Le complexe facteur VIII/facteur von Willebrand se compose de deux molécules (FVIII et FvW) aux fonctions physiologiques différentes. Lors de l'administration à un patient hémophile, le facteur VIII se lie au facteur de Willebrand dans la circulation du patient.
Le facteur VIII activé agit comme cofacteur du facteur IX activé, accélérant la conversion du facteur X en facteur X activé. Le facteur X activé convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit ensuite le fibrinogène en fibrine, ce qui aboutit à la formation d'un caillot.
L'hémophilie A est un déficit de la coagulation sanguine héréditaire et lié au sexe, dû à une diminution des taux du facteur VIII: C, provoquant des accidents hémorragiques profus au niveau des articulations, des muscles, ou des organes internes, soit spontanément ou résultant de traumatismes accidentels ou chirurgicaux. A l'aide d'un traitement substitutif, les taux plasmatiques du facteur VIII sont augmentés, permettant ainsi une correction temporaire du déficit en ce facteur et une correction des tendances hémorragiques.
Patients précédemment non traités
Dans une étude clinique en cours menée sur des patients non préalablement traités (PUPs), 3 des 39 PUPs (7,6%) traités à la demande avec FACTEUR VIII DE COAGULATION HUMAIN ont développé des inhibiteurs avec un titre supérieur à 5 unités Bethesda (BU). 1 patient a développé des inhibiteurs avec un titre inférieur à 5 BU. 2 cas (5,1%) étaient cliniquement significatifs; les deux autres patients ont développé des inhibiteurs qui ont disparu spontanément sans modification de la dose d'FACTEUR VIII DE COAGULATION HUMAIN . Tous les inhibiteurs sont apparus chez des patients traités à la demande et avant 50 jours d'exposition.
35 PUPs avaient un taux basal d'activité de facteur VIII < 1 % et 4 PUPs avaient un taux basal de facteur VIII:C ≤ 2%. Lors de l'analyse intermédiaire, le nombre de jour d'exposition à FACTEUR VIII DE COAGULATION HUMAIN était égal ou supérieur à 20 jours pour 34 patients, et égal ou supérieur à 50 jours pour 30 patients. Aucun inhibiteur n'a été détecté chez les patients traités en prophylaxie avec FACTEUR VIII DE COAGULATION HUMAIN . Au cours de l'étude, 12 PUPs ont subi 14 interventions chirurgicales. L'âge médian de la première exposition était de 7 mois (intervalle entre 3 jours et 67 mois). La médiane du nombre de jours d'exposition était de 100 (intervalle entre 1 et 553).
Une étude clinique observationnelle visant à évaluer l'efficacité d'FACTEUR VIII DE COAGULATION HUMAIN dans l'Induction de Tolérance Immune (ITI) est en cours. Une analyse intermédiaire des 69 patients traités jusqu'à présent par FACTEUR VIII DE COAGULATION HUMAIN dans le cadre d'ITI montre que 49 patients ont terminé l'étude. Chez les patients dont l'inhibiteur a été éliminé avec succès, la fréquence mensuelle des épisodes hémorragiques a été significativement réduite.
Pharmacocinétique - FACTEUR VIII DE COAGULATION HUMAIN - usage parentéral
Le facteur VIII de coagulation humain plasmatique (issu de la poudre) est un constituant normal du plasma humain et se comporte comme le facteur VIII endogène. Après administration, approximativement deux tiers à trois quarts du facteur VIII restent dans la circulation. Le niveau d'activité du facteur VIII obtenu dans le plasma devrait être entre 80% - 120% de l'activité prédite du facteur VIII.
L'activité coagulante plasmatique du facteur VIII diminue suivant une courbe exponentielle décroissante en deux phases. Dans la phase initiale, la distribution entre le compartiment intravasculaire et les autres compartiments (fluides corporels) se fait avec une demi-vie d'élimination du plasma de 3 à 6 heures. Dans la phase suivante, plus lente (qui reflète probablement la consommation du facteur VIII), la demi-vie varie entre 8 et 20 heures, avec une moyenne de 12 heures. Ceci correspond à la vraie demi-vie biologique.
Pour FACTEUR VIII DE COAGULATION HUMAIN , les résultats suivants ont été obtenus au cours de deux études pharmacocinétiques, avec respectivement 10 et 14 patients atteints d'hémophilie A :
| Récupération (% x UI-1 x kg) | AUC*norm (% x h x UI-1 x kg) | Demi-vie (h) | MRT* (h) | Clairance (ml x h-1 x kg) |
| Etude 1, n=10 Moyenne ± SD* | 2,4 ± 0,36 | 45,5 ± 17,2 | 14,3 ± 4,01 | 19,6 ± 6,05 | 2,6 ± 1,21 |
| Etude 2, n=14 Moyenne ± SD* | 2,4 ± 0,25 | 33,4 ± 8,50 | 12,6 ± 3,03 | 16,6 ± 3,73 | 3,2 ± 0,88 |
*SD : Déviation standard
*AUC : Aire sous la courbe
*MRT : Temps de résidence moyen
Dosage - FACTEUR VIII DE COAGULATION HUMAIN - usage parentéral
Poudre et solvant pour solution injectable
Le traitement doit être instauré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de l'hémophilie.
Le dosage et la durée du traitement de substitution dépendent de la sévérité du déficit en facteur VIII, de la localisation et de l'importance de l'épisode hémorragique ainsi que de l'état clinique du patient.
