Pharmacodynamique
La fluoxétine est un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine, et c'est probablement ce qui explique son mécanisme d'action.
La fluoxétine n'a pratiquement pas d'affinité pour les autres récepteurs tels que les récepteurs α1-, α2- et β-adrénergiques, dopaminergiques, histaminergiques1 (H1), muscariniques et les récepteurs de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA).
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique - FLUOXÉTINE - voie orale
Absorption
La fluoxétine est bien absorbée après administration orale. La biodisponibilité n'est pas modifiée par la prise alimentaire.
Distribution
La liaison de la fluoxétine aux protéines plasmatiques est élevée (environ 95 %). La fluoxétine est largement distribuée (volume de distribution : 20-40 l/kg). Les concentrations plasmatiques à l'équilibre sont obtenues après plusieurs semaines d'administration. Les concentrations plasmatiques à l'équilibre après une administration prolongée sont similaires aux concentrations observées après 4 ou 5 semaines.
Biotransformation
La fluoxétine a un profil pharmacocinétique non linéaire avec un effet de premier passage hépatique. La concentration plasmatique maximale est généralement atteinte 6 à 8 heures après l'administration. La fluoxétine est largement métabolisée par le CYP2D6. La fluoxétine est principalement métabolisée au niveau hépatique et donne lieu par déméthylation au métabolite actif la norfluoxétine (déméthylfluoxétine).
Élimination
La demi-vie d'élimination de la fluoxétine est de 4 à 6 jours et celle de la norfluoxétine est de 4 à 16 jours. Ces longues demi-vies entraînent une persistance du produit dans l'organisme pendant 5 à 6 semaines après l'arrêt du traitement. L'élimination se fait principalement (environ 60 %) par voie rénale. La fluoxétine est sécrétée dans le lait maternel.
Populations particulières
Sujet âgé
Les paramètres pharmacocinétiques ne sont pas modifiés chez le sujet âgé en bonne santé comparativement au sujet jeune.
Population pédiatrique
La concentration moyenne en fluoxétine est approximativement deux fois plus élevée chez les enfants que chez les adolescents, celle de la norfluoxétine est 1,5 fois plus élevée chez les enfants que chez les adolescents. Les concentrations plasmatiques à l'équilibre varient avec le poids corporel de l'enfant et sont plus élevées chez les enfants de faible poids .
Comme chez les adultes, la fluoxétine et la norfluoxétine s'accumulent largement après prise orale répétée; les concentrations à l'équilibre ont été atteintes en 3 à 4 semaines de traitement quotidien.
Insuffisant hépatique
En cas d'insuffisance hépatique (cirrhose alcoolique), les demi‑vies de la fluoxétine et de la norfluoxétine sont augmentées : elles peuvent atteindre respectivement 7 et 12 jours. Une posologie plus faible ou moins fréquente doit être envisagée.
Insuffisant rénal
Après administration unique de fluoxétine chez des patients ayant une insuffisance rénale légère, modérée ou totale (anurie), les paramètres pharmacocinétiques ne sont pas modifiés comparativement au sujet sain. Toutefois, après administrations répétées, une augmentation du plateau des concentrations plasmatiques à l'équilibre peut être observée.
Dosage
Dosage - FLUOXÉTINE - voie orale
Gélule
Administration orale chez les adultes uniquement.
Episodes dépressifs majeurs
Adultes et sujets âgés :
20 à 60 mg/jour. La posologie initiale recommandée est de 20 mg/jour. Bien qu'il existe un risque plus élevé d'effets indésirables à des doses supérieures, une augmentation de posologie peut être envisagée en cas de non-réponse après trois semaines de traitement.
Conformément au consensus de l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS), le traitement par antidépresseur doit être poursuivi pendant au moins 6 mois.
