Fentanyl

Le fentanyl, agoniste morphinomimétique pur, agit essentiellement sur les récepteurs opioïdes μ du cerveau, de la moelle épinière et des muscles lisses. L'effet thérapeutique s'exerce essentiellement au niveau du système nerveux central (SNC). L'analgésie représente l'effet pharmacologique clinique le plus utile résultant de l'interaction du fentanyl avec les récepteurs μ.

Chez des patients atteints de cancer dont les douleurs chroniques étaient contrôlées par des administrations régulières de doses stables d'opioïdes, FENTANYL a significativement diminué l'intensité des douleurs (évaluée par la somme des différences de l'intensité des douleurs) comparativement à un placebo pendant 15, 30, 45 et 60 minutes après l'administration du traitement.

Les effets analgésiques du fentanyl sont corrélés à sa concentration sanguine, en tenant compte du délai de la pénétration dans le SNC et de la sortie de celui-ci (phénomène dont la demi-vie est de 3 à 5 minutes). Chez les sujets n'ayant jamais reçu un traitement opioïde, l'analgésie apparaît à une concentration sanguine de 1 à 2 ng/ml, alors que l'anesthésie chirurgicale et une profonde dépression respiratoire se produiraient à des concentrations de 10 à 20 ng/ml.

Les actions secondaires des opioïdes sont le myosis et l'augmentation du tonus des muscles lisses gastro-intestinaux et une diminution de leurs contractions, ce qui prolonge la durée du transit intestinal et peut être responsable de la constipation liée aux opioïdes.

Les opioïdes augmentent généralement le tonus des muscles lisses des voies urinaires, mais l'effet global est variable, induisant dans certains cas une miction impérieuse et dans d'autres une dysurie.

Tous les agonistes des récepteurs opioïdes μ, y compris le fentanyl, induisent une dépression respiratoire dose-dépendante. Le risque de dépression respiratoire est moindre chez les patients qui reçoivent un traitement opioïde de fond, car ces patients développent une tolérance à la dépression respiratoire et aux autres effets opioïdes.

Les opioïdes peuvent agir sur les axes hypothalamo-hypophyso-surrénalien ou gonadotrope. Certaines modifications qui peuvent être observées sont notamment une augmentation de la prolactinémie et des diminutions des taux plasmatiques de cortisol et de testostérone. Des signes et symptômes cliniques dus à ces modifications hormonales peuvent être manifestes.

Le fentanyl est une substance très lipophile. Il est absorbé très rapidement par la muqueuse buccale et plus lentement par le tractus gastro-intestinal. Il subit un métabolisme par effet de premier passage hépatique et intestinal, mais ses métabolites ne contribuent pas à ses effets thérapeutiques.

La pharmacocinétique de l'absorption du fentanyl après l'utilisation d'FENTANYL comprend une absorption initiale rapide à partir de la muqueuse buccale et une absorption plus lente du fentanyl dégluti, à partir du tractus gastro-intestinal.

Environ 25 % de la dose totale d'FENTANYL sont rapidement absorbés par la muqueuse buccale. Le reste de la dose totale (soit 75 %) est dégluti avec la salive et ensuite lentement absorbé au niveau du tractus gastro-intestinal. Environ un tiers de cette fraction (soit 25 % de la dose totale) échappe à l'élimination lors du premier passage hépatique et intestinal et devient disponible sur le plan systémique.

Autrement dit, la biodisponibilité d'FENTANYL généralement observée (50 %) se répartit en parts égales entre l'absorption transmuqueuse rapide et l'absorption gastro-intestinale plus lente.

La valeur de C_max est comprise entre 0,39 et 2,51 ng/mL (200 mcgà 1600 mcg). La concentration plasmatique maximale est atteinte en médiane en 20 à 40 minutes (T_max) (valeurs extrêmes : 20 et 480 minutes) après le début de la consommation d'FENTANYL.

Les expérimentations animales montrent que le fentanyl se répartit rapidement dans le cerveau, le cœur, les poumons, les reins et la rate, puis est redistribué de façon plus lente vers les muscles et le tissu adipeux. Le taux de liaison du fentanyl aux protéines plasmatiques est de 80-85 %, cette liaison impliquant essentiellement l'alpha-1 glycoprotéine acide mais également, dans une certaine mesure, l'albumine et les lipoprotéines. L'acidose augmente la fraction libre de fentanyl. Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre (V_ss) est de 4 L/kg.

Le fentanyl est métabolisé en norfentanyl dans le foie et la muqueuse intestinale sous l'effet de l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450. Lors des expérimentations animales, le norfentanyl n'a pas montré d'effet pharmacologique. Plus de 90 % de la dose de fentanyl administrée sont éliminés par biotransformation en métabolites N-désalkylés et hydroxylés inactifs.

Moins de 7 % de la dose sont excrétés sous forme inchangée dans les urines et seul environ 1 % est excrété sous forme inchangée dans les selles. Les métabolites sont essentiellement excrétés par voie urinaire, l'excrétion fécale étant moins importante. La clairance plasmatique totale du fentanyl est de 0,5 L/h/kg (extrêmes : 0,3 - 0,7 L/h/kg). Après administration d'FENTANYL, la demi-vie d'élimination terminale est d'environ 7 heures.

Pour la gamme de dosages disponibles (200 à 1600 mcg), les paramètres pharmacocinétiques d'FENTANYL sont dose-dépendants.

Dans une étude clinique, 15 patients âgés de 5 à 15 ans, recevant déjà un traitement morphinique de fond et présentant des accès douloureux paroxystiques ont été traités avec FENTANYL à des doses de 200 mcg à 600 mcg. Les valeurs de l'air sous la courbe basées sur les concentrations observées étaient 2 fois plus élevées chez les jeunes enfants que chez les adolescents (respectivement, 5,25 versus 2,65 ng.h/ml) et 4 fois plus élevées chez les jeunes enfants par rapport aux adultes (5,25 versus 1,20 ng.h/mL). Sur une base ajustée au poids, les valeurs de la clairance et du volume de distribution étaient similaires dans la tranche d'âge.

Après l'application de FENTANYL, le fentanyl est absorbé de façon continue à travers la peau sur une période de 72 heures. Grâce à la matrice de polymère et à la diffusion du fentanyl au travers des couches cutanées, la vitesse de libération reste relativement constante.

