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Fluorouracile


Fluorouracile - antinéplasique cytostatique de la classe des antimétablites (antipyrimidine).


Fluorouracile - Pharmacocinétique et effets indésirables. Les médicaments avec le principe actif Fluorouracile - Medzai.net
Fluorouracile - Pharmacocinétique et effets indésirables. Les médicaments avec le principe actif Fluorouracile - Medzai.net
Dénomination commune internationale:
FLUOROURACIL
Numéro CAS:
51-21-8
Formule brute:
C4H3FN2O2
Nomenclature de l'UICPA:
5-fluoro-1H-pyrimidine-2,4-dione

5-fluoranyl-1H-pyrimidine-2,4-dione

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Composés chimiques

FLUOROURACILE
Dénomination commune internationale:
FLUOROURACIL
Numéro CAS:
51-21-8
Formule brute:
C4H3FN2O2
Nomenclature de l'UICPA:

5-fluoro-1H-pyrimidine-2,4-dione

5-fluoranyl-1H-pyrimidine-2,4-dione

FLUOROURACIL SODIUM
Numéro CAS:
14787-18-9
Formule brute:
C4H2FN2O2.Na
FLUOROURACIL C-14
Numéro CAS:
766-63-2
Formule brute:
C4H3FN2O2
2-ETHOXY-5-FLUOROURACIL
Numéro CAS:
56177-80-1
Formule brute:
C6H7FN2O2
1-PHTHALIDYL-5-FLUOROURACIL
Numéro CAS:
81820-68-0
Formule brute:
C12H7FN2O4

Fluorouracile - dans les pharmacopées des pays suivants:

Pharmacopée britannique
fluorouracil
- BAN (British Approved Name)
Pharmacopée Française
fluorouracile
- DCF (Dénominations Communes Françaises)
Pharmacopée japonaise
fluorouracil
- JAN (Japanese Accepted Name)
Pharmacopée d'état de la Fédération de Russie
Фторурацил
Pharmacopée américaine
fluorouracil
- USP (United States Pharmacopeia)
Pharmacopée d'Italie
fluorouracile
- DCIT (Denominazione Comune Italiana)
Pharmacopée européenne
fluorouracil
- Ph.Eur.
Pharmacopée indienne
fluorouracil
- IP
Pharmacopée internationale
fluorouracilum
Pharmacopée chinoise
氟尿嘧啶
Pharmacopée mexicaine
fluorouracil
- MXP


Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Formes pharmaceutiques

  • crème
  • poudre pour solution injectable
  • solution injectable
  • solution injectable voie intravasculaire et intracavitaire
  • solution pour perfusion
  • solution à diluer pour perfusion

Pharmacodynamique

Antinéplasique cytostatique de la classe des antimétablites (antipyrimidine). Afin de mieux comprendre l'activité du flururacile, il faut rappeler que l'uracile jue un duble rôle fndamental dans les tissus à croissance rapide: d'une part, en étant le précurseur (via la thymidilate-synthétase) de la thymine, base nécessaire à la synthèse d'ADN qui préside à la divisin cellulaire; d'autre part, en entrant dans la compsitin des ARNs qui président à la synthèse des protéines et des enzymes cellulaires. Ainsi, le fluorouracile exerce plusieurs effets antimétabliques :
tout d'abord, il est métabolisé en 5-fluorodéoxyuridine 5'-monophosphate (FdUMP) qui, en présence de 6- méthylènetétrahydrofolate, se lie à la thymidilate-synthétase, bloquant la méthylation de l'uracile en thymine, provoquant ainsi une inhibition de la synthèse d'ADN qui freine la prolifération cellulaire ;
d'autre part, il est phosphorylé et triphophaté (FUTP) et incorporé à la place de l'uracile dans les ARNs, entraînant des erreurs de lecture du code génétique lors de la synthèse de protéines et d'enzymes, et de la production de coenzymes inefficaces et de ribosomes immatures ;
enfin, le fluorouracile inhibe l'uridine-phosphorylase.

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique - FLUOROURACILE - application topique

La résorption cutanée du fluoro-5 uracile employé en crème dermique a été mesurée : la peau saine n'absorbe que très peu le produit puisque 87 à 95 % du fluoro-5 uracile appliqué se retrouvent sur les tampons utilisés pour nettoyer la peau.
Chez les patients atteints de lésions cutanées, en moyenne 15 à 20 % de la dose globale sont excrétés dans l'urine.
La fraction de fluoro-5 uracile qui pénètre dans l'organisme est métabolisée dans le foie et excrétée en partie dans l'urine et en partie dans l'air expiré.