Troubles obsessionnels compulsifs
Adultes et sujets âgés :
20 à 60 mg/ jour. La posologie initiale recommandée est de 20 mg/jour. Bien qu'il existe un risque plus élevé d'effets indésirables à des doses supérieures, une augmentation de posologie peut être envisagée en cas de non-réponse après deux semaines de traitement. En l'absence d'amélioration dans les 10 semaines, le traitement par fluoxétine devra être reconsidéré. Si la réponse thérapeutique est favorable, le traitement pourra être poursuivi, la posologie étant adaptée individuellement. Bien qu'aucune étude n'ait pu établir quelle devait être la durée de traitement par fluoxétine, et comme les troubles obsessionnels compulsifs constituent une pathologie chronique, il est raisonnable de poursuivre le traitement au-delà de 10 semaines chez les patients qui y répondent.
L'ajustement de la posologie devra se faire avec précaution, au cas par cas, afin de maintenir le traitement à la posologie minimale efficace. La nécessité de poursuivre le traitement devra être évaluée périodiquement. Certains médecins préconisent une psychothérapie comportementale concomitante chez les patients ayant répondu favorablement au traitement médicamenteux.
L'efficacité à long terme (plus de 24 semaines) n'a pas été démontrée dans le traitement des troubles obsessionnels compulsifs.
Boulimie
Adultes et sujets âgés :
Une posologie de 60 mg/jour est recommandée.
L'efficacité à long terme (plus de 3 mois) n'a pas été démontrée dans le traitement de la boulimie.
Toutes les indications
La posologie recommandée peut être augmentée ou diminuée. Des posologies supérieures à 80 mg/jour n'ont pas été évaluées.
La fluoxétine peut être administrée en une seule ou plusieurs prises journalières, pendant ou en dehors des repas.
A l'arrêt du traitement, les substances actives persistent dans l'organisme pendant plusieurs semaines. Cela doit être pris en compte lors de l'initiation ou de l'arrêt du traitement. Une diminution progressive des doses n'est généralement pas nécessaire.
Enfants :
L'efficacité et la sécurité d'emploi de la fluoxétine n'ayant pas été établies chez les enfants et les adolescents (moins de 18 ans), son utilisation dans cette tranche d'âge n'est pas recommandée.
Sujets âgés :
La prudence s'impose en cas d'augmentation de la posologie; la posologie ne doit généralement pas excéder 40 mg/jour. La posologie maximale recommandée est de 60mg/jour.
Une posologie inférieure ou un espacement des prises (20 mg un jour sur deux par exemple) devront être envisagés chez les patients ayant une insuffisance hépatique .
Indications
Indications - FLUOXÉTINE - usage systémique
Adulte
Episodes dépressifs majeurs (c'est-à-dire caractérisés).
Troubles obsessionnels compulsifs.
Boulimie : en complément d'une psychothérapie, indiqué dans la diminution de la fréquence des crises de boulimie et des vomissements ou prise de laxatifs.
Enfant âgé de 8 ans et plus et adolescent
Episode dépressif majeur (c'est-à-dire caractérisé) modéré à sévère, en cas de non réponse à l'issue de 4 à 6 séances de prise en charge psychothérapeutique. Le traitement antidépresseur ne devrait être proposé pour un enfant ou un adolescent souffrant de dépression modérée à sévère qu'en association à une prise en charge psychothérapeutique concomitante.
Contre-indications
Hypersensibilité à la fluoxétine ou à l'un des excipients.
Inhibiteurs de la Monoamine Oxydase (IMAO) :
Des réactions graves, parfois fatales, ont été rapportées chez des patients recevant un traitement associant un ISRS (Inhibiteur Sélectif de la Recapture de la Sérotonine) avec un IMAO (Inhibiteur de la Monoamine Oxydase) et chez des patients ayant débuté un traitement par IMAO qui avaient récemment interrompu leur traitement par ISRS. Le traitement par fluoxétine ne peut être instauré que deux semaines après l'arrêt d'un IMAO non sélectif.
