Le flumazénil, une imidazobenzodiazépine, est un antagoniste des benzodiazépines, il bloque par inhibition compétitive, les effets de substances qui agissent au niveau des récepteurs des benzodiazépines. La neutralisation de réactions paradoxales des benzodiazépines a été signalée.
En expérimentation animale, les effets produits par les substances ne présentant pas d'affinité pour les récepteurs des benzodiazépines (par exemple, les barbituriques, les substances GABA-mimétiques et les agonistes des récepteurs de l'adénosine) n'ont pas été modifiés par le flumazénil, mais les effets exercés par des agonistes non benzodiazépiniques des récepteurs des benzodiazépines, tels que les cyclopyrrolones (la zopiclone, par exemple) et les triazolopyridazines ont été bloqués. Les effets hypnotiques et sédatifs des benzodiazépines sont rapidement neutralisés par le flumazénil injecté par voie intraveineuse (1 à 2 minutes) et peuvent réapparaître progressivement dans les heures qui suivent selon la différence demi-vie des produits entre les agonistes et antagonistes administrés. Le flumazénil peut avoir un effet légèrement agoniste anticonvulsif. Le flumazénil a entraîné des symptômes de sevrage, y compris des convulsions chez des animaux recevant un traitement à long terme de flumazénil.
Pharmacocinétique - FLUMAZÉNIL - usage parentéral
Distribution
Base faiblement lipophile, le flumazénil a un taux de liaison aux protéines plasmatiques de 50% environ. L'albumine constitue les deux tiers des protéines plasmatiques auxquelles elle est liée. Le flumazénil est largement distribué dans l'espace extravasculaire. Les concentrations plasmatiques de flumazénil diminuent avec une demi-vie de 4 à 15 minutes pendant la phase de distribution. Le volume moyen de distribution lorsque la concentration plateau est atteinte (Vss) est de 0,9 à1,1 l/kg.
Biotransformation
Le flumazénil est principalement éliminé par métabolisme hépatique. L'acide carboxylique a été identifié comme étant le principal métabolite dans le plasma (sous forme libre) et dans l'urine (sous forme libre et conjuguée).
Dans des tests pharmacologiques ce métabolite s'est avéré inactif comme agoniste ou antagoniste des benzodiazépines.
Élimination
Pratiquement aucun flumazénil inchangé n'est excrété dans l'urine suggérant une dégradation métabolique complète de la substance active dans l'organisme. Le médicament radiomarqué est totalement éliminé au bout de 72 heures, avec 90 à 95% de radioactivité apparaissant dans les urines et 5 à 10% dans les fèces. L'élimination est rapide, comme le montre la courte demi-vie d'élimination de 40 à 80 minutes. La clairance plasmatique totale du flumazénil est de 0,8 à 1,0 l/h/kg et peut être attribuée à la clairance hépatique.
La pharmacocinétique du flumazénil est proportionnelle à la dose dans la fourchette des doses thérapeutiques, et jusqu'à 100 mg.
La prise de nourriture pendant la perfusion intraveineuse de flumazénil provoque une augmentation de 50% de la clairance, probablement du fait de l'augmentation postprandiale de la perfusion dans le foie.
Pharmacocinétique chez des groupes de patients particuliers
Personnes âgées
La pharmacocinétique du flumazénil chez les personnes âgées ne diffère pas de celle des jeunes adultes.
Patients présentant une insuffisance hépatique
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère, la demi-vie d'élimination du flumazénil est plus longue (augmentation de 70-210%) et la clairance totale est réduite (entre 57 et 74%) par rapport à des volontaires sains.
Patients présentant une insuffisance rénale
La pharmacocinétique du flumazénil n'est pas différente chez les patients présentant une insuffisance rénale ou chez les patients hémodialysés par comparaison à des volontaires sains.
Population pédiatrique
Chez l'enfant de plus de 1 an, la demi-vie d'élimination est plus courte et plus variable que chez l'adulte. Elle est en moyenne de 40 minutes et généralement comprise entre 20 et 75 minutes. La clairance et le volume de distribution, par kg de poids corporel sont équivalents à ceux observés chez l'adulte.