Après la première application de FENTANYL, les concentrations sériques de fentanyl augmentent progressivement et atteignent généralement un plateau au bout de 12 à 24 heures, après quoi elles restent relativement stables pendant le reste de l'intervalle de 72 heures entre l'application de deux patchs successifs. Les concentrations sériques de fentanyl atteintes dépendent de la taille du dispositif transdermique.

Dans toutes les situations pratiques, la concentration sérique d'équilibre est atteinte après la deuxième application de 72 heures et se maintient pendant les applications ultérieures d'un patch de même taille.

Le taux de liaison du fentanyl aux protéines plasmatiques est de 84 %.

Le fentanyl est principalement métabolisé par le foie, par l'iso-enzyme CYP3A4. Son métabolite principal, le norfentanyl, est inactif.

Quand le traitement par FENTANYL est arrêté, les concentrations sériques de fentanyl diminuent progressivement, en chutant d'environ 50 % en l'espace de 13-22 heures chez l'adulte et de 22-25 heures chez l'enfant. La poursuite de l'absorption du fentanyl à partir de la peau explique que la réduction des concentrations sériques soit plus lente qu'après une perfusion intraveineuse.

Environ 75 % du fentanyl sont excrétés dans les urines, essentiellement sous la forme de métabolites, avec moins de 10 % sous la forme active inchangée. Environ 9 % de la dose sont retrouvés dans les selles, essentiellement sous forme métabolisée.

Chez les patients âgés et affaiblis, l'élimination du fentanyl peut être réduite, ce qui conduit à un allongement de la demi-vie terminale. En cas d'insuffisance rénale ou hépatique, l'élimination du fentanyl peut être altérée en raison des modifications des protéines plasmatiques et de la clairance métabolique, ce qui aboutit à une augmentation des concentrations sériques.

Dans la population pédiatrique, la clairance ajustée au poids corporel (L/h/kg) s'avère être 82 % plus élevée chez les enfants âgés de 2 à 5 ans et 25 % plus importante chez les enfants de 6 à 10 ans comparée à celle observée chez les enfants de 11 à 16 ans dont la clairance est probablement similaire à celle des adultes. Ces résultats ont été pris en compte pour déterminer la posologie.

Après administration intraveineuse, les concentrations en fentanyl diminuent rapidement, les demi-vies séquentielles de distribution sont d'environ 1 minute et 18 minutes et la demi-vie d'élimination terminale d'environ 8 heures.

Le volume de distribution dans le compartiment central (Vc) est de 13 L. Le volume total de distribution (Vdss) est de 5,5 L/kg.

La liaison aux protéines plasmatiques, aux concentrations thérapeutiques et à pH 7,4 est de 85 % ± 5 %. Elle est sensible à des variations de pH (90 % à pH 7,6).

Dans le sang total, la liaison aux protéines est de 43 %, la fixation aux éléments figurés est d'environ 40 % et la fraction libre de la molécule représente 17 %.

Des remontées des concentrations plasmatiques ont été observées plusieurs heures après l'administration initiale. Elles sont probablement consécutives à une redistribution du fentanyl stocké dans l'important compartiment tissulaire profond, et provoquées par des modifications physiologiques pendant ou après l'anesthésie.

Le fentanyl est rapidement métabolisé, principalement par N-désalkylation oxydative au niveau hépatique par le cytochrome 3A4. Le métabolite majeur est le norfentanyl. Le fentanyl possède un coefficient d'extraction hépatique élevé (0,7 à 0,8). Sa clairance totale est élevée, environ 10 ml/min/kg.

L'élimination se fait principalement par voie urinaire (environ 80 % en 24 heures) sous forme de métabolites inactifs et seulement 10 % de la dose administrée sont éliminés dans l'urine sous forme inchangée.

Selon les données publiées, chez le nouveau-né (0 – 27 jours), la clairance varie en moyenne de 11,5 à 19 mL/kg/min, le volume de distribution de 5 à 17 L/kg et la demi-vie d'élimination terminale de 5,3 à 9,5 heures.

Les données obtenues dans le cadre d'une étude au cours de laquelle le fentanyl IV est administré chez des patients ayant subi une transplantation rénale suggèrent que la clairance du fentanyl peut être réduite dans cette population de patients.

Si les patients atteints d'insuffisance rénale reçoivent du FENTANYL, ils doivent être étroitement surveillés vis-à-vis des signes de toxicité du fentanyl et la dose doit être réduite si nécessaire .

Après administration de fentanyl à la dose de 200 µg en bolus IV chez des patients brûlés atteints sur environ 49% de la surface corporelle et en phase hyperdynamique, la clairance totale est de 29,4 (9,0 – 60,7) mL/min/kg (versus 21,0 (10,9 – 30,8) dans le groupe contrôle) et le volume total de distribution est de 5,8 (2,7 – 8,4) L/kg (versus 3,6 (1,9 – 6,3) dans le groupe contrôle).

Une élévation de la clairance du fentanyl est observée avec l'augmentation du poids corporel. Chez les patients avec un IMC>30, la clairance du fentanyl augmente d'environ 10% par 10 kg de poids de masse corporelle maigre.

Le fentanyl est une substance très lipophile et peut être absorbé très rapidement par la muqueuse buccale et plus lentement par la voie gastro-intestinale conventionnelle. Il subit un métabolisme par effet de premier passage hépatique et intestinal, mais ses métabolites ne contribuent pas à ses effets thérapeutiques.

Une étude pharmacocinétique a montré que le fentanyl était rapidement absorbé après une application buccale de FENTANYL et que sa biodisponibilité absolue était de 71%. Cette étude de biodisponibilité absolue a également montré des paramètres pharmacocinétiques similaires entre des sous-groupes de six hommes et six femmes volontaires adultes en bonne santé.