Pharmacocinétique - FLUOROURACILE - usage parentéral

Injecté par voie veineuse, le fluorouracile disparaît rapidement du sang circulant, sa demi-vie étant d'environ six minutes.
Cela tient à la fois à :
sa diffusion tissulaire, très rapide et très sélective dans les tissus tumoraux et à croissance rapide (moelle, muqueuse intestinale): à la 4ème heure, ces tissus présentent des concentrations six à huit fois supérieures à celles des tissus à croissance normale. Ceux-ci ne contiennent pratiquement plus de fluorouracile à la 24ème heure, alors que le tissu tumoral contient toujours la même quantité de produit; à noter que le produit diffuse dans le LCR avec des concentrations plus faibles mais plus durables,
son métabolisme très rapide en produits inactifs (CO2, urée, α fluoro- α -alanine....).
Environ 15 % du produit sont éliminés par voie rénale, et 60 à 80 % sont éliminés par voie respiratoire sous forme de CO2.
Compte tenu du faible taux d'excrétion par voie rénale, une réduction de la dose chez les malades rénaux n'est à priori pas nécessaire. En cas d'anurie, procéder à une adaptation de la posologie.
Etant donné que le 5-FU est métabolisé essentiellement dans le foie, une réduction de la dose doit être envisagée chez les patients atteints d'un trouble grave de la fonction hépatique.
Le 5-FU est catabolisé en métabolites inactifs (dihydro-5-fluorouracile, acide 5-fluorouréidopropionique, α- fluoro-β-alanine) par l'intermédiaire de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD). Un déficit en DPD peut conduire à une augmentation de la toxicité du 5-FU .