FLUMAZÉNIL doit être administré par voie intraveineuse par un anesthésiste ou un médecin expérimenté. Le flumazénil peut être administré en injection ou en perfusion.
FLUMAZÉNIL peut être utilisé de façon concomitante avec d'autres mesures de réanimation.
Ce médicament est exclusivement à usage unique. Il doit être examiné visuellement avant utilisation et doit être utilisé uniquement si la solution est transparente et quasiment exempte de particules visibles.
Adultes :
Anesthésiologie
La posologie initiale recommandée est de 0,2 mg administrée par voie intraveineuse en 15 secondes. Si le degré de conscience requis n'est pas obtenu dans les 60 secondes, une deuxième dose de 0,1 mg peut être injectée. Ce geste peut être répété à intervalles de 60 secondes, jusqu'à la dose totale maximale de 1,0 mg. La dose habituellement requise est comprise entre 0,3 et 0,6 mg, mais elle peut varier en fonction des caractéristiques du patient et de la benzodiazépine utilisée.
Soins intensifs
La posologie initiale recommandée est de 0,2 mg administrée par voie intraveineuse en 15 secondes. Si le degré de conscience requis n'est pas obtenu dans les 60 secondes, une deuxième dose de 0,1 mg peut être injectée. Ce geste peut être répété à intervalles de 60 secondes, jusqu'à la dose totale maximale de 2 mg.
Si la sédation réapparaît, une perfusion intraveineuse de 0,1 à 0,4 mg par heure peut être utile.
La vitesse de perfusion doit être adaptée individuellement de façon à atteindre le degré de conscience souhaité.
Si aucun effet significatif n'est observé sur la conscience et la respiration du patient après des administrations répétées, il convient d'envisager que l'intoxication n'est pas due aux benzodiazépines.
La perfusion doit être interrompue toutes les 6 heures afin de voir si la sédation réapparaît.
Pour éviter les symptômes de sevrage chez les patients traités sur une longue période par des doses élevées de benzodiazépines en unité de soins intensifs, la posologie du flumazénil doit être ajustée individuellement et l'injection doit être administrée lentement .
Personnes âgées
En l'absence de donnée sur l'utilisation du flumazénil chez les patients âgés, il convient de noter que cette population est généralement plus sensible aux effets des médicaments et doit par conséquent être traitée avec la précaution qui s'impose.
Enfants de plus d'un an
Pour la réversion d'une sédation consciente induite par benzodiazépines chez les enfants de plus d'un an, la posologie initiale recommandée est de 0,01 mg/kg (jusqu'à 0,2 mg) administrée par voie intraveineuse en 15 secondes. Si le degré de conscience souhaité n'est pas obtenu après 45 secondes, une deuxième injection de 0,01 mg/kg peut être administrée (jusqu'à 0,2 mg). Ce geste peut si nécessaire être répété à intervalles de 60 secondes (jusqu'à un maximum de 4 fois) jusqu'à la dose totale maximale de 0,05 mg/kg ou de 1 mg, selon la dose la plus faible. La posologie doit être individualisée en fonction de la réponse du patient. On ne dispose d'aucune donnée sur la sécurité et l'efficacité de l'administration répétée de flumazénil chez les enfants en cas de réapparition de la sédation.
Enfants de moins d'un an
On ne dispose pas de suffisamment de données sur l'utilisation du flumazénil chez les enfants de moins d'un an. Par conséquent, le flumazénil doit être administré chez les enfants de moins d'un an uniquement si les bénéfices potentiels pour le patient sont supérieurs au risque possible.
Patients insuffisants rénaux ou hépatiques
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique, l'élimination du flumazénil peut toutefois être retardée . Un ajustement posologique rigoureux est par conséquent recommandé.
Le flumazénil doit être administré par voie I.V.
Il est recommandé de recourir à la méthode de titration (voir ci-dessous).