La pharmacocinétique de l‘absorption du fentanyl à partir de FENTANYL associe une absorption initiale rapide par la muqueuse buccale et une absorption plus prolongée du fentanyl dégluti par le tractus gastro-intestinal. Les résultats de l'étude de biodisponibilité absolue ont montré qu‘environ 51% de la dose totale de FENTANYL étaient rapidement absorbés par la muqueuse buccale et devenaient disponibles sur le plan systémique. Les 49% restants de la dose totale ont été déglutis avec la salive puis lentement absorbés à partir du tractus gastro-intestinal. Environ un tiers de cette quantité (20% de la dose totale) a échappé à l‘élimination lors du premier passage hépatique et intestinale, et devient disponible sur le plan systémique. De ce fait, la biodisponibilité absolue observée de 71% de FENTANYL est répartie entre une absorption transmuqueuse rapide et une absorption digestive plus lente. Si un film orodispersible de FENTANYL est mâché et dégluti, les concentrations maximales et la biodisponibilité seront probablement inférieures à celles obtenues lors d‘une utilisation conforme aux instructions.

Une proportionnalité à la dose a été démontrée sur la totalité de l‘étendue des dosages disponibles de FENTANYL (200 à 1200 mcg). Après l'administration d'un seul film orodispersible de FENTANYL (200 à 1200 mcg), la C_max moyenne était de 0,38 à 2,19 ng/ml (en fonction de la dose) et la T_max de 45 à 240 minutes (médiane : 60 min). L‘application de FENTANYL sur un site actif de mucite (grade 1) dans un groupe de patients atteints de cancer a été associée à des diminutions de la C_max et l‘ASC_inf^.. Il est recommandé de surveiller étroitement les patients présentant une mucite de grade 1 ; une adaptation de la dose peut être envisagée. L‘efficacité et la sécurité de FENTANYL n‘ont pas été étudiées chez des patients présentant une mucite de sévérité supérieure au grade 1.

Le fentanyl est très lipophile. Des études menées chez l‘animal ont montré qu‘après avoir été absorbé, le fentanyl est distribué rapidement au niveau du cerveau, du cœur, des poumons, des reins et de la rate, puis est redistribué plus lentement vers les muscles et les tissus adipeux. Le taux de liaison du fentanyl aux protéines plasmatiques est de 80 à 85%. La principale protéine de liaison est l'alpha-1 glycoprotéine acide, mais l‘albumine et les lipoprotéines sont également impliquées, dans une certaine mesure. La fraction libre du fentanyl augmente en cas d‘acidose. Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre (VEE) est de 4 l/kg.

Le fentanyl est métabolisé en norfentanyl dans le foie et la muqueuse intestinale sous l'effet de l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450. Lors des expérimentations animales, le norfentanyl n‘a pas montré d‘effet pharmacologique. Le fentanyl est principalement éliminé (plus de 90% de la dose) par biotransformation en métabolites N-désalkylés et hydroxylés inactifs

Moins de 7% de la dose sont excrétés sous forme inchangée dans les urines et environ 1% est excrété sous forme inchangée dans les fèces. Les métabolites sont essentiellement excrétés par voie urinaire, l'excrétion fécale étant moins importante. La clairance plasmatique totale du fentanyl est de 0,5 l/h/kg (valeurs: 0,3 à 0,7 l/h/kg). La demi-vie cliniquement pertinente du fentanyl après administration de FENTANYL est d‘environ sept heures et la demi-vie terminale d'élimination d'environ 14 heures.

Afin de réduire au minimum les risques d'effets indésirables liés aux morphiniques et de déterminer la dose la plus "efficace" adaptée à un patient, il est indispensable que les patients soient étroitement surveillés par des professionnels de santé durant la période de titration.

FENTANYL n'est pas interchangeable sur la base d'une équivalence de dose avec d'autres fentanyl à action rapide prescrits pour les accès douloureux paroxystiques d'origine cancéreuse, étant donné que les profils pharmacocinétiques et/ou les schémas posologiques de ces produits sont significativement différents. Les patients traités pour des accès douloureux paroxystiques d'origine cancéreuse doivent être informés de ne pas utiliser simultanément plusieurs fentanyl à action rapide, et d'éliminer tout autre produit contenant du fentanyl antérieurement prescrit pour les accès douloureux paroxystiques (ADP) lors du passage à FENTANYL. Le nombre de dosages différents d'FENTANYL mis à disposition du patient, à tout moment, doit être réduit au minimum pour éviter les erreurs et un surdosage potentiel.

Toute unité d'FENTANYL non utilisée et dont le patient n'a plus l'utilité doit être dûment éliminée.

Il faut rappeler aux patients qu'FENTANYL doit impérativement être conservé hors de la portée des enfants.

Adaptation posologique et traitement d'entretien

Il convient de déterminer la posologie optimale d'FENTANYL pour chaque patient, c'est-à-dire la dose produisant l'effet antalgique recherché avec un minimum d'effets indésirables. Lors des études cliniques, il n'a pas été établi de relation entre la dose efficace d'FENTANYL dans les accès douloureux paroxystiques et la dose du traitement morphinique de fond.

a) Titration

Avant de déterminer la posologie d'FENTANYL chez un patient, il est nécessaire de s'assurer que ses douleurs chroniques sont contrôlées par un traitement morphinique de fond et qu'il ne présente pas plus de 4 accès douloureux paroxystiques par jour.

La dose initiale d'FENTANYL doit être de 200 mcg, avec augmentation de la posologie, si nécessaire, conformément à la gamme de dosages disponibles (200, 400, 600, 800, 1200 et 1600 mcg). Les patients doivent être surveillés avec attention jusqu'à l'obtention de la dose procurant une analgésie efficace et des effets indésirables acceptables, avec une seule unité d'FENTANYL par accès douloureux paroxystique. Cette dose est définie comme étant la dose efficace.

Durant la titration, si une analgésie satisfaisante n'est pas obtenue dans les 30 minutes suivant l'administration d'une première unité d'FENTANYL (c'est à dire 15 minutes suivant la fin de la dissolution d'une unité d'FENTANYL), une seconde unité d'FENTANYL du même dosage pourra être utilisée. En aucun cas il ne faudra utiliser plus de deux unités d'FENTANYL pour traiter un même accès douloureux paroxystique. Avec le dosage de 1600 mcg, il ne sera vraisemblablement nécessaire d'administrer une seconde dose que chez une minorité de patients.

Si le traitement de plusieurs accès douloureux paroxystiques consécutifs requiert plus d'une unité d'FENTANYL par accès, il convient d'envisager de passer au dosage immédiatement supérieur.