Dosage

Dosage - FLUOROURACILE - application topique
Crème
Avant toute application, il convient de s'assurer de la nature exacte de la lésion à traiter : il pourra être nécessaire d'effectuer une biopsie.
En principe, une à deux applications par jour en couche mince et en petite quantité, exclusivement sur les lésions.
L'application sur la peau saine doit être évitée.
Le traitement doit être poursuivi pendant plusieurs semaines (3 à 4 en moyenne), sous surveillance médicale.
Devant la persistance d'une lésion au-delà des délais normaux de cicatrisation, il sera nécessaire d'effectuer une nouvelle biopsie.
Dans certains cas, lorsque l'on souhaite une meilleure pénétration de la substance active, la crème dermique sera appliquée avec un pansement occlusif renouvelé chaque jour.
L'application de ce médicament peut être une préparation utile ou un complément nécessaire à un curetage chirurgical ou par cryothérapie, chimiothérapie, laser.
Après application sur une lésion, la réponse thérapeutique peut se manifester selon 4 stades :
1. inflammatoire simple ou nul.
2. inflammatoire plus sévère : érythème, brûlure, œdème, vésicule.
3. destruction de la lésion avec érosion, ulcération, nécrose.
4. réépithélisation puis guérison avec hyperpigmentation éventuelle.
Cette réponse thérapeutique normale n'est pas un effet indésirable. Son importance particulière chez certains sujets, au stade 2 et 3, peut entraîner une suspension temporaire du traitement ou son adaptation : diminuer le rythme des applications, supprimer un pansement occlusif, s'aider de traitements locaux par émollients voire corticoïdes locaux.
Dosage - FLUOROURACILE - usage parentéral
Solution à diluer pour perfusion
en monothérapie : Posologie moyenne de 400 à 600 mg/m2/jour, 3 à 6 jours par mois en perfusion I.V d'une heure environ
en association à d'autres cytotoxiques : 300 à 600 mg/m2/jour, 2 à 5 jours par cycles espacés de 3 à 4 semaines.
Plus exceptionnellement :
le Fluorouracile peut être administré en perfusion intra-artérielle hépatique lente (4 à 6 heures) à la posologie de 600 mg/m2 de façon hebdomadaire,
il est parfois utilisé en perfusion veineuse continue à la posologie de 700 mg à 1 g/m2 sur 3 à 5 jours consécutifs.
Ces modes d'administration doivent être réservés aux services spécialisés.
La dose de 1 g/m2 par injection ne doit pas être dépassée dans la majorité des indications.
Mode d'administration
Voie intraveineuse.
Exceptionnellement, en perfusion intra-artérielle hépatique lente.
Ne pas administrer par voie intramusculaire.
Solution pour perfusion
En monothérapie:
Posologies moyenne de 400 à 600 mg/m2/jour, 3 à 6 jours par mois en perfusion IV d'une heure environ.
En association à d'autres cytotoxiques:
300 à 600 mg/m2/jour, 2 à 5 jours par cycles espacés de 3 à 4 semaines.
Plus exceptionnellement:
le fluorouracile peut être administré en perfusion intra-artérielle hépatique lente (4 à 6 heures) à la posologie de 600 mg/m2 de façon hebdomadaire;
Il est parfois utilisé en perfusion veineuse continue à la posologie de 700 mg à 1 g/m2 sur 3 à 5 jours consécutifs.
Ces modes d'administration doivent être réservés aux services spécialisés. La dose de 1 g/m2 par injection ne doit pas être dépassée dans la majorité des indications.
Mode d'administration
Voie intraveineuse.
Exceptionnellement, en perfusion intra-artérielle hépatique lente.
En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.
La solution peut être mélangée à des solutions suivantes:
chlorure de sodium à 0,9%
glucose à 5%
glucose à 10%
glucose à 2,5% + chlorure de sodium à 0,45%
solution de Ringer.
Ne pas administrer par voie intramusculaire.
Modalités de manipulation
La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par du personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.
Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N°98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.
Poudre pour solution injectable
Posologie:
en monothérapie: Posologie moyenne de 400 à 600 mg/m2/jour, 3 à 6 jours par mois en perfusion IV d'une heure environ.
En association à d'autres cytotoxiques: 300 à 600 mg/m2/jour, 2 à 5 jours par cycles espacés de 3 à 4 semaines.
Plus exceptionnellement:
Fluorouracile peut-être administré en perfusion intra-artérielle hépatique lente (4 à 6 heures) à la posologie de 600 mg/m2 de façon hebdomadaire;
Il est parfois utilisé en perfusion veineuse continue à la posologie de 700 mg à 1 g/m2 sur 3 à 5 jours consécutifs.
Ces modes d'administration doivent être réservés aux services spécialisés. La dose de 1 g/m2 par injection ne doit pas être dépassée dans la majorité des indications.
Mode d'administration:
Voie intraveineuse.
Exceptionnellement, en perfusion intra-artérielle hépatique lente.
En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.
La poudre pour injection doit être reconstituée par 20 ml d'eau pour préparations injectables à température ambiante.
15 ml de solution reconstituée peuvent être mélangés à 250 ml de solutions suivantes:
Chlorure de sodium à 0,9%
Glucose à 5%
Glucose à 10%
Glucose à 2,5% + chlorure de sodium à 0,45%
Solution de Ringer
Après reconstitution et après dilution, la solution est stable 12 heures à l'abri de la lumière.
Ne pas administrer par voie intramusculaire.

Indications

Indications - FLUOROURACILE - usage systémique
Adénocarcinomes digestifs évolués.
Cancers colorectaux après résection en situation adjuvante.
Adénocarcinomes mammaires après traitement locorégional ou lors des rechutes.
Adénocarcinomes ovariens.
Carcinomes épidermoïdes des voies aérodigestives supérieures et œsophagiennes.
Indications - FLUOROURACILE - application topique
Kératoses préépithéliomateuses.
Maladie de Bowen - érythroplasie de Queyrat: lorsque la chirurgie est impossible, ce traitement peut être utilisé mais le contrôle de la guérison doit être effectué.
Condylomes génitaux.

Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité à l'un des constituants.
L'utilisation de fluorouracile administré par voie locale est contre-indiquée pendant la grossesse et l'allaitement .
Déficit connu en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) .
L'association avec la sorivudine et autres analogues inhibiteurs de la DPD, comme la brivudine est contre-indiquée .
En association avec le vaccin antiamarile (fièvre jaune) .
Ce médicament NE DOIT PAS ETRE UTILISE dans les cas suivants :
femme enceinte ou qui allaite ,
chez les patients présentant une absence complète connue d'activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) ,
malades en mauvais état nutritionnel,
hypoplasie médullaire,
infection potentiellement sévère,
en association avec les vaccins vivants atténués (contre fièvre jaune, varicelle, zona, rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe) et pendant les 6 mois suivant l'arrêt de la chimiothérapie .
Le fluorouracile ne doit pas être administré dans les 4 semaines suivant la prise d'un traitement avec la brivudine, la sorivudine ou leurs analogues chimiques. La brivudine, la sorivudine et leurs analogues chimiques sont des inhibiteurs puissants de l'enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD), responsables de la dégradation du fluorouracile .