Certains patients ont présenté un tableau évocateur d'un syndrome sérotoninergique (pouvant ressembler et être diagnostiqué comme un syndrome malin des neuroleptiques). La Cyproheptadine ou le dantrolene peut être utile chez ces patients. La symptomatologie d'une interaction médicamenteuse avec un IMAO comprend : hyperthermie, rigidité, myoclonies, troubles du système nerveux autonome avec risques de variations rapides des fonctions vitales, troubles neuropsychiques comprenant confusion, irritabilité et agitation importante pouvant évoluer vers un délire et un coma.
Par conséquent, la fluoxétine est contre-indiquée en association avec un IMAO non sélectif. De même, un délai d'au moins 5 semaines est nécessaire entre l'arrêt du traitement par la fluoxétine et l'instauration d'un traitement par IMAO. Si la fluoxétine a été prescrite de façon chronique et/ou à de fortes doses, un délai plus long doit être envisagé.
L'association de la fluoxétine à un IMAO réversible n'est pas recommandée. Cependant, le traitement par la fluoxétine peut être initié le jour suivant l'arrêt du traitement par IMAO réversible (par exemple, le moclobémide).
Effets indésirables
Effets indésirables - FLUOXÉTINE - usage systémique
Les effets indésirables peuvent diminuer en intensité et en fréquence lors de la poursuite du traitement et ne nécessitent généralement pas l'arrêt du traitement.
Comme pour tous les ISRS, les effets indésirables suivants ont été rapportés :
Troubles généraux
Réactions allergiques (tels que prurit, rash, urticaire, réaction anaphylactoïde, vascularite, maladie sérique, oedème de Quincke)
Appareil digestif
Troubles gastro-intestinaux (tels que diarrhée, nausées, vomissements, dyspepsie, dysphagie, dysgueusie), bouche sèche. Rares anomalies des fonctions hépatiques. Très rares cas d'hépatite idiosyncrasique.
Système nerveux
Céphalées, troubles du sommeil (rêves anormaux, insomnie), sensations vertigineuses, anorexie, fatigue (somnolence),euphorie, mouvements anormauxtransitoires (tics, ataxie, tremblements, myoclonies,..), convulsions et agitation psychomotrice. Très rares cas de syndromes sérotoninergiques.
Troubles psychiatriques
Hallucinations, réaction maniaque, confusion, agitation, anxiété et symptômes associés (telle que la nervosité), troubles de la concentration et du cours de la pensée (telle que la dépersonnalisation), attaques de panique (ces symptômes pouvant être dus à la maladie elle-même).
Appareil uro-génital
Rétention urinaire, pollakiurie. Troubles sexuels (éjaculation retardée ou anejaculation, anorgasmie), priapisme, galactorrhée.
Troubles divers
Alopécie, bâillements, trouble de la vision (telles que vision trouble, mydriase), sudation excessive, vasodilatation, arthralgies, myalgies, hypotension orthostatique, ecchymoses. D'autres manifestations hémorragiques (tels que hémorragies gynécologiques, saignements gastro-intestinaux et autres saignements cutanéo-muqueux) ont rarement été rapportés
Hyponatrémie
De rares cas d'hyponatrémie (dont certains avec des concentrations inférieures à 110mmol/l) ont été rapportés. Cette hyponatrémie est réversible à l'arrêt du traitement par la fluoxétine. Certains cas pouvaient être en rapport avec un syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique. La plupart des cas ont été décrits chez des patients âgés et chez des patients prenant des diurétiques ou présentant une hypovolémie d'autre origine.
Système respiratoire
Pharyngite, dyspnée. De rares atteintes pulmonaires (avec des lésions inflammatoires histologiques non spécifiques et/ou une fibrose) ont été rapportés. La dyspnée peut être le seul symptôme avant-coureur.