Commencer par une unité dosée à 200 mcg

1. Laisser fondre dans la bouche 1 unité d'FENTANYL jusqu'à dissolution complète (15 minutes)

2. Attendre encore 15 minutes supplémentaires. Si nécessaire, en cas d'analgésie insuffisante, prendre une seconde unité à laisser fondre en 15 minutes

3. Tester la même dose d'FENTANYL lors de plusieurs accès douloureux paroxystiques consécutifs.

Soulagement satisfaisant avec 1 unité ?

Une fois la dose efficace établie (c'est-à-dire un accès douloureux paroxystique est efficacement traité par une seule unité, en moyenne), les patients doivent utiliser cette dose et limiter leur consommation à un maximum de quatre unités d'FENTANYL par jour.

Les patients doivent être surveillés par un professionnel de santé afin de veiller à ce que la consommation maximale de quatre unités d'FENTANYL par jour ne soit pas dépassée.

La dose d'entretien d'FENTANYL doit être augmentée si le traitement de plusieurs accès douloureux paroxystiques consécutifs requiert plus d'un comprimé par accès. Pour l'ajustement de la dose, les mêmes principes que ceux décrits pour la titration s'appliquent (voir ci-dessus).

Si les patients présentent plus de 4 accès douloureux paroxystiques par jour, il peut être nécessaire de réévaluer la posologie du traitement morphinique de fond. Si celle-ci est augmentée, il peut être nécessaire de réajuster la dose d'FENTANYL utilisée pour traiter les accès douloureux paroxystiques.

En l'absence de contrôle adéquat de la douleur, la possibilité d'hyperalgésie, de tolérance et de progression de la maladie sous-jacente doit être envisagée .

Tout réajustement de la posologie du traitement analgésique doit impérativement être surveillé par un professionnel de santé.

Le traitement par FENTANYL doit être immédiatement arrêté si le patient ne présente plus d'accès douloureux paroxystiques. Le traitement de la douleur chronique de fond doit être poursuivi conformément à la prescription. Si l'arrêt de tout traitement opioïde est nécessaire, le patient doit être étroitement surveillé par le médecin car un protocole d'arrêt progressif des morphiniques est nécessaire afin d'éviter le risque d'apparition de symptômes liés à un sevrage brutal.

Les sujets âgés se sont avérés plus sensibles aux effets du fentanyl administré par voie intraveineuse. Par conséquent, la titration impose des précautions particulières chez ces patients. Le fentanyl est éliminé plus lentement chez le sujet âgé et sa demi-vie terminale d'élimination est plus longue, ce qui peut entraîner une accumulation de la substance active et majorer les risques d'effets indésirables.

Aucune étude clinique spécifique n'a été menée avec FENTANYL chez le sujet âgé. Néanmoins, au cours des études cliniques, les doses d'FENTANYL permettant un soulagement efficace des accès douloureux paroxystiques ont été plus basses chez les patients âgés de plus de 65 ans.

Il convient d'être particulièrement prudent durant la phase de titration chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique .

Chez les adolescents âgés de 16 ans et plus : suivre la posologie adulte.

Chez les enfants et adolescents de moins de 16 ans : la sécurité et l'efficacité chez les enfants et adolescents de moins de 16 ans n'ont pas été établies. L'expérience clinique concernant l'utilisation d'FENTANYL en pédiatrie, chez des patients recevant déjà un traitement morphinique de fond est limitée . L'utilisation dans cette population de patients n'est donc pas recommandée.

FENTANYL est destiné à l'administration par voie buccale transmuqueuse. Par conséquent, le comprimé doit être placé contre la face interne de la joue. A l'aide de l'applicateur, il faut ensuite déplacer le comprimé contre la muqueuse des joues et tourner l'applicateur, afin d'optimiser le degré d'exposition de la muqueuse au produit. Il faut laisser fondre le comprimé d'FENTANYL au contact de la muqueuse, en le suçant, sans le mâcher, car l'absorption du fentanyl par la muqueuse buccale est plus rapide que l'absorption systémique par voie gastro-intestinale.

Les patients souffrant de sécheresse buccale peuvent humidifier leur muqueuse buccale en buvant un peu d'eau avant la prise du médicament.

L'unité d'FENTANYL doit être consommée en 15 minutes. Si des effets morphiniques excessifs apparaissent avant que le comprimé d'FENTANYL soit entièrement dissout, celui-ci devra être immédiatement retiré de la bouche et il devra être envisagé de réduire les doses ultérieures.

La posologie est individuelle et basée sur les traitements opioïdes antérieurs du patient et tient compte:

La dose requise de fentanyl est ajustée individuellement et doit être évaluée régulièrement après chaque administration.

Utiliser le dispositif transdermique de FENTANYL le plus faiblement dosé, soit 12 mcg/h pour l'initiation du traitement. Chez les patients très âgés ou faibles, il est déconseillé d'entreprendre un traitement par opioïdes en utilisant FENTANYL, en raison de leur sensibilité connue aux traitements par opioïdes. Dans ces cas, il est préférable d'initier le traitement avec de faibles doses de morphine à libération immédiate et de prescrire FENTANYL après détermination de la posologie optimale.

Lorsque l'on remplace un traitement par opioïdes oraux ou parentéraux par un traitement par le fentanyl, la dose initiale de fentanyl doit être calculée comme suit:

1. la quantité d'analgésiques qui a été nécessaire au cours des 24 dernières heures doit être déterminée.

2. la somme ainsi obtenue doit être convertie en la dose orale correspondante de morphine, à l'aide du Tableau 1.

3. la dose correspondante de fentanyl doit être déterminée comme suit:

a) à l'aide du Tableau 2 pour les patients nécessitant une rotation des opioïdes (rapport de conversion de la morphine orale au fentanyl transdermique égal à 150:1)

b) à l'aide du Tableau 3 pour les patients dont le traitement par opioïde est stable et bien toléré (rapport de conversion de la morphine orale au fentanyl transdermique égal à 100:1)

Toutes les doses indiquées dans ce tableau sont équivalentes, en termes d'effet analgésique, à 10 mg de morphine par voie parentérale.