Effets indésirables

Effets indésirables - FLUOROURACILE - usage systémique
Les effets indésirables du fluorouracile résultent principalement de ses effets sur les cellules à division rapide de tissu normal et à ses effets sur le tractus gastro-intestinal et le système hématopoïétique .
Les effets indésirables rapportés sont listés ci-dessous, selon la Classe de système d'organe MedDRA et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (³1/10) ; fréquent (³1/100 à <1/10) ; peu fréquent (³1/1 000 à <1/100) ; rare (³1/10 000 à <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau des effets indésirables
Infections et infestations :
Très fréquent
Infection
Fréquent
Septicémie
Fréquence indéterminée
Choc septique, sepsis neutropénique, pneumonie, surinfection, infection du tractus urinaire, infection liée à un dispositif, cellulite, pharyngite
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Très fréquent
insuffisance médullaire, leucopénie, thrombocytopénie
Rare
Anémie
Fréquence indéterminée
Granulocytopénie, pancytopénie
Affections du système immunitaire :
Fréquence indéterminée
Réaction anaphylactique, hypersensibilité
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Fréquence indéterminée
Déshydratation, diminution de l'appétit
Affections psychiatriques :
Fréquence indéterminée
État confusionnel, désorientation, humeur euphorique
Affections du système nerveux :
Fréquence indéterminée
Syndrome cérébelleux, leucoencéphalite, ataxie cérébelleuse, céphalée, nystagmus
Affections oculaires :
Fréquence indéterminée
Photophobie, troubles visuels, augmentation de la sécrétion lacrymale, dacryosténose acquise
Affections cardiaques :
Fréquent
Infarctus du myocarde, angine de poitrinea
Fréquence indéterminée
choc cardiogénique, insuffisance cardiaque, cardiomyopathie, myocardite
Affections vasculaires :
Fréquence indéterminée
Hémorragie, thrombophlébite
Affections gastro-intestinales :
Très fréquent
Diarrhée, stomatite, inflammation de la muqueuse, vomissement, nausées
Fréquence indéterminée
Hémorragie gastro-intestinale, ulcère gastro-intestinal, œsophagite, méléna
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Très fréquent
Alopécieb
Fréquent
Syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantairec
Fréquence indéterminée
Dermatited, réaction de photosensibilisation, hyperpigmentation cutanée, fissures cutanées, sécheresse cutanée, trouble unguéal, urticaire, rash
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Fréquence indéterminée
Pyrexie, douleur thoracique, réaction au site d'injection
Investigations :
Fréquent
Modification de l'électrocardiogramme
a Observée chez les patients recevant des doses élevées de leucovorine (LV) et de 5 - fluorouracile (5FU) en bolus et en perfusion continue
b Réversible
c Observé chez les patients recevant du 5FU et de la LV en bolus
d Se manifeste souvent sous forme d'éruption maculopapuleuse avec démangeaisons aux extrémités
e Par exemple, détachement complet ou partiel des ongles
Effets indésirables - FLUOROURACILE - application topique
Dans le système de classification par classe d'organe, les réactions indésirables sont listées selon la fréquence (nombre de patients attendus pour avoir la réaction) en utilisant les catégories suivantes :
Très fréquent (≥1/10)
Fréquent (≥1/100 à <1/10)
Peu fréquent (≥1/1000 à <1/100)
Rare (≥1/10 000 à <1/1000)
Très rare (<1/10 000)
Fréquence inconnue (ne peut être estimée des données disponibles)
Les réactions locales associées aux exacerbations de la réponse thérapeutique normale (telles que douleurs, prurit, brûlure au point d'application) qui sont liées à l'activité pharmacologique du fluorouracile sur la peau sont les réactions les plus fréquemment rapportées. Les réactions cutanées de type allergique et les réactions liées à la toxicité systémique du médicament sont très rarement rapportées.
Si une application est faite au-delà des lésions des réactions érythémateuses peuvent être observées sur la peau saine. Elles sont modérées, transitoires, mais peuvent nécessiter une interruption momentanée du traitement.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très rare : troubles hématologiques, associés à la toxicité systémique du médicament, ex. pancytopénie, neutropénie, thrombocytopénie.
Affections du système immunitaire
Très rare : hypersensibilité immédiate (urticaire, angioedème), hypersensibilité retardée (dermite de contact, eczéma).
Affections du système nerveux
Fréquence inconnue : dysgueusie, céphalée, étourdissement, vertige
Affections oculaires
Fréquence inconnue : irritation conjonctivale, kératite, augmentation de la sécrétion lacrymale
Affections gastro-intestinales
Très rare : diarrhée hémorragique, diarrhée, vomissement, douleur abdominale, stomatite, associée à une toxicité systémique du médicament
Fréquence inconnue : nausée
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquence inconnue : érythème multiforme, rash généralisé associé à une toxicité systémique du médicament, réaction de photosensibilité, alopécie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très rare : fièvre, frisson, associée à une toxicité systémique du médicament.

