Fibrinogène humain

Le fibrinogène humain (facteur I de coagulation), en présence de thrombine, de facteur XIII activé et d'ions calcium, va former un réseau de fibrine tridimensionnel, stable et élastique qui assure la coagulation.

L'administration d'un concentré de fibrinogène humain génère une augmentation de la concentration en fibrinogène plasmatique circulant et peut temporairement corriger le défaut de coagulation des patients déficients en fibrinogène.

L'étude pivot de phase II a évalué la pharmacocinétique en dose unique et a également fourni des données d'efficacité par l'intermédiaire du critère de fermeté maximale du caillot (FMC) et des données de sécurité.

Pour chaque sujet, le FMC a été déterminé avant (valeur de référence) et une heure après l'administration d'une dose unique de 70 mg/kg de poids corporel de FIBRINOGÈNE HUMAIN . FIBRINOGÈNE HUMAIN s'est révélé efficace dans l'augmentation de la stabilité du caillot mesurée par thromboélastométrie chez des patients ayant un déficit congénital en fibrinogène (afibrinogénémie). L'efficacité hémostatique dans les épisodes de saignements aigus et sa corrélation avec le FMC, seront vérifiées dans une étude post-marketing.

Le fibrinogène humain plasmatique est un constituant normal du plasma humain et agit comme le fibrinogène endogène. Dans le plasma, la demi-vie biologique du fibrinogène est de 3 à 4 jours. Concernant la dégradation, FIBRINOGÈNE HUMAIN se comporte comme le fibrinogène endogène.

Le produit est administré par voie intraveineuse et est immédiatement disponible dans le plasma à une concentration correspondante à la posologie administrée.

Une étude pharmacocinétique a évalué la pharmacocinétique à dose unique avant et après l'administration de concentré humain de fibrinogène chez les sujets avec afibrinogénémie. Cette étude prospective, en ouvert, non contrôlée et multicentrique a inclus 5 femmes et 10 hommes de 8 à 61 ans (2 enfants, 3 adolescents, 10 adultes). La dose médiane était de 77,0 mg/kg de poids corporel (intervalle compris entre 76,6 – 77,4 mg/kg).

Du sang a été prélevé chez 15 sujets (14 mesurables) pour déterminer l'activité de fibrinogène de base et jusqu'à 14 jours après la fin de la perfusion. En outre, la récupération in vivo incrémentale (RIV), définie comme l'augmentation maximale des concentrations plasmatiques en fibrinogène mesurée par mg/kg de poids corporel a été déterminée par paliers jusqu'à 4 heures après la perfusion. La récupération in vivo incrémentale médiane était de 1,7 (intervalle compris entre 1,30-2,73) mg/dl par mg/kg de poids corporel. Le tableau suivant fournit les résultats pharmacocinétiques.

t_1/2 = demi vie terminale d'élimination

h = heure

C_max = concentration maximale dans un délai de 4 heures

AUC = aire sous la courbe

Cl = clairance

TMR = temps moyen résiduel

V_ss = volume de distribution à l'état d'équilibre

SD = Ecart type

RIV = récupération in vivo

Le traitement doit être initié sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement des troubles de coagulation.

La posologie et la durée du traitement de substitution dépendent de la sévérité des troubles, de l'importance et du lieu de l'hémorragie, et de l'état clinique du patient.

La concentration en fibrinogène (fonctionnel) doit être déterminée afin de calculer la posologie individuelle. La posologie et la fréquence de l'administration doivent être adaptées de façon individuelle grâce à des dosages plasmatiques réguliers en fibrinogène et au contrôle continu de l'état clinique du patient et des autres traitements de substitution utilisés.

Les concentrations plasmatiques normales en fibrinogène sont comprises entre 1,5 à 4,5 g/l. Le seuil critique de fibrinogène plasmatique au-dessous duquel les hémorragies peuvent survenir est approximativement de 0,5 à 1,0 g/l. En cas d'intervention chirurgicale majeure, la surveillance étroite du traitement de substitution par des tests de coagulation est essentielle.