(pour les patients nécessitant une rotation des opioïdes)

(pour les patients dont le traitement par opioïde est stable et bien toléré)

En associant plusieurs dispositifs transdermiques, une libération de plus de 100 mcg de fentanyl par heure peut être obtenue.

L'évaluation initiale de l'effet analgésique maximal de FENTANYL doit être réalisée 24 heures après la pose du patch. En effet, les concentrations sériques de fentanyl augmentent progressivement pendant les 24 premières heures suivant l'application du patch.

Au cours des 12 premières heures suivant le remplacement par FENTANYL, le patient continue à recevoir l'analgésique précédemment prescrit, à la même dose. Pendant les 12 heures suivantes, cet analgésique est administré selon les besoins.

Le patch doit être remplacé toutes les 72 heures. La dose est à ajuster au cas par cas jusqu'à l'obtention d'une analgésie efficace. Pour les patients chez lesquels l'effet analgésique diminue fortement dans la période allant de 48 à 72 heures après l'application, il peut être nécessaire de renouveler le patch de fentanyl au bout de 48 heures.

Des dispositifs libérant 12 mcg par heure sont adaptés à l'ajustement de la dose, pour des posologies faibles. Si l'effet analgésique est insuffisant à la fin de la période initiale d'application, il est possible d'augmenter la dose au bout de 3 jours jusqu'à obtention de l'effet désiré pour chaque patient. Normalement, les autres ajustements posologiques doivent être effectués par paliers de 25 mcg/heure, bien qu'il faille tenir compte des besoins en analgésiques supplémentaires et de l'intensité de la douleur du patient.

Les patients peuvent avoir besoin, par moments, de doses supplémentaires d'un analgésique à courte durée d'action, en cas de douleur paroxystique.

Des méthodes analgésiques supplémentaires ou différentes, ou l'administration d'opioïdes différents doivent être envisagées quand la dose de FENTANYL dépasse 300 mcg/heure.

Des symptômes de sevrage ont été signalés après relais d'un traitement prolongé par la morphine par du fentanyl transdermique, malgré une bonne efficacité analgésique. S'il apparaît des symptômes de sevrage, il est recommandé de les traiter par de faibles doses de morphine de courte durée d'action.

S'il s'avère nécessaire d'arrêter le traitement par FENTANYL, le remplacement par d'autres opioïdes doit être progressif en commençant par une dose faible et en augmentant progressivement les doses. En effet, les taux de fentanyl diminuent progressivement après le retrait du patch et il faut au moins 17 heures pour que la concentration sérique de fentanyl diminue de 50 %.

En règle générale, il faut arrêter progressivement le traitement analgésique opioïde afin d'éviter les symptômes de sevrage (nausées, vomissements, diarrhée, anxiété et tremblement musculaire). Les tables de conversion 2 et 3 ne doivent pas être utilisées pour le passage d'un traitement par FENTANYL à la morphine.

Immédiatement après avoir extrait le patch du sachet et avoir décollé la couche antiadhésive, appliquer le dispositif transdermique sur une région glabre de la peau du haut du corps (thorax, dos, partie supérieure du bras). Pour éliminer les poils, utiliser des ciseaux et non pas un rasoir. Avant l'application, laver soigneusement la peau à l'eau propre (sans produits nettoyants) et la sécher parfaitement. Appliquer ensuite le dispositif transdermique en appuyant légèrement la paume de la main pendant environ 30 secondes. La zone cutanée sur laquelle le patch est appliqué ne doit présenter ni microlésions (par exemple dues à une radiothérapie ou au rasage), ni irritation.

Comme le dispositif transdermique est protégé par un film externe postérieur imperméable, il peut être porté sous la douche.

Il est parfois nécessaire d'assurer une fixation supplémentaire du patch.

Si la dose est progressivement augmentée, la surface active requise peut atteindre une valeur au-delà de laquelle une augmentation supplémentaire n'est plus possible.

Il faut renouveler le patch au bout de 72 heures. S'il s'avère nécessaire de le renouveler plus rapidement chez un patient donné, il faut attendre au moins 48 heures pour le renouvellement faute de quoi les concentrations moyennes de fentanyl risquent de devenir excessives. Il faut changer de site d'application lors de chaque renouvellement du patch. Il faut respecter un intervalle de 7 jours avant d'appliquer un nouveau patch sur la même région de la peau. L'effet analgésique peut persister quelque temps après le retrait du dispositif transdermique.

S'il reste des traces du dispositif transdermique sur la peau après le retrait, on peut les éliminer en utilisant beaucoup de savon et d'eau. Ne jamais utiliser d'alcool ou d'autres solvants pour le nettoyage car ils risqueraient de pénétrer dans la peau en raison de l'effet du patch.

Il faut surveiller étroitement les patients âgés et au besoin réduire la dose .

En cas d'insuffisance hépatique ou rénale, il faut assurer une surveillance soigneuse et au besoin réduire la dose .

Chez le jeune enfant, le patch doit être appliqué préférentiellement au niveau de la partie supérieure du dos pour éviter que l'enfant puisse retirer le patch.

FENTANYL doit être administré uniquement aux enfants âgés de 2 à 16 ans tolérants aux opioïdes majeurs à dose stable et recevant une dose équivalente à au moins 30 mg de morphine orale par jour.

Pour calculer la dose de FENTANYL à administrer à partir de la dose de morphine orale par 24 h, utiliser la table de conversion ci-dessous, fournie à titre indicatif.

¹ Dans les études cliniques, ces intervalles de dose de morphine orale ont été utilisés comme base de conversion à FENTANYL.

² Pour des doses de morphine supérieures à 134 mg/24 heures, la table de conversion à utiliser est la même pour les enfants et pour les adultes.

Les données issues des essais cliniques sont limitées chez les enfants recevant plus de 90 mg de morphine par voie orale par jour. Dans les études menées chez l'enfant, la dose de fentanyl par voie transdermique nécessaire a été calculée de la façon suivante: 30 mg à 45 mg de morphine orale par jour ou une dose d'opioïde équivalente correspond à un dispositif transdermique de fentanyl libérant 12 µg/h. Cette table de conversion chez l'enfant ne s'applique qu'au passage de la morphine orale (ou son équivalent) à FENTANYL, dispositif transdermique. La table de conversion ne doit pas être utilisée pour le passage d'un traitement par FENTANYL à la morphine ou aux autres opioïdes en raison du risque de surdosage.