Des symptômes de sevrage ont été rapportés à l'arrêt des ISRS; toutefois, il ne semble pas que cela soit lié à une dépendance. Les symptômes communément rapportés sont : sensations vertigineuses, paresthésies, céphalées, anxiété et nausée; ces symptômes sont le plus souvent d'intensité modérée et transitoires. La fluoxétine a rarement été associée à de tels symptômes. Les concentrations plasmatiques de fluoxétine et de norfluoxétine diminuant progressivement à l'arrêt du traitement, il n'est généralement pas nécessaire de diminuer progressivement la posologie.
Surdosage
Symptômes
Les cas de surdosage à la fluoxétine seule sont habituellement d'évolution peu sévère. Les symptômes retrouvés sont : nausées, vomissements, convulsions, troubles cardiovasculaires allant des arythmies asymptomatiques (incluant des troubles du rythme nodal et des arythmies ventriculaires) ou des modifications de l'ECG indiquant un allongement de l'intervalle QTc, à l'arrêt cardiaque (incluant de très rares cas de torsades de pointe), atteinte pulmonaire et troubles du système nerveux central pouvant aller de l'agitation jusqu'au coma. Les cas de décès attribués au surdosage par la fluoxétine seule ont été extrêmement rares.
Prise en charge
Une surveillance cardiaque et des fonctions vitales sont recommandées en complément d'un traitement symptomatique. Il n'existe pas d'antidote spécifique de la fluoxétine.
Les techniques de diurèse forcée, de dialyse, d'hémoperfusion et d'exsanguino-transfusion sont probablement sans bénéfice pour le patient. Le charbon activé, qui peut être utilisé avec le sorbitol, peut s'avérer aussi, voire plus efficace qu'un traitement émétique ou un lavage gastrique. La prise en charge du surdosage doit tenir compte de la possibilité d'une poly-intoxication médicamenteuse. Une surveillance médicale prolongée peut s'avérer nécessaire chez les patients ayant pris des quantités excessives d'antidépresseurs tricycliques et traités ou ayant été récemment traités par fluoxétine.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
Quelques études épidémiologiques suggèrent une augmentation du risque de malformations cardiovasculaires associées à l'utilisation de la fluoxétine pendant le premier trimestre de la grossesse. Le mécanisme n'est pas connu. Globalement, les données suggèrent que le risque de malformation cardiovasculaire chez l'enfant après exposition maternelle à la fluoxétine est d'environ 2/100, alors que le taux attendu pour ce type de malformations est approximativement de 1/100 dans la population générale.
Des données épidémiologiques suggèrent que l'utilisation d'ISRS pendant la grossesse, en particulier en fin de grossesse, pourrait augmenter le risque d'hypertension pulmonaire persistante (HTAP) du nouveau-né. Le risque observé a été d'environ 5 cas pour 1000 grossesses. Dans la population générale, le risque d'HTAP est de 1 à 2 cas pour 1000 grossesses.
La fluoxétine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse sauf si l'état clinique de la patiente nécessite un traitement par fluoxétine et justifie le risque potentiel pour le ftus. Une interruption brutale du traitement doit être évitée au cours de la grossesse . En cas d'utilisation de la fluoxétine pendant la grossesse, une prudence particulière est conseillée notamment en fin de grossesse ou juste avant l'accouchement, en raison d'autres effets rapportés chez les nouveau-nés tels que : irritabilité, tremblements, hypotonie, pleurs persistants, difficultés de succion ou trouble du sommeil. Ces symptômes peuvent être le signe d'effets sérotoninergiques ou d'un syndrome de sevrage. Le délai d'apparition ou la durée de ces symptômes peuvent être liés à la longue demi-vie de la fluoxétine (4-6 jours) et de son métabolite actif, la norfluoxétine (4-16 jours).
Allaitement
La fluoxétine et son métabolite la norfluoxétine sont sécrétés dans le lait maternel. Des évènements indésirables ont été rapportés chez des enfants allaités par des mères traitées par fluoxétine. Si un traitement par fluoxétine s'avère nécessaire, l'arrêt de l'allaitement doit être envisagé. Cependant, si l'allaitement est poursuivi, la dose minimale efficace de fluoxétine devra être prescrite.