Si la concentration en fibrinogène du patient n'est pas connue, la dose recommandée est de 70 mg par kilogramme de poids corporel administrée par voie intraveineuse.

La concentration cible (1 g/l) pour des événements mineurs (par exemple épistaxis, saignement intramusculaire ou ménorragie) doit être maintenue pendant au moins trois jours. La concentration cible (1,5 g/l) pour des événements majeurs (par exemple traumatisme crânien ou hémorragie intracrânienne) doit être maintenue pendant sept jours.

Les données disponibles obtenues lors des études cliniques concernant les posologies de FIBRINOGÈNE HUMAIN chez l'enfant sont limitées. Compte tenu de ces études et de la longue expérience clinique avec les spécialités contenant du fibrinogène, la posologie recommandée dans le traitement chez l'enfant est la même que celle chez l'adulte.

Injection ou perfusion intraveineuse.

Traitement des hémorragies chez les patients présentant une hypo- ou une afibrinogénémie congénitale avec une tendance aux saignements.

Tableau résumant les effets indésirables

Ce tableau combine les effets indésirables observés dans les essais cliniques et l'expérience post-commercialisation. Les fréquences présentées dans le tableau ont été fondées sur des analyses regroupées de deux essais cliniques, promus par la firme et contrôlés par un placebo, réalisés en chirurgie aortique avec ou sans autres interventions chirurgicales [BI3023-2002 (n=61) et BI3023_3002 (n=152)], selon la convention suivante : très fréquent (≥1 / 10) ; fréquent (≥1 / 100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1 / 1000 à <1/100) ; rare (≥1 / 10.000 à <1 / 1.000) ; très rare (<1 / 10.000). Pour les effets indésirables spontanés post-commercialisation, la fréquence des rapports est classée comme indéterminée.

Compte tenu du fait que ces essais ont été réalisés uniquement sur la population étroite de la chirurgie aortique, les taux d'effets indésirables observés dans ces essais peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique clinique et sont inconnus pour les paramètres cliniques en dehors de l'indication étudiée.

* Des cas isolés ont été mortels.

** Basé sur les résultats de deux essais cliniques (chirurgie aortique avec ou sans autres procédures chirurgicales), le taux d'incidence globale des évènements thromboemboliques était plus faible chez les sujets traités par fibrinogène (n=8, 7.4%) par rapport au placebo (n=11, 10.4%).

Pour éviter le surdosage, une surveillance régulière de la concentration en fibrinogène plasmatique pendant le traitement doit être mise en place (voir 4.2).

En cas de surdosage, le risque de développer des complications thromboemboliques est augmenté.

Aucune étude de reproduction animale n'a été menée avec FIBRINOGÈNE HUMAIN . Compte tenu de l'origine humaine de la substance active, celle-ci est métabolisée de la même manière que les protéines propres au patient. S'agissant de constituants physiologiques du sang humain, aucun effet secondaire sur la reproduction ou le fœtus n'est attendu.

L'innocuité de FIBRINOGÈNE HUMAIN au cours de la grossesse n'a pas été évaluée par des essais cliniques contrôlés.

L'expérience clinique acquise avec le concentré de fibrinogène dans le traitement des complications obstétricales indique qu'aucun effet nocif sur l'évolution de la grossesse, le développement du fœtus ou du nouveau-né n'est attendu.

On ne sait pas si FIBRINOGÈNE HUMAIN est excrété dans le lait humain. L'utilisation de FIBRINOGÈNE HUMAIN chez la femme allaitante n'a pas été évaluée par des essais cliniques.

Le risque de transmission à l'enfant allaité n'est pas exclu. La décision d'arrêter l'allaitement, ou d'arrêter ou de suspendre momentanément le traitement par FIBRINOGÈNE HUMAIN doit prendre en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et le bénéfice du traitement pour la mère.

Aucune donnée n'est disponible.

Aucune interaction entre le concentré de fibrinogène humain et d'autres médicaments n'est connue à ce jour.