L'effet antalgique de la première dose de FENTANYL n'est pas optimal pendant les 24 premières heures. C'est pourquoi, il est recommandé de poursuivre les antalgiques antérieurement utilisés pendant les 12 premières heures suivant la pose du premier patch. Pendant les 12 heures suivantes, ces antalgiques pourront être utilisés en fonction des besoins du patient.

En cas d'effet antalgique insuffisant de FENTANYL, il peut être nécessaire d'administrer des doses supplémentaires de morphine ou d'un autre opioïde à courte durée d'action. En fonction des besoins antalgiques supplémentaires et de l'état douloureux de l'enfant, il peut être nécessaire d'augmenter la posologie. Les adaptations posologiques devront être réalisées par paliers de 12 µg/h.

Il doit être administré exclusivement dans un lieu équipé pour l'assistance respiratoire et par du personnel expérimenté dans l'assistance respiratoire.

Les recommandations des sociétés savantes concernées doivent être respectées, notamment en cas d'utilisation en situation extra-hospitalière (situation d'urgence ou transport médicalisé).

Le fentanyl peut être utilisé en pré-opératoire et dans diverses techniques anesthésiques per opératoires :

Après une administration intraveineuse, l'action anesthésique du fentanyl se manifeste en 30 secondes et dure de 20 à 30 minutes.

La posologie doit tenir compte :

Comme pour tous les opioïdes, la posologie initiale sera réduite chez le sujet âgé (> 65 ans) ou débilité. Les effets de la dose initiale seront pris en compte pour déterminer les doses supplémentaires.

Chez les patients obèses, il existe un risque de surdosage si la dose est calculée en fonction du poids corporel. La dose chez les patients obèses doit être déterminée en fonction d'une estimation de la masse corporelle maigre plutôt que sur la base du poids corporel.

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, une diminution de la dose de FENTANYL doit être envisagée et ces patients doivent être étroitement surveillés vis-à-vis des signes de toxicité du fentanyl . Afin de prévenir le risque de bradycardie, il est recommandé d'administrer une faible dose d'anticholinergique par voie intraveineuse juste avant l'induction anesthésique.

Un antiémétique peut être utilisé pour prévenir les nausées et vomissements.

La sédation des patients est obtenue par administration IV de fentanyl au pousse-seringue électrique à la dose de 50 - 200 µg/heure (soit 1 - 4 ml/heure).

Le fentanyl peut être associé aux anesthésiques locaux à la dose de 30 - 100 µg.

50 -100 µg.

En anesthésie générale balancée de l'enfant :

Se reporter à la posologie chez l'adulte.

Les techniques impliquant une analgésie chez des enfants respirant spontanément doivent uniquement être utilisées dans le cadre d'une anesthésie ou d'une sédation/analgésie. Elles doivent être réalisées par du personnel expérimenté et dans un lieu équipé pour la prise en charge d'une rigidité soudaine de la cage thoracique nécessitant une intubation et d'une apnée nécessitant une assistance respiratoire.

Le traitement doit être instauré et suivi par un médecin ayant l'expérience de la prise en charge des traitements opioïdes chez les patients atteints de cancer. Afin de réduire au minimum les risques d'effets indésirables liés aux opioïdes et de déterminer la dose « efficace », il est indispensable que les patients soient étroitement surveillés par des professionnels de santé durant la phase de titration.

La dose efficace de FENTANYL pour le traitement d'accès douloureux paroxystiques d'origine cancéreuse doit être déterminée par titration de dose, car elle ne peut pas être prédite à partir de la dose quotidienne du traitement de fond opioïde ou d'un autre médicament destiné au traitement de ces accès.

Titration de la dose

Les douleurs chroniques des patients doivent être contrôlées par un traitement de fond opioïde avant le début de la phase de titration avec FENTANYL. Chez les patients présentant plus de quatre épisodes d'accès douloureux paroxystiques par jour, l'augmentation de la dose du traitement de fond opioïde doit être envisagée avant de commencer la titration de FENTANYL.

Titration chez des patients passant d'un autre médicament contenant du fentanyl à FENTANYL

Compte tenu du fait que ces produits possèdent des profils d'absorption différents, la substitution ne doit pas se faire selon un rapport de 1 :1.

Dose initiale :

La dose initiale de FENTANYL doit être de 200 mcg, avec augmentation progressive de la posologie si nécessaire conformément à la gamme de dosages disponibles (200, 400, 600, 800 et 1200 mcg). Le processus de titration doit être attentivement surveillé jusqu'à l'obtention d'une dose produisant l'effet analgésique adéquat avec des effets indésirables acceptables après la prise d'une seule dose par accès douloureux paroxystique. Cette dose est alors définie comme la dose efficace. Les prises de FENTANYL doivent être espacées d'au moins quatre heures.

Deux présentations de FENTANYL sont disponibles pour la titration de dose :

FENTANYL Start, contenant des films orodispersibles dosés chacun à 200, 400, 600 et 800 mcg et FENTANYL 200 mcg film orodispersible.

Avec FENTANYL 200 mcg, des doses plus élevées peuvent être obtenues en appliquant simultanément plusieurs unités de FENTANYL 200 mcg, film orodispersible :

Si le dosage le plus élevé de FENTANYL Start (800 mcg) ou l'application simultanée de 4 films orodispersibles de FENTANYL 200 mcg (soit 800 mcg) ne soulage pas suffisamment les douleurs, FENTANYL 1200 mcg peut être indiqué. Il s'agit du dosage le plus élevé disponible de FENTANYL.

Si le soulagement des douleurs est adéquat après la prise d'un dosage particulier, les accès douloureux paroxystiques suivants doivent être traités en utilisant la dose de FENTANYL qui a été identifiée.

Si le soulagement des douleurs n'est pas adéquat dans les 30 minutes suivant l'application d'une dose particulière de FENTANYL, et si cette dose a bien tolérée par le patient, il devra prendre la dose supérieure suivante de FENTANYL afin de traiter le prochain accès douloureux paroxystique.