Le nombre d'unités de facteur VIII administrées est exprimé en Unités Internationales (UI), ramenées au standard actuel de l'OMS pour les préparations de facteur VIII. L'activité coagulante du facteur VIII dans le plasma est exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal) soit en Unités Internationales (par rapport à un standard international du facteur VIII plasmatique).
Une Unité Internationale (UI) d'activité coagulante du facteur VIII correspond à la quantité de facteur VIII contenue dans un ml de plasma humain normal. Le calcul de la dose nécessaire de facteur VIII est basé sur le résultat empirique qu'une UI de facteur VIII par kg de poids corporel augmente l'activité coagulante du facteur VIII plasmatique de 1,5% - 2% de la normale. La posologie nécessaire est déterminée à l'aide de la formule suivante :
Unités nécessaires = poids corporel (kg) x augmentation souhaitée du taux de facteur VIII (%) (UI/dl) x 0,5
La quantité à administrer et la fréquence d'administration doivent toujours être guidées par l'efficacité clinique individuelle.
Dans le cas des événements hémorragique suivants, l'activité coagulante du facteur VIII ne doit pas chuter en dessous du taux d'activité coagulante plasmatique indiqué (en % de la normale) pendant la durée mentionnée.
Le tableau ci-dessous peut être utilisé comme guide pour les posologies lors d'épisodes hémorragiques et de chirurgie :
Degré de l'hémorragie/Type d'intervention chirurgicale | Taux de facteur FVIII nécessaire (%) (UI/dl) | Fréquence des doses (heures)/Durée de traitement (Jours) |
Hémorragie |
Début d'hémarthrose, saignement musculaire ou buccal | 20 - 40 | Renouveler toutes les 12 à 24 heures. Au moins 1 jour, jusqu'à ce que l'épisode hémorragique soit résolu comme indiqué par la douleur ou que la cicatrisation soit obtenue. |
Hémarthrose plus étendue, hémorragie musculaire ou hématome | 30 - 60 | Renouveler la perfusion toutes les 12 à 24 heures pendant 3 à 4 jours ou plus jusqu'à ce que la douleur et le handicap disparaissent. |
Hémorragies mettant en jeu le pronostic vital | 60 - 100 | Renouveler la perfusion toutes les 8 à 24 heures, jusqu'à disparition du risque vital. |
Chirurgie |
Mineure Dont extraction dentaire | 30 - 60 | Toutes les 24 heures, au moins 1 jour, jusqu'à ce que la cicatrisation soit obtenue. |
Majeure | 80 - 100 (pré et post opératoire) | Renouveler la perfusion toutes les 8 à 24 heures, jusqu'à cicatrisation suffisante de la plaie, puis poursuivre le traitement pendant au moins 7 jours supplémentaires pour maintenir l'activité coagulante du FVIII entre 30% et 60%. |
Au cours du traitement, une détermination appropriée des taux de facteurs VIII est conseillée afin d'évaluer la dose à administrer et la fréquence du renouvellement des perfusions. Dans le cas particulier d'interventions chirurgicales majeures, un contrôle précis du traitement substitutif au moyen de tests de coagulation (activité coagulante du facteur VIII plasmatique) est indispensable. La réponse au traitement par le facteur VIII, les taux de récupération in vivo et les demi-vies observés peuvent varier selon les individus.
Pour le traitement prophylactique à long terme des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie A sévère, les posologies de 20 à 40 UI de facteur VIII par kg de poids corporel doivent être administrées à des intervalles de 2 à 3 jours.
Population pédiatrique
Une étude clinique menée chez 15 patients âgés de 6 ans ou moins n'a pas démontré la nécessité d'adapter la posologie chez les enfants.
Les données cliniques sur l'utilisation d'FACTEUR VIII DE COAGULATION HUMAIN chez les patients non préalablement traités (PUPs) sont limitées .
Les patients doivent être suivis pour le développement d'inhibiteurs anti-facteur VIII. Si les taux souhaités d'activité coagulante plasmatique du facteur VIII ne sont pas obtenus, ou si les épisodes hémorragiques ne sont pas contrôlés avec administration d'une dose appropriée, une analyse devra être réalisée pour déterminer si un inhibiteur anti-facteur VIII est présent. Chez les patients présentant des titres élevés d'inhibiteur, le traitement par le facteur VIII peut ne pas être efficace et d'autres alternatives thérapeutiques devront être envisagées. La prise en charge de tels patients doit être effectuée par des médecins spécialisés dans le traitement de l'hémophilie.
Mode d'administration
Le produit doit être administré par voie intraveineuse. Il est recommandé de ne pas administrer plus de 2 à 3 ml par minute.
Indications - FACTEUR VIII DE COAGULATION HUMAIN - usage systémique
Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII).
Cette préparation ne contient pas de facteur de Willebrand en quantité pharmacologiquement active et par conséquent n'est pas indiqué dans la maladie de Willebrand.
Grossesse
Il n'y a pas ou peu de données d'utilisation d'FACTEUR VIII DE COAGULATION HUMAIN chez la femme enceinte.
Aucune étude sur la reproduction animale n'a été menée avec le facteur VIII. Etant donné la rareté de l'hémophilie A chez la femme, aucune donnée concernant l'utilisation de facteur VIII pendant la grossesse et l'allaitement n'est disponible. Par conséquent, le facteur VIII ne doit être administré au cours de la grossesse et de l'allaitement qu'en cas de nécessité absolue.
Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.
Il n'y a pas d'interaction connue des concentrés du facteur VIII de coagulation humain avec d'autres médicaments.
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