Fertilité
Les données chez l'animal ont montré que la fluoxétine pouvait affecter la qualité du sperme .
Les cas rapportés chez l'homme avec certains ISRS ont montré qu'un effet sur la qualité du sperme est réversible.
Jusqu'à présent, il n'a pas été observé d'impact sur la fertilité humaine.
Interactions avec d'autres médicaments
Demi-vie : Les longues demi-vies de la fluoxétine et de la norfluoxétine doivent être prises en compte lors des interactions médicamenteuses pharmacodynamiques et pharmacocinétiques (par exemple lors du changement d'un traitement par fluoxétine par un autre traitement antidépresseur).
Associations contre-indiquées
+ Inhibiteurs non sélectifs et irréversibles de la monoamine oxydase (par exemple l'iproniazide) :
Des réactions graves, parfois fatales, ont été rapportées chez des patients recevant un traitement associant un ISRS (Inhibiteur Sélectif de la Recapture de la Sérotonine) avec un inhibiteur non sélectif et irréversible de la monoamine oxydase (IMAO)
Ces patients ont présenté un tableau évocateur d'un syndrome sérotoninergique (pouvant être confondu avec un syndrome malin des neuroleptiques ou être diagnostiqué comme tel). La cyproheptadine ou le dantrolène peuvent être utiles chez ces patients. La symptomatologie d'une interaction médicamenteuse avec un IMAO comprend : hyperthermie, rigidité, myoclonies, troubles du système nerveux autonome avec risques de variations rapides des fonctions vitales, troubles neuropsychiques comprenant confusion, irritabilité et agitation importante pouvant évoluer vers un délire et un coma.
Par conséquent, la fluoxétine est contre-indiquée en association avec un IMAO non sélectif et irréversible . En raison de l'effet prolongé de ce dernier durant deux semaines, le traitement par la fluoxétine ne peut être instauré que 2 semaines après l'arrêt d'un IMAO non sélectif et irréversible. De même, un délai d'au moins 5 semaines est nécessaire entre l'arrêt du traitement par la fluoxétine et l'instauration d'un traitement par IMAO non sélectif et irréversible.
+ Métoprolol utilisé dans le traitement de l'insuffisance cardiaque :
Le risque de survenue d'effets indésirables avec le métoprolol, incluant une bradycardie excessive, peut être augmenté du fait de l'inhibition de son métabolisme par la fluoxétine
Associations déconseillées
+ Tamoxifène
Une interaction pharmacocinétique entre les inhibiteurs du CYP2D6 et le tomoxifène a été rapportée dans la littérature, montrant une diminution de 65-75% des concentrations plasmatiques d'endoxifène, l'un des métabolites les plus actifs du tamoxifène. Dans certaines études, une diminution d'efficacité du tamoxifène a été rapportée lors de l'utilisation concomitante de certains antidépresseurs ISRS. Comme une diminution de l'effet du tamoxifène ne peut être exclue, l'association à des inhibiteurs puissants du CYP2D6 (y compris la fluoxétine) doit être évitée autant que possible .
+ Alcool :
Au cours de tests spécifiques, la fluoxétine n'a pas entraîné d'élévation de l'alcoolémie ou d'augmentation des effets de l'alcool. Toutefois, l'alcool est déconseillé lors d'un traitement par ISRS.
+ IMAO-A y compris le linézolide et le chlorure de méthylthioninium (bleu de méthylène)
Risque de syndrome sérotoninergique incluant diarrhées, tachycardie, sudation, tremblements, confusion ou coma. Si l'utilisation concomitante de ces substances actives avec la fluoxétine ne peut être évitée, une surveillance clinique étroite doit être mise en place et les agents concomitants doivent être initiés aux doses recommandées les plus faibles .