Si le soulagement des douleurs n'est pas adéquat dans les 30 minutes suivant l'application de FENTANYL 1 200 mcg film orodispersible (dosage le plus élevé disponible), le patient devra discuter des autres options thérapeutiques avec son médecin. L'utilisation d'une combinaison de plusieurs films orodispersibles à dose faible pour atteindre la dose supérieure suivante est possible au cours de la phase de titration. L'utilisation d'une dose combinée totale excédant 1200 mcg n'a pas été évaluée dans des conditions contrôlées.

Au cours d'une période d'accès douloureux paroxystiques, si un soulagement adéquat n'est pas obtenu dans les 30 minutes suivant l'application d'un film orodispersible de FENTANYL, le patient pourra utiliser des médicaments de secours pour les accès douloureux paroxystiques, s'ils ont été prescrits par son médecin. Le patient ne devra cependant pas prendre les médicaments opioïdes de secours lorsque des effets indésirables non acceptables de FENTANYL ou des signes de toxicité des opioïdes ont été notés.

Traitement d'entretien

Quand la dose efficace est déterminée, l'utilisation de FENTANYL doit être limitée à quatre périodes d'accès douloureux paroxystiques ou moins par jour, et les doses doivent être séparées d'au moins quatre heures. FENTANYL ne doit être utilisé qu'une seule fois par épisode.

Ajustement de la dose

L'ajustement de la dose de FENTANYL ou de celle du traitement de fond de l'analgésique opioïde (sur 24 heures) peut être nécessaire chez certains patients afin de continuer à procurer un soulagement adéquat des accès douloureux paroxystiques. Une augmentation de la dose de l'opioïde administré sur 24 heures pour le traitement des douleurs persistantes doit être envisagée chez les patients ayant quotidiennement plus de quatre périodes d'accès douloureux paroxystiques sur une période de plus de quatre jours consécutifs. En cas d'augmentation de la dose d'opioïde d'action prolongée, il peut être nécessaire de réévaluer la dose de FENTANYL utilisée pour traiter les accès douloureux paroxystiques.

Toute nouvelle titration de la dose d'un analgésique doit être impérativement suivie par un médecin.

En l'absence de contrôle adéquat de la douleur, la possibilité d'hyperalgésie, de tolérance et de progression de la maladie sous-jacente doit être envisagée .

Arrêt du traitement

Le traitement par FENTANYL doit être immédiatement arrêté si le patient ne présente plus d'accès douloureux paroxystiques. Le traitement de la douleur chronique de fond doit être maintenu comme prescrit.

Si l'arrêt de tous les traitements opioïdes est nécessaire, le patient doit être étroitement surveillé par le médecin afin de gérer le risque d'apparition de symptômes liés à un sevrage brutal.

Le patient doit :

Le film orodispersible de FENTANYL doit rester en place de lui-même après cette période. Le patient peut boire au bout de 5 minutes.

La dissolution d'un film orodispersible de FENTANYL est habituellement complète dans les 15 à 30 minutes suivant l'application. Dans certains cas, la dissolution complète du produit peut prendre plus de 30 minutes, mais cela n'affecte pas l'absorption du fentanyl. Il faudra demander au patient d'éviter de toucher le film orodispersible avec sa langue ou ses doigts et d'éviter de manger jusqu'à ce que le film orodispersible soit dissout.

Si un film orodispersible de FENTANYL est mâché et dégluti, les concentrations maximales et la biodisponibilité pourraient être inférieures à celles obtenues lors d'une utilisation conforme aux instructions .

La sécurité et l'efficacité de FENTANYL chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Les patients âgés sont plus sensibles aux effets du fentanyl par voie intraveineuse que des sujets plus jeunes. Chez le sujet âgé, le fentanyl est plus lentement éliminé et sa demi-vie terminale d'élimination est plus longue, ce qui peut entraîner une accumulation de la substance active et accroître le risque d'effets indésirables. La titration de la dose doit donc être effectuée de façon particulièrement prudente. Les études cliniques n'ont cependant pas montré de différence de la dose moyenne de FENTANYL obtenue après titration entre des patients âgés de ≥ 65 ans et des patients de moins de 65 ans.

La titration doit être effectuée avec prudence chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale ou hépatique.

Les patients présentant une mucite de grade 1 doivent être étroitement surveillés ; une adaptation de la dose peut être envisagée. L'efficacité et la sécurité de FENTANYL n'ont pas été étudiées chez des patients présentant une mucite de sévérité supérieure au grade 1.

Le film orodispersible ne doit pas être utilisé si le sachet a été endommagé avant son ouverture.

FENTANYL est indiqué dans le traitement des douleurs chroniques sévères qui ne peuvent être correctement traitées que par des analgésiques opioïdes.

FENTANYL est indiqué pour le traitement des accès douloureux paroxystiques (ADP) chez les patients adultes ayant un cancer et recevant déjà un traitement de fond opioïde pour des douleurs chroniques d'origine cancéreuse.

Un accès douloureux paroxystique est une exacerbation passagère d'une douleur chronique par ailleurs contrôlée par un traitement de fond.

Les patients sous traitement de fond opioïde sont ceux prenant au moins 60 mg de morphine orale par jour, au moins 25 mcg de fentanyl transdermique par heure, au moins 30 mg d'oxycodone par jour, au moins 8 mg d'hydromorphone par voie orale par jour ou une dose équi-analgésique d'un autre opioïde pendant une durée d'au moins une semaine.

Les effets indésirables attendus avec FENTANYL sont les effets indésirables typiques des opioïdes. Le plus souvent, ces effets cesseront ou diminueront d'intensité avec la poursuite du traitement une fois la titration effectuée de façon à définir la dose appropriée. Cependant, les effets indésirables les plus graves associés à tous les opioïdes, dont FENTANYL, sont la dépression respiratoire (pouvant entraîner un arrêt respiratoire), la dépression circulatoire, l'hypotension et l'état de choc; l'apparition éventuelle de ces effets indésirables doit être étroitement surveillée chez tous les patients.