Surdosage

Le surdosage se traduit par une majoration des effets secondaires et en particulier des troubles digestifs et hématolgiques. Le traitement par flurouracile sera impérativement arrêté et un traitement symptmatique sera mis en place.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Il n'existe pas actuellement d'observations en nombre suffisant pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique du 5FU lorsqu'il est administré de façon locale pendant la grossesse.
Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène du 5-fluoro-uracile .
En clinique, dans le cas d'une application de ce médicament sur une peau saine, il existe un passage systémique difficilement évaluable qui qui est majoré en cas d'application sur peau lésée.
En conséquence, l'utilisation du 5FU administré par voie locale est contre indiquée pendant la grossesse et n'est pas recommandée chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace.
En cas d'administration accidentelle pendant la grossesse, le traitement doit être interrompu. Cet élément ne constitue pas l'argument systématique pour conseiller une interruption de grossesse mais conduit à une attitude de prudence et à une surveillance prénatale orientée.
Allaitement
Il n'existe pas de données concernant le passage du 5FU dans le lait maternel. Un risque chez l'enfant allaité ne pouvant être exclu, en conséquence, l'utilisation d'FLUOROURACILE est contre indiquée pendant l'allaitement .
Si l'utilisation lors de l'allaitement est absolument nécessaire, l'allaitement doit être arrêté.
Fertilité
Aucune donnée clinique sur les effets d'FLUOROURACILE sur la fertilité n'est disponible. Des études sur différentes espèces ont montré une altération de la fertilité après administration de 5-fluorouracile par voie systémique.

Interactions avec d'autres médicaments

Interactions communes à tous les cytotoxiques
Associations contre-indiquées
+ Vaccin antiamarile (fièvre jaune)
Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.
Association déconseillées
+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)
Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique ou bien, risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.
+ Vaccins vivants atténués sauf antiamarile
Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.
Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).
Associations à prendre en compte
+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus)
Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.
Interactions propres au fluorouracile
Associations contre-indiquées
+ Médicaments anti-herpétiques nucléosidiques antiviraux
Les médicaments anti-herpétiques nucléosidiques antiviraux (exemple : la brivudine, la sorivudine et leurs analogues) sont des inhibiteurs puissants de la DPD, enzyme métabolisant le fluorouracile. Pour cette raison, l'association de ces médicaments avecFLUOROURACILE est contre-indiquée.
+ Sorividine, brividine
Risque de majoration des effets indésirables du cytotoxique, par inhibition de son métabolisme hépatique par l'antiviral.
Associations déconseillées
+ ANTIVITAMINES K
Augmentation importante de l'effet de l'antivitamine K et du risque hémorragique. Si elle ne peut être évitée, contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation de la posologie de l'antivitamine K pendant le traitement par le cytotoxique et 8 jours après son arrêt.
Associations à prendre en compte
+ Acide folinique
Potentialisation des effets à la fois cytostatiques et indésirables du fluorouracile.
+ Interféron alpha
Augmentation de la toxicité gastrointestinale du fluorouracile.
+ Métronidazole, omidazole
Augmentation de la toxicité du fluorouracile par diminution de sa clairance.

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