1. En anesthésiologie
Le flumazénil doit être administré par un anesthésiste/ réanimateur.
a) Chez l'adulte
La dose initiale recommandée est de 0,2 mg, administrée par voie IV en 15 secondes. Si le degré de conscience souhaité n'est pas obtenu dans les 60 secondes, une deuxième dose de 0,1 mg peut être injectée. En cas de nécessité, ce geste peut être répété à intervalle de 60 secondes, la dose totale maximale étant de 1 mg. La dose totale habituelle est de 0,3 à 0,6 mg, cependant des variations interindividuelles peuvent être observées en fonction de la dose et de la durée d'action de la benzodiazépine administrée et des caractéristiques du patient.
b) Chez l'enfant de plus de 1 an
Pour la réversion d'une sédation vigile induite par les benzodiazépines chez les enfants de plus de 1 an, la dose initiale recommandée est de 0,01 mg/kg (jusqu'à 0,2 mg par injection) administré en IV sur 15 secondes. Si un état de conscience satisfaisant n'est pas obtenu après avoir attendu 45 secondes supplémentaires, d'autres injections de 0,01 mg/kg (jusqu'à 0,2 mg par injection) peuvent être administrées et répétées toutes les 60 secondes, si nécessaire (jusqu'à 4 administrations maximum) la dose totale maximale étant de 0,05 mg/kg ou 1 mg, selon la plus faible de ces deux doses. La dose doit être adaptée selon la réponse du patient. Il n'existe pas de données sur la sécurité et l'efficacité d'administrations répétées de flumazénil chez l'enfant en cas de récurrence de la sédation.
2. En soins intensifs
Le flumazénil doit être administré par un anesthésiste/ réanimateur.
a) Chez l'adulte
La dose initiale IV recommandée est de 0,3 mg. Si le degré de conscience souhaité n'est pas obtenu dans les 60 secondes, de nouvelles injections de flumazénil de 0,2 ou 0,3 mg peuvent être pratiquées jusqu'à l'obtention de signes de réveil ou bien jusqu'à concurrence d'une dose totale maximale de 2 mg. Si l'état de conscience du patient et sa fonction respiratoire ne présentent pas une amélioration significative après l'administration de cette dose totale de 2 mg, il faut admettre que le tableau clinique n'est pas dû à des benzodiazépines.
Dans le cas de l'obtention du réveil, et pour assurer le maintien de l'état d'éveil, l'administration de flumazénil en une ou plusieurs injections IV de 0,3 mg ou en perfusion IV de 0,1 à 0,4 mg par heure peut être poursuivie. La vitesse de perfusion doit être réglée individuellement en fonction du degré d'éveil désiré.
b) Chez l'enfant (y compris le nouveau-né)
La dose initiale recommandée est de 0,01 mg/kg en intraveineuse lente toutes les 2 minutes jusqu'à l'obtention de signes de réveil et suivie, si nécessaire, d'une perfusion continue avec une dose horaire égale à la dose de charge totale.
3. En situation d'urgence ou en transport médicalisé chez l'adulte et chez l'enfant de plus de 6 ans.
Le flumazénil doit être administré uniquement par des médecins expérimentés dans l'urgence et le transport médicalisé.
L'objectif est la correction de la dépression respiratoire, traitée par ailleurs par les mesures de réanimation habituelles (l'utilisation de flumazénil en situation d'hypoxie peut majorer le risque de survenue de convulsions ou de troubles du rythme).
a) chez l'adulte
La dose initiale recommandée est de 0,2 mg, administrée par voie IV en 15 secondes. Si le degré de conscience souhaité n'est pas obtenu dans les 60 secondes, une deuxième dose de 0,1 mg peut être injectée. En cas de nécessité, ce geste peut être répété à intervalle de 60 secondes, la dose totale maximale étant de 1 mg. La dose totale habituelle est de 0,3 à 0,6 mg, cependant des variations interindividuelles peuvent être observées en fonction de la dose et de la durée d'action de la benzodiazépine administrée et des caractéristiques du patient.