Les études cliniques menées avec FENTANYL ayant pour but d'évaluer l'efficacité et la sécurité de ce médicament dans le traitement des accès douloureux paroxystiques d'origine cancéreuse, les patients inclus recevaient en même temps d'autres opioïdes (morphine à libération prolongée, oxycodone à libération prolongée ou fentanyl par voie transdermique) pour traiter leurs douleurs chroniques. Par conséquent, il n'est pas possible d'isoler avec certitude les effets indésirables dus au seul traitement par FENTANYL.

Les données sur les effets indésirables présentées ici ont été observées d'une part lors de l'expérience acquise avec FENTANYL dans le traitement des accès douloureux paroxystiques, avec administration conjointe d'un opioïde pour le traitement des douleurs chroniques. D'autre part, les événements indésirables mentionnés comme très rares ont été précédemment associés au fentanyl, mais n'ont pas été observés à ce jour lors des études cliniques avec FENTANYL. Aucune tentative de correction en fonction de l'administration conjointe d'un autre opioïde, de la durée du traitement par FENTANYL ou des troubles liés au cancer n'a été effectuée.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés ont été les nausées, la somnolence et des vertiges.

La fréquence des effets indésirables est évaluée de la façon suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Les événements indésirables considérés comme liés de façon au moins possible au traitement ont été les suivants :

^# fréquence indéterminée : uniquement pour le syndrome de sevrage*

* des symptômes de sevrage des opioïdes tels que nausées, vomissements, diarrhée, anxiété, frissons, tremblements, et sudation ont été observés avec le fentanyl administré par voie transmuqueuse.

La fréquence des réactions indésirables est définie comme suit: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000)

L'effet indésirable le plus grave du fentanyl est la dépression respiratoire.

Peu fréquent: tachycardie, bradycardie.

Rare: arythmie.

Très fréquent: céphalées, sensations vertigineuses.

Peu fréquent: tremblement, paresthésies, anomalies du langage.

Très rare: ataxie, crises convulsives (y compris crises cloniques et crises de grand mal).

Très rare: amblyopie.

Peu fréquent: dyspnée, hypoventilation.

Très rare: dépression respiratoire, apnée.

Très fréquent: nausées, vomissements, constipation.

Fréquent: sécheresse de la bouche, dyspepsie.

Peu fréquent: diarrhée.

Rare: hoquet.

Très rare: flatulences douloureuses, iléus.

Peu fréquent: rétention d'urine.

Très rare: cystalgie, oligurie.

Très fréquent: sueurs, prurit.

Fréquent: réactions cutanées au site d'application.

Peu fréquent: exanthème, érythème.

Le rash, l'érythème et le prurit disparaissent généralement en l'espace d'une journée après le retrait du patch.

Peu fréquent: hypertension, hypotension.

Rare: vasodilatation.

Rare: oedèmes, sensation de froid.

Très rare: anaphylaxie.

Très fréquent: somnolence.

Fréquent: sédation, nervosité, perte de l'appétit

Peu fréquent: euphorie, amnésie, insomnie, hallucinations, agitation.

Très rare: idées délirantes, états d'excitation, asthénie, dépression, anxiété, confusion, troubles sexuels, syndrome de sevrage.

Pas d'informations (impossible à évaluer à la lumière des données disponibles): L'usage prolongé du fentanyl peut conduire à l'apparition d'une accoutumance et d'une dépendance physique et psychique. Après le relais par FENTANYL d'autres analgésiques opioïdes ou après l'arrêt brutal du traitement, les patients peuvent présenter le syndrome de sevrage des opioïdes (avec par exemple les symptômes suivants: nausées, vomissements, diarrhée, anxiété et frissons).

Le profil des évènements indésirables chez les enfants et les adolescents traités par FENTANYL a été similaire à celui observé chez les adultes. Chez l'enfant, il n'a pas été identifié de risque supérieur à celui attendu lors de l'utilisation d'opioïdes dans le traitement des douleurs d'origine cancéreuse et il ne semble pas qu'il y ait de risque pédiatrique spécifique associé à l'utilisation de FENTANYL chez l'enfant dès 2 ans dès lors qu'il est utilisé selon les recommandations définies.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des essais cliniques chez l'enfant ont été la fièvre, les vomissements, et les nausées.

Les symptômes attendus en cas de surdosage en FENTANYL ou les signes de toxicité sont de même nature que ceux observés après l'administration intraveineuse de fentanyl ou d'autres opioïdes, et résultent de son action pharmacologique. L'effet indésirable le plus grave est la dépression respiratoire. D'autres symptômes d'un surdosage peuvent être une sédation profonde, un coma, une bradycardie, une hypotonie, une hypothermie, une diminution du tonus musculaire, une ataxie, des convulsions et un myosis.

Pour le traitement de la dépression respiratoire, des mesures doivent être prises immédiatement. Ces mesures consistent à retirer tout film orodispersible de FENTANYL de la bouche du patient s'il s'y trouve encore, effectuer des stimulations physiques et verbales du patient et déterminer son niveau de conscience ainsi que son état ventilatoire et circulatoire. Si la situation clinique l'exige, les voies respiratoires doivent être dégagées (éventuellement par intubation oropharyngée ou endotrachéale), de l'oxygène doit être administré et la respiration doit être assistée ou contrôlée, selon les besoins.

Mettre en place une voie d'abord veineuse. Selon l'état clinique, il est possible d'administrer de la naloxone ou un autre antagoniste des opioïdes. La durée de la dépression respiratoire due au surdosage peut être plus longue que les effets de l'antagoniste opioïde (par exemple, la demi-vie de la naloxone est comprise entre 30 et 81 minutes) et il peut donc être nécessaire de répéter l'administration ou d'administrer une perfusion continue de naloxone ou d'un autre antagoniste opioïde si nécessaire. L'inversion de l'effet narcotique peut entraîner une manifestation aiguë de la douleur et la libération de catécholamines. Chez des patients recevant un traitement opioïde de fond, l'utilisation de naloxone ou d'un autre antagoniste opioïde est associée avec le risque de survenue d'un syndrome de sevrage aigu.

Il conviendra également de maintenir une température corporelle et un apport de liquides adéquats. En cas d'hypotension sévère ou persistante, une hypovolémie doit être envisagée et prise en charge par un traitement approprié par administration de liquides par voie parentérale. Si une rigidité musculaire apparaît, il faudra aussi administrer, en dernier recours, un curarisant.