sont de 20 à 40 UI de facteur IX par kg de poids corporel à des intervalles de 3 à 4 jours. Dans certains cas, en particulier chez les patients plus jeunes, des intervalles posologiques plus courts ou des doses plus élevées peuvent être nécessaires.
Pendant la durée du traitement, il est recommandé d'effectuer des dosages du facteur IX plasmatique afin d'ajuster les doses à administrer et la fréquence des perfusions. Une surveillance étroite du traitement de substitution au moyen de bilans de la coagulation (activité plasmatique du facteur IX) est indispensable, en particulier dans le cas d'interventions chirurgicales majeures. La réponse à l'administration de facteur IX peut varier selon les patients, avec des valeurs différentes de la récupération in vivo et avec différentes valeurs de la demi-vie.
Pour la prophylaxie anti-hémorragique à long terme chez les patients atteints d'une forme sévère d'hémophilie B, les doses habituelles sont de 20 à 40 UI de facteur IX par kg de poids corporel, à intervalles de 3 à 4 jours. Dans certains cas, en particulier chez les sujets jeunes, il peut être nécessaire d'envisager des intervalles d'administration plus rapprochés ou des doses supérieures.
Les patients doivent être surveillés par la recherche de l'apparition d'inhibiteurs du facteur IX. Dans les cas où les taux d'activité plasmatique du facteur IX prévus ne sont pas atteints, ou lorsque l'hémorragie n'est pas maîtrisée après une dose pourtant appropriée, un test devra être effectué afin de déterminer la présence d'un inhibiteur du facteur IX. Chez les patients présentant un titre élevé d'inhibiteur, la thérapie par le facteur IX peut ne pas être efficace et d'autres alternatives thérapeutiques doivent être envisagées.
Patients non préalablement traités :
La sécurité et l'efficacité de FACTEUR IX DE COAGULATION HUMAIN chez les patients non préalablement traités n'ont pas encore été établies.
Population pédiatrique
La posologie chez les enfants est basée sur le poids corporel et est donc généralement basé sur les mêmes lignes directrices que pour les adultes. La fréquence d'administration doit toujours être orientée par l'efficacité clinique dans chaque cas individuel.
Mode d'administration
Voie intraveineuse
Avant administration, la préparation doit être amenée à la température ambiante ou corporelle. FACTEUR IX DE COAGULATION HUMAIN doit être administré par voie intraveineuse, lentement, de manière à pouvoir surveiller l'éventuelle survenue d'une réaction immédiate.
Injection intraveineuse unique
Piquer la veine avec le set de perfusion fourni. Relier la seringue à l'extrémité luer-lock du dispositif.
Injecter lentement par voie intraveineuse à un débit confortable pour le patient (max. 2 ml/min).
Perfusion continue
Après reconstitution, FACTEUR IX DE COAGULATION HUMAIN peut être administré sous perfusion continue non dilué à l'aide d'une seringue électrique.
L'activité de la solution reconstituée, non diluée de FACTEUR IX DE COAGULATION HUMAIN est d'environ 100 UI/ml.
Une solution diluée est obtenue de la façon suivante :
Diluer la solution reconstituée et filtrée par transfert d'une quantité appropriée de FACTEUR IX DE COAGULATION HUMAIN dans le volume souhaité de sérum physiologique de manière aseptique.
Pour les dilutions jusqu'à 1 : 10 (concentration de 10 UI de facteur IX/ml), l'activité du facteur IX reste stable jusqu'à 24 heures.
Une diminution de l'activité facteur IX peut apparaître pour des facteurs de dilution plus importants. L'activité facteur IX doit être surveillée afin de maintenir le taux sanguin souhaité.
Exemple pour diluer 1000 UI de solution FACTEUR IX DE COAGULATION HUMAIN reconstituée :
Activité souhaitée après dilution | 10 UI/ml | 20 UI/ml |
Volume de solution reconstituée de FACTEUR IX DE COAGULATION HUMAIN | 10,0 ml | 10,0 ml |
Volume de sérum physiologique nécessaire | 90,0 ml | 40,0 ml |
Facteur de dilution | 1 : 10 | 1 : 5 |
L'utilisation de poches et de tubulures IV en chlorure de polyvinyle (PVC) est recommandée.
Mélanger soigneusement et vérifier l'absence de fuites au niveau de la poche.
Il est recommandé de remplacer les poches par une nouvelle solution diluée de FACTEUR IX DE COAGULATION HUMAIN toutes les 12 24 heures.
Le débit recommandé pour la perfusion continue de FACTEUR IX DE COAGULATION HUMAIN destinée à maintenir un niveau stable de facteur IX d'environ 80 % est de 4 UI/kg de poids corporel/heure, mais il peut varier en fonction du profil pharmacocinétique du patient et du niveau du facteur IX que l'on souhaite atteindre. Chez les patients dont la clairance du facteur IX est connue, le débit de perfusion peut être calculé pour un patient donné.
Débit (UI/kg de poids corporel/h) = Clairance (ml/h/kg de poids corporel) augmentation souhaitée du facteur IX (UI/ml)
La tolérance et l'efficacité chez les enfants n'ont pas été étudiées pour les perfusions continues .
C'est pourquoi, chez l'enfant et l'adolescent, la perfusion continue de FACTEUR IX DE COAGULATION HUMAIN sera envisagée seulement si les données pharmacocinétiques pré-chirurgicales (à savoir récupération progressive et clairance) sont disponibles pour le calcul de la dose et si les taux sont soigneusement surveillés en péri-opératoire.
Les études sur la reproduction animale n'ont pas été conduites avec le facteur IX.
Grossesse et allaitement
Etant donné la faible fréquence de l'hémophilie B chez la femme, aucune expérience n'est disponible sur l'utilisation de facteur IX pendant la grossesse et l'allaitement.
C'est pourquoi, le facteur IX ne doit être utilisé au cours de la grossesse et de l'allaitement qu'en cas de nécessité absolue.
Fertilité
Il n'y a pas de donnée disponible sur la fertilité.
Aucune interaction du facteur IX de coagulation humain avec d'autres médicaments n'a été rapportée.
Il n'existe que peu de données sur l'utilisation de l'acide є-amino caproïque à la suite d'une perfusion initiale de FACTEUR IX DE COAGULATION HUMAIN dans la prévention ou le traitement de saignements oraux consécutifs à des traumatismes ou à des interventions stomatologiques telles que des extractions dentaires.
Français
Русский