b) Chez l'enfant de plus de 6 ans
La dose initiale recommandée est de 0,01 mg/kg (jusqu'à 0,2 mg par injection) administré en IV sur 15 secondes. Si un état de conscience satisfaisant n'est pas obtenu après avoir attendu 45 secondes supplémentaires, d'autres injections de 0,01 mg/kg (jusqu'à 0,2 mg par injection) peuvent être administrées et répétées toutes les minutes, si nécessaire (jusqu'à 4 administrations supplémentaires) la dose totale maximale étant de 0,05 mg/kg ou 1 mg.
Insuffisance hépatique :
Le flumazénil est principalement métabolisé dans le foie. Une titration prudente de la dose est donc recommandée chez les patients insuffisants hépatiques.
Indications
Indications - FLUMAZÉNIL - usage systémique
Flumazénil est indiqué dans la réversion partielle ou complète des effets sédatifs des benzodiazépines sur le système nerveux central. Il peut par conséquent être utilisé en anesthésiologie et en soins intensifs dans les situations suivantes :
En anesthésiologie :
Neutralisation des effets hypnotiques et sédatifs d'une anesthésie générale induite et/ou maintenue par des benzodiazépines chez des patients hospitalisés ;
Réversion d'une sédation par benzodiazépines lors d'interventions à court terme, à but diagnostique et thérapeutique chez des patients en ambulatoire ou hospitalisés ;
Réversion des réactions paradoxales dues aux benzodiazépines ;
Réversion de la sédation cnsciente induite par les benzodiazépines chezles enfants de plus d'un an.
En soins intensifs :
Pour la réversion spécifique des effets exercés par les benzodiazépines sur le système nerveux central, afin de rétablir une respiration spontanée.
Pour le traitement des intoxications ou surdosage avec principalement ou uniquement des benzodiazépines.
Comme diagnostic étiologique d'un coma inexpliqué afin de distinguer ce qui revient à une benzodiazépine d'autres médicaments ou drogues ou dommages au cerveau.
Contre-indications
Patients ayant reçu des benzodiazépines pour une pathologie présentant un risque vital (par exemple, contrôle de la pression intracrânienne ou état de mal épileptique).
Dans les intoxications poly médicamenteuses par benzodiazépines et antidépresseurs tricycliques et ou tétracyclique, la toxicité des antidépresseurs peut être masquée par les effets protecteurs des benzodiazépines.
En présence de symptômes autonomes (anticholinergiques), neurologiques (anomalies moteurs) ou cardiovasculaires causés par une grave intoxication aux tricycliques/tétracycliques, le flumazénil ne doit pas être utilisé pour inverser les effets des benzodiazépines.
Effets indésirables
Effets indésirables - FLUMAZÉNIL - usage systémique
Les effets indésirables ci-dessous ont été rapportés. Les effets indésirables diminuent habituellement rapidement sans avoir besoin d'un traitement spécial.
