Facteur xi de coagulation humain

Le facteur XI contenu dans cette préparation est un constituant normal du plasma humain et il se comporte comme le facteur XI endogène.

Le facteur XI est une pro-enzyme impliquée dans le phénomène d'amplification de la coagulation. Le facteur XI circule dans le plasma sous forme d'homo-dimères lié au kininogène de haut poids moléculaire. Le facteur XI fait partie des facteurs de la voie intrinsèque de la coagulation.

Le facteur XI est converti en sérine-protéase après activation par la thrombine, par le facteur XII activé, et par auto-activation. Le facteur XI ainsi activé (facteur XIa) clive le facteur IX, amplifiant la coagulation. Le facteur XI intervient aussi dans la fibrinolyse en tant qu'inhibiteur par son action au niveau de l'activation du TAFI (Thrombin-Activatable Fibrinolysis Inhibitor). Le facteur XI, non seulement amplifie la coagulation initiée par le facteur tissulaire, mais aussi protège le caillot contre la fibrinolyse.

Le pic plasmatique du facteur XI humain est le plus souvent observé entre 30 et 60 minutes après l'injection.

La récupération obtenue avec FACTEUR XI DE COAGULATION HUMAIN est d'environ 1,5 à 2,5 % par UI/kg injectée : l'injection de 1 UI/kg de facteur XI humain augmente le taux plasmatique de 2 % en moyenne (2 UI/dL).

La demi-vie d'FACTEUR XI DE COAGULATION HUMAIN est d'environ 48 heures (30 à 60 heures).

Le traitement substitutif des patients atteints de déficits congénitaux en facteur XI doit être pris en charge par un médecin spécialiste de l'hémostase.

Important :

La dose nécessaire d'FACTEUR XI DE COAGULATION HUMAIN doit être calculée de façon à obtenir un taux cible de facteur XI plasmatique d'environ 30 à 40 % (30 à 40 UI/dL de plasma).

En règle générale, l'administration d'une unité internationale (UI) de facteur XI humain par kg de poids corporel fait augmenter le taux plasmatique de facteur XI (taux de récupération) d'environ 1,5 à 2,5 % (1,5 à 2,5 UI/dL). La formule suivante permet de déterminer la dose nécessaire (en UI/kg) pour atteindre le taux cible.

Dose nécessaire (en UI/kg) :

* Si le taux de récupération du patient n'est pas connu, un taux de récupération de 2% par UI/kg injecté doit être pris en compte pour le calcul (taux de récupération moyen).

A titre d'exemples, pour atteindre un taux cible de facteur XI plasmatique de 35 %, les doses d'FACTEUR XI DE COAGULATION HUMAIN nécessaires (en UI/kg) calculées en fonction de différents taux de facteur XI basal et de différents taux de récupération sont données dans le tableau suivant :

La dose usuelle initiale maximale recommandée est de 15 UI/kg et doit être réévaluée en fonction de l'efficacité et de la tolérance.

En pratique, la nécessité d'avoir recours à des doses supérieures à 20 UI/kg est rarement justifiée.

Chez les rares patients présentant un taux basal de moins de 1 % et chez lesquels le taux de récupération est bas (≤ 1,5 %), des doses plus élevées que 20 UI/kg peuvent être nécessaires. Cependant, quel que soit le résultat du calcul effectué avec la formule ci-dessus, la dose à injecter ne doit jamais dépasser 30 UI/kg.

Il est fortement recommandé de pratiquer les examens biologiques appropriés à intervalles réguliers, afin de vérifier le taux plasmatique de facteur XI atteint en particulier avant toute ré-administration d'FACTEUR XI DE COAGULATION HUMAIN .

Si, à la suite de la première injection d'FACTEUR XI DE COAGULATION HUMAIN , l'hémorragie persiste ou si le taux plasmatique de facteur XI souhaité n'est pas atteint avant l'intervention chirurgicale, il y a lieu de solliciter l'avis d'un médecin spécialiste de l'hémostase pour décider de l'administration d'une deuxième dose et/ou de rechercher un inhibiteur du facteur XI.

Après chirurgie, le traitement peut être renouvelé, si nécessaire en tenant compte de la longue demi-vie d'FACTEUR XI DE COAGULATION HUMAIN (environ 48 heures) et du taux résiduel de facteur XI. Toutefois aucune donnée n'est disponible sur le ratio bénéfice/risque à ré-administrer le produit.