+ Méquitazine :
Le risque de survenue d'effets indésirables avec la méquitazine (tel qu'un allongement de l'intervalle QT) peut être augmenté du fait de l'inhibition de son métabolisme par la fluoxétine.
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
+ Phénytoïne :
Des modifications des concentrations plasmatiques ont été observées lors de l'association de la phénytoïne à la fluoxétine. Dans certains cas, des signes de toxicité sont apparus. Ceci doit être pris en compte lors de la surveillance clinique du patient et du contrôle des concentrations plasmatiques de phénytoïne.
+ Médicaments sérotoninergiques (lithium, tramadol, triptans, tryptophane, sélégiline (IMAO-B), millepertuis (Hypericum perforatum)) :
De légers syndromes sérotoninergiques ont été rapportés lors de la prise concomitante d'ISRS et de médicaments ayant aussi un effet sérotoninergique. Par conséquent, l'utilisation concomitante de la fluoxétine avec ces médicaments doit se faire avec prudence et sous une surveillance clinique plus étroite et plus fréquente .
+ Allongement de l'intervalle QT :
Aucune étude pharmacocinétique et pharmacodynamique de la fluoxétine associée à des traitements allongeant l'intervalle QT n'a été réalisée. Un effet cumulatif de la fluoxétine et de ces traitements ne peut pas être exclu. Par conséquent, une prudence s'impose lors de l'administration concomitante de fluoxétine et de traitements allongeant l'intervalle QT, comme les antiarythmiques de classe IA et III, les antipsychotiques (par exemple les dérivés de la phénothiazine, le pimozide, l'halopéridol), les antidépresseurs tricycliques, certains agents antimicrobiens (par exemple la sparfloxacine, la moxifloxacine, l'érythromycine IV, la pentamidine), les traitements antipaludiques, en particulier l'halofantrine, et certains antihistaminiques (astémizole, mizolastine)
+ Médicaments perturbant l'hémostase (anticoagulants oraux, quel que soit leur mécanisme, antiagrégants plaquettaires y compris l'aspirine et les anti-inflammatoires non-stéroïdiens [AINS])
Risque d'augmentation des saignements. Une surveillance clinique et une surveillance plus fréquente de l'INR doit être réalisée avec les anticoagulants oraux. Un ajustement de leur dose durant le traitement par la fluoxétine et après son arrêt pourra être approprié
+ Cyproheptadine :
Des cas individuels présentant une diminution de l'activité antidépressive de la fluoxétine ont été rapportés lorsqu'elle est utilisée en association avec la cyproheptadine.
+ Médicaments induisant une hyponatrémie
L'hyponatrémie est un effet indésirable de la fluoxétine. L'utilisation de la fluoxétine en association avec des agents hyponatrémiants (par exemple les diurétiques, la desmopressine, la carbamazépine et l'oxcarbazépine) peut conduire à une augmentation de ce risque
+ Médicaments abaissant le seuil épileptogène :
Les convulsions sont un effet indésirable de la fluoxétine. L'utilisation de la fluoxétine en association avec des agents pouvant abaisser le seuil épileptogène (par exemple les antidépresseurs tricycliques, les autres inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine [ISRSs], les phénothiazines, les butyrophénones, la méfloquine, la chloroquine, le bupropion, le tramadol) peut conduire à une augmentation de ce risque.
+ Autres médicaments métabolisés par le CYP2D6 :
La fluoxétine est un puissant inhibiteur de l'enzyme CYP2D6, par conséquent l'association avec des médicaments métabolisés par ce même système enzymatique pourrait entrainer des interactions médicamenteuses, notamment avec ceux ayant un index thérapeutique étroit (tel que la flécaïne, le propafénone et le nébivolol) et ceux devant être titrés, mais également avec l'atomoxétine, la carbamazépine, les antidépresseurs tricycliques et la rispéridone. Le traitement par ces médicaments devra être initié ou ajusté à la dose minimale efficace. Cette précaution s'impose également si la fluoxétine a été prise au cours des 5 semaines précédentes.
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