Très fréquent : (≥1/10)
Fréquent : (≥1/100, <1/10)
Peu fréquent : (≥1/1 000, <1/100)
Rare : (≥1/10 000, <1/1 000)
Très rare : (<1/10 000)
Fréquence indéterminée : (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles)
Affections du système immunitaire | Réactions allergiques, incluant l'anaphylaxie | Indéterminé |
Troubles psychiatriques | Anxiété, peur, après injection rapide, ne nécessitant pas de traitement | Peu fréquent |
Symptômes de sevrage (par exemple, agitation, anxiété, labilité émotionnelle, confusion, perceptions sensorielles anormales), après une injection rapide d'une dose de 1 mg ou plus chez les patients avec une exposition à des benzodiazépines à des hautes-doses et/ou pendant une longue période à tout moment dans les semaines précédant l'administration de Flumazénil ; attaques de panique (chez les patients avec un antécédant de réactions de panique) ; pleurs anormaux, agitation, réactions agressives (En général, le profil d'effets indésirables chez l'enfant ne diffère pas beaucoup de celui des adultes. Lors de l'utilisation du flumazénil pour la réversion d'une sédation consciente, des pleurs anormaux, une agitation et des réactions agressives peuvent également se produire). | Indéterminé |
Troubles du système nerveux | Crises convulsives : particulièrement chez les patients connus pour souffrir d'épilepsie ou d'insuffisance hépatiques sévères, essentiellement après un traitement de longue durée par des benzodiazépines ou dans les cas de surdosage avec de multiples médicaments . | Indéterminé |
Troubles cardiaques | Palpitations après injection rapide, ne nécessitant pas de traitement | Peu fréquent |
Troubles vasculaires | Élévation transitoire de la pression sanguine (au réveil) | Indéterminé |
Troubles gastro-intestinaux | Nausées, vomissements ; en utilisation post-opératoire, particulièrement si des opiacés ont aussi été utilisés | Fréquent |
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés | Rougeur | Indéterminé |
Troubles généraux et au site d'administration | Frissons après injection rapide, ne nécessitant pas de traitement | Indéterminé |
Chez les patients traités au long court par benzodiazépines, le flumazénil peut induire des symptômes de sevrage. Ces symptômes sont : tension, agitation, anxiété, confusion, hallucinations, tremblements and convulsions.
Population pédiatrique
En général, le profil d'effets indésirables chez l'enfant ne diffère pas beaucoup de celui des adultes. Lors de l'utilisation du flumazénil pour la réversion d'une sédation consciente, des pleurs anormaux, une agitation et des réactions agressives peuvent également se produire.
Surdosage
En cas d'intoxications mixtes, en particulier avec des antidépresseurs cycliques, des effets secondaires (comme des convulsions et des dysrythmies cardiaques) peuvent apparaître avec les effets de réversion des benzodiazépines.
Très peu de cas d'intoxication aigue par le flumazénil ont été rapportés chez l'Homme.
Il n'existe pas d'antidote spécifique du flumazénil. Le traitement d'une intoxication aigue par le flumazénil consiste à la mise en place de mesures symptomatiques et de surveillance des signes vitaux et du statut clinique du patient.
Même lorsque le flumazénil est administré par voie intraveineuse à des doses de 100 mg, aucun signe de surdosage n'a été observé.
Grossesse/Allaitement
Bien que les études effectuées chez l'animal n'aient pas mis en évidence de toxicité embryonnaire ou de tératogénicité, le risque potentiel du flumazénil sur la femme enceinte n'a pas été déterminé . Par conséquent, le flumazénil ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice possible pour la patiente est supérieur aux risques potentiels pour le ftus.
On ne sait pas si le flumazénil est excrété dans le lait maternel. L'allaitement doit par conséquent être interrompu pendant 24 heures après un traitement par flumazénil.
L'utilisation d'urgence du flumazénil pendant la grossesse et l'allaitement n'est pas contre-indiquée.
Interactions avec d'autres médicaments
Le flumazénil inverse les effets des benzodiazépines sur le système nerveux central par interaction compétitive au niveau des récepteurs : les effets des agonistes autres que les benzodiazépines agissant via le récepteur des benzodiazépines, notamment la zopiclone et la triazolpyridazine, sont également antagonisés par le flumazénil. Le flumazénil ne bloque toutefois pas l'effet des médicaments qui n'utilisent pas cette voie. Aucune interaction avec d'autres dépresseurs du système nerveux central n'a été observée. Une prudence particulière est nécessaire lorsque le flumazénil est utilisé dans des cas de surdosage intentionnel, car les effets toxiques d'autres médicaments psychotropes pris simultanément (en particulier les antidépresseurs tricycliques) peuvent augmenter avec la disparition progressive de l'effet des benzodiazépines.
Aucun changement dans la pharmacocinétique du flumazénil n'a été observé en association avec le midazolam, le flunitrazépam et le lormétazépam (benzodiazépines). Le flumazénil n'affecte pas la pharmacocinétique de ces benzodiazépines.
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