FACTEUR XI DE COAGULATION HUMAIN doit être exclusivement injecté par voie intraveineuse, immédiatement après reconstitution, sans dépasser un débit de 4 mL/minute.

La solution est claire ou légèrement opalescente. Ne pas utiliser de solution trouble ou contenant un dépôt.

Le facteur XI de coagulation humain est destiné au traitement des patients présentant un déficit congénital sévère en facteur XI de la coagulation (taux basal < 20 %) :

Les effets indésirables figurant dans le tableau ci-dessous sont issus de données de pharmacovigilance (notifications spontanées) ainsi que des données d'une étude clinique non interventionnelle de 46 patients réalisée après la mise sur le marché. Au cours de cette étude, 5 effets indésirables rapportés comme au moins possiblement reliés au produit ont été observés chez 5 (10,9 %) des 46 patients pour un total de 145 injections. La fréquence des effets indésirables au cours de cette étude a été estimée sur la base du nombre de patients et selon les critères de fréquence suivants : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000).

La fréquence des effets indésirables observés au cours de la notification spontanée apparaît comme indéterminée.

Pour chaque fréquence, les réactions indésirables sont présentées par ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables pour lesquels une relation au moins possible a été établie sont présentés ci-dessous par classe de système d'organes et par fréquence.

Les effets indésirables nécessitant une attention particulière sont : les accidents thromboemboliques, les réactions d'hypersensibilité et les anticorps neutralisants.

Des manifestations cliniques thromboemboliques (embolie pulmonaire, accident vasculaire cérébral, coagulation intravasculaire disséminée) ont été rapportées. Les accidents thromboemboliques graves, ont parfois été d'évolution fatale chez des patients présentant des facteurs de risque thromboembolique. Les embolies pulmonaires sont souvent survenues de manière précoce (24 heures après la première administration d'FACTEUR XI DE COAGULATION HUMAIN ) et en l'absence de thrombose inaugurale. En post-administration, des taux de FXI supérieurs à 40 UI/dL ont été observés dans certains cas de thrombose concernant parfois des patients obèses.

Des augmentations isolées des D-dimères ont été également rapportées avec FACTEUR XI DE COAGULATION HUMAIN , sans manifestations cliniques thromboemboliques.

Des cas de réactions aiguës d'hypersensibilité telles qu'une éruption généralisée et un angioedème ont été rapportés. En cas d'apparition de ces symptômes, l'administration doit être interrompue immédiatement. Bien que non décrites à ce jour, des réactions de type anaphylactique plus sévères pourraient survenir (cf. En cas de choc anaphylactique, le traitement symptomatique de l'état de choc doit être instauré.

L'apparition d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur XI peut survenir chez des patients avec un taux basal de facteur XI ≤ 1 % et obliger à modifier la prise en charge thérapeutique. Des cas ont été observés chez des patients traités par FACTEUR XI DE COAGULATION HUMAIN . Une surveillance clinique et biologique régulière (par un laboratoire d'hémostase spécialisé), à la recherche de l'apparition d'un inhibiteur est recommandée.

Un surdosage peut entraîner des complications thromboemboliques particulièrement chez les patients à risque (sujets âgés et les sujets obèses notamment).

En cas de surdosage, une surveillance régulière tant sur le plan clinique (apparition de signes précurseurs de manifestations thromboemboliques) que biologique avec des examens appropriés (taux de facteur XI, temps de Quick incluant le facteur V, fibrinogène, plaquettes, D-dimères) est recommandée.

L'innocuité d'FACTEUR XI DE COAGULATION HUMAIN chez la femme enceinte n'a pas été évaluée par des essais cliniques contrôlés. L'expérimentation animale est insuffisante pour établir la sécurité vis-à-vis de la reproduction, du déroulement de la grossesse, du développement de l'embryon ou du fœtus et du développement péri- et postnatal. Par conséquent, et compte tenu de l'augmentation du risque thromboembolique pendant la grossesse, FACTEUR XI DE COAGULATION HUMAIN ne doit être prescrit qu'en cas de nécessité absolue au cours de la grossesse et de l'allaitement.