Flucytosine

Les cellules des agents pathogènes sensibles à FLUCYTOSINE peuvent absorber la flucytosine (5-FC), ensuite métabolisée en 5-fluorouracile (5-FU) par l'intermédiaire d'une cytosine déaminase spécifique. La quantité de 5-FU incorporée dans les acides ribonucléiques de l'agent pathogène est proportionnelle à la sensibilité de ce dernier.

Résistance possible en raison :

Des souches initialement sensibles à FLUCYTOSINE peuvent acquérir une résistance au cours du traitement. Il est donc recommandé d'évaluer la sensibilité de ces souches avant et également pendant le traitement. (La méthode décrite par Shadomy et Speller est bien adaptée). L'utilisation des disques de 5-FC est recommandée.

Pour quelques espèces d'agents pathogènes, une synergie a été démontrée in vitro et in vivo avec une association d'FLUCYTOSINE et d'amphotéricine B, particulièrement prononcée dans le cas des organismes à sensibilité réduite à FLUCYTOSINE.

Administré par voie orale, ce traitement est résorbé à 90% par le tractus digestif et produit les mêmes concentrations que celles observées après une perfusion IV de courte durée avec une dose identique. Après administration IV unique, les concentrations sériques maximales sont approximativement équivalentes, en microgramme/ml, à la dose administrée en mg/kg.

Le volume de distribution est compris entre 0,5 et 1 l/kg. Ce médicament diffuse à tout l'organisme, y compris dans le LCR, en se fixant très peu (< 5 %) aux protéines plasmatiques.

Les concentrations urinaires de ce médicament sont toujours supérieures aux concentrations plasmatiques, chez les patients ayant une fonction rénale normale.

Plus de 90% de la dose de flucytosine est retrouvé sous forme inchangée dans les urines. La flucytosine est métabolisée (probablement par des bactéries intestinales) en 5-fluorouracile (5-FU). Le rapport des concentrations plasmatiques de 5-FU/5-FC est faible.

La demi-vie plasmatique est de 3 à 6 heures. L'élimination est rapide par voie rénale, par filtration glomérulaire essentiellement, sous forme inchangée. Chez les insuffisants rénaux, la demi-vie plasmatique est prolongée; il est donc nécessaire d'adapter la posologie en fonction de la clairance de la créatinine .

La flucytosine est dialysable.

L'administration IV permet d'obtenir des concentrations sériques élevées à peu près équivalentes à celles obtenues avec les prises orales. Après administration unique, les concentrations sériques maximales sont équivalentes en µg/ml à la dose administrée en mg/kg.

Le volume de distribution est compris entre 0,5 et 1 l/kg. Ce médicament diffuse à tout l'organisme, y compris dans le LCR, en se fixant très peu (< 5 %) aux protéines plasmatiques.

Les concentrations urinaires de ce médicament sont toujours supérieures aux concentrations plasmatiques, chez les patients ayant une fonction rénale normale.

Plus de 90% de la dose de flucytosine est retrouvé sous forme inchangée dans les urines. La flucytosine est métabolisée (probablement par des bactéries intestinales) en 5-fluorouracile (5-FU). Le rapport des concentrations plasmatiques de 5-FU/5-FC est faible.

La demi-vie plasmatique est de 3 à 6 heures. L'élimination est rapide par voie rénale, par filtration glomérulaire essentiellement, sous forme inchangée. Chez les insuffisants rénaux, la demi-vie plasmatique est prolongée ; il est donc nécessaire d'adapter la posologie en fonction de la clairance de la créatinine .

La flucytosine est dialysable.

Mycoses systémiques sévères à germes sensibles, en alternative ou en relais de la voie parentérale notamment: les candidoses, les cryptococcoses, les chromomycoses et certaines formes d'aspergilloses.

Il est indispensable d'utiliser la flucytosine en association pour éviter au maximum la sélection de mutants résistants, notamment dans le traitement des candidoses et des cryptococcoses.

L'association avec l'amphotéricine B est souvent synergique et jamais antagoniste.

Allaitement .

Déficit connu en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) .

L'association avec les inhibiteurs irréversibles de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD), comme la brivudine, la sorivudine et leurs analogues ou l'uracile, un inhibiteur réversible de la DPD, est contre-indiquée .

Fréquent : nausées, diarrhées, vomissements, douleur abdominale

Fréquence indéterminée : colite ulcéreuse

Troubles hématologiques (leucopénie, thrombopénie), le plus souvent modérés et transitoires et plus fréquents en cas d'insuffisance rénale ou lorsque les taux sériques de flucytosine sont supérieurs à 100 µg/ml. Des atteintes plus sévères (aplasies, agranulocytoses) éventuellement irréversibles et pouvant exceptionnellement conduire au décès ont parfois été observées, le plus souvent chez des malades soumis, par ailleurs, à un traitement ayant une toxicité médullaire.

Fréquence indéterminée : éosinophilie

Fréquent: élévation du taux des transaminases (ASAT, ALAT) et des phosphatases alcalines, régressive à l'arrêt du traitement.

Fréquence indéterminée : hépatites aigues, cytolyse hépatique d'évolution parfois fatale

Fréquence indéterminée : troubles cardiaques habituellement d'allure ischémique, toxicité myocardique, troubles des fonctions ventriculaires, arrêt cardiaque, tachycardie, arythmie

Urticaire, hypersensibilité

Fréquence indéterminée : hypokaliémies.

Fréquence indéterminée : Confusion, hallucinations

Fréquence indéterminée : céphalées, sédation, convulsions, paresthésies, neuropathie périphérique

Fréquence indéterminée : vertiges

Fréquence indéterminée : dyspnée, douleurs thoraciques, arrêts respiratoires, insuffisances respiratoires aiguës

Fréquence indéterminée : prurit, érythème maculopapuleux, réaction de photosensibilité, syndrome de Lyell

Fréquence indéterminée : insuffisances rénales, élévation de la créatininémie et de l'urée sanguine

Fréquence indéterminée : Fièvre

En cas de surdosage pouvant notamment résulter d'une altération de la fonction rénale, on doit s'attendre à une exagération des effets secondaires, notamment hématologiques. Il faut donc surveiller de façon très stricte l'hémogramme.

La flucytosine est partiellement métabolisée en 5-fluorouracile, qui est génotoxique et est considérée comme potentiellement tératogène dans l'espèce humaine.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 1 mois après l'arrêt du traitement. Les patients de sexe masculin (ou leurs partenaires féminines en âge de procréer) doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 3 mois après l'arrêt du traitement .

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction de la flucytosine et d'un de ses métabolites (5-fluorouracile) (teratogenicité et embryotoxicité) .

Dans l'espèce humaine, la flucytosine traverse le placenta.

Les données concernant l'utilisation de la flucytosine chez la femme enceinte sont très limitées.

Une toxicité sur l'embryon ou le fœtus ne peut être exclue, en particulier en cas d'exposition pendant le premier trimestre. Par conséquent, FLUCYTOSINE ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et chez la femme en âge de procréer sans contraception efficace, sauf si nécessité absolue en cas d'infections mettant en jeu le pronostic vital et en l'absence d'alternative thérapeutique efficace.

Si FLUCYTOSINE est administré pendant la grossesse, le patient doit être averti du risque tératogène d'FLUCYTOSINE, et une surveillance prénatale et postnatale soigneuse devra être conduite. De plus, en cas d'administration jusqu'à l'accouchement, et compte-tenu du profil de sécurité de la flucytosine, une surveillance néonatale (hématologique et hépatique) doit être réalisée.

Il n'existe pas de données sur l'excrétion de la flucytosine dans le lait maternel.

L'allaitement est contre-indiqué pendant le traitement par flucytosine .