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Fluphénazine (chlorhydrate de)


Fluphénazine (chlorhydrate de) - phenothiazine de structure piperazinique.


Fluphénazine (chlorhydrate de) - Pharmacocinétique et effets indésirables. Les médicaments avec le principe actif Fluphénazine (chlorhydrate de) - Medzai.net
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Dénomination commune internationale:
FLUPHENAZINE
Numéro CAS:
69-23-8
Formule brute:
C22H26F3N3OS
Nomenclature de l'UICPA:
2-[4-[3-[2-(trifluoromethyl)phenothiazin-10-yl]propyl]piperazin-1-yl]ethanol

2-[4-[3-[2-(trifluoromethyl)-10-phenothiazinyl]propyl]-1-piperazinyl]ethanol

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Composés chimiques

FLUPHÉNAZINE (CHLORHYDRATE DE)
Dénomination commune internationale:
FLUPHENAZINE
Numéro CAS:
69-23-8
Formule brute:
C22H26F3N3OS
Nomenclature de l'UICPA:

2-[4-[3-[2-(trifluoromethyl)phenothiazin-10-yl]propyl]piperazin-1-yl]ethanol

2-[4-[3-[2-(trifluoromethyl)-10-phenothiazinyl]propyl]-1-piperazinyl]ethanol

DÉCANOATE DE FLUPHÉNAZINE
Dénomination commune internationale:
FLUPHENAZINE DECANOATE
Numéro CAS:
5002-47-1
Formule brute:
C32H44F3N3O2S
Nomenclature de l'UICPA:

2-[1-oxido-4-[3-[2-(trifluoromethyl)phenothiazin-10-yl]propyl]piperazin-1-ium-1-yl]ethyl decanoate

ÉNANTATE DE FLUPHÉNAZINE
Dénomination commune internationale:
FLUPHENAZINE ENANTHATE
Numéro CAS:
2746-81-8
Formule brute:
C29H38F3N3O2S
Nomenclature de l'UICPA:

2-[4-[3-[2-(trifluoromethyl)phenothiazin-10-yl]propyl]piperazin-1-yl]ethyl heptanoate

FLUPHENAZINE NONANOATE
Formule brute:
C31H42F3N3O2S
FLUPHENAZINE DODECANOATE
Numéro CAS:
61555-18-8
Formule brute:
C34H48F3N3O2S
FLUPHENAZINE HYDROCHLORIDE
Numéro CAS:
146-56-5
Formule brute:
C22H26F3N3OS.2ClH
FLUPHENAZINE MALEATE
Numéro CAS:
78126-11-1
Formule brute:
C22H26F3N3OS.C4H4O4
FLUPHENAZINE S,S-DIOXIDE
Numéro CAS:
1476-79-5
Formule brute:
C22H26F3N3O3S
FLUPHENAZINE OCTANOATE
Numéro CAS:
97671-70-0
Formule brute:
C30H40F3N3O2S
FLUPHENAZINE SULFOXIDE
Numéro CAS:
1674-76-6
Formule brute:
C22H26F3N3O2S
FLUPHENAZINE UNDECANOATE
Numéro CAS:
13220-06-9
Formule brute:
C33H46F3N3O2S

Fluphénazine (chlorhydrate de) - dans les pharmacopées des pays suivants:

Pharmacopée britannique
fluphenazine
- BAN (British Approved Name)
Pharmacopée Française
fluphénazine (chlorhydrate de)
- DCF (Dénominations Communes Françaises)
Pharmacopée japonaise
fluphenazine
- JAN (Japanese Accepted Name)
Pharmacopée d'état de la Fédération de Russie
Флуфеназин
Pharmacopée américaine
fluphenazine
- USP (United States Pharmacopeia)
Pharmacopée d'Italie
flufenazina
- DCIT (Denominazione Comune Italiana)
Pharmacopée européenne
fluphenazine
- Ph.Eur.
Pharmacopée indienne
fluphenazine
- IP
Pharmacopée internationale
fluphenazinum
Pharmacopée chinoise
氟奋乃静
Pharmacopée mexicaine
fluphenazine
- MXP
Pharmacopée de Yougoslavie
fluphenazine
fluphenazine


Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Formes pharmaceutiques

  • comprimé enrobé
  • comprimé sécable
  • solution buvable
  • solution injectable
  • solution injectable IM

Pharmacodynamique

PHENOTHIAZINE DE STRUCTURE PIPERAZINIQUE.
Les neuroleptiques possèdent des propriétés antidopaminergiques auxquelles sont imputés:
l'effet antipsychotique recherché en thérapeutique,
les effets secondaires (syndrome extrapyramidal, dyskinésies, hyperprolactinémie).
Dans le cas de la fluphénazine, ces propriétés antidopaminergiques sont importantes: l'activité antipsychotique et les effets extrapyramidaux sont marqués.
La molécule possède également des propriétés antihistaminiques (à l'origine d'une sédation), adrénolytiques et anticholinergiques très modérées.

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique - FLUPHÉNAZINE - voie orale

La fluphénazine subit un effet de premier passage hépatique important.
Sa biodisponibilité est de l'ordre de 25 %.
Le temps d'apparition du pic plasmatique est de 3 heures environ.
Il existe une variabilité interindividuelle importante dans les valeurs des concentrations plasmatiques.
La fluphénazine est fortement liée aux protéines plasmatiques.
Son métabolisme est hépatique avec formation d'un métabolite actif.
La demi-vie d'élimination est de l'ordre de 15 heures.
L'élimination se fait à parts égales dans les urines et les fèces.

Pharmacocinétique - FLUPHÉNAZINE - usage parentéral

Après injection intra musculaire, le décanoate de fluphénazine, molécule très lipophile, est stockée dans les cellules graisseuses (compartiment réservoir).
Sa diffusion vers le compartiment central (plasma), compte tenu de sa lipophilie, est lente.
Son hydrolyse par les estérases plasmatiques provoque ainsi une libération progressive de la fluphénazine permettant une action prolongée.
La concentration maximale de la fluphénazine bioformée est atteinte environ 48 heures après l'injection intra musculaire.
Il existe une variabilité inter individuelle importante dans les valeurs des concentrations plasmatiques.
La fluphénazine est fortement liée aux protéines plasmatiques.
Son métabolisme est hépatique avec formation d'un métabolite actif.
La demi-vie d'élimination est de l'ordre de 7 à 10 jours.
L'élimination se fait à parts égales dans les urines et les fécès.

Dosage

Dosage - FLUPHÉNAZINE - voie orale
Comprimé sécable
Réservé à l'adulte
Voie orale.
La posologie minimum efficace sera toujours recherchée. Si l'état clinique du patient le permet, le traitement sera instauré à dose faible, puis augmenté progressivement par paliers.
La posologie, strictement individuelle, varie d'un malade à l'autre et chez un même malade, selon le moment évolutif de la maladie. Elle est de 25 à 300 mg par jour.
Dans certains cas exceptionnels, la posologie pourra être augmentée jusqu'à 800 mg/jour maximum.
Les doses seront réduites chez les personnes âgées.
Dosage - FLUPHÉNAZINE - usage parentéral
Solution injectable
Réservé à l'adulte.
Voie injectable intramusculaire profonde (muscle fessier)
Ne pas utiliser par voie intraveineuse.
On considère généralement qu'un malade stabilisé avec la fluphénazine orale doit recevoir toutes les 3 semaines une injection de FLUPHÉNAZINE à une dose pouvant varier entre la moitié et la totalité de la dose quotidienne qu'il recevait par voie orale.
Si un malade est stabilisé avec l'oenanthate de fluphénazine, il pourra être traité avec FLUPHÉNAZINE à dose égale, seul l'intervalle entre les injections étant augmenté d'une semaine en moyenne.
La dose minimale efficace sera toujours recherchée.
Les posologies seront adaptées à chaque cas particulier, deux paramètres entrant en ligne de compte : la dose injectée et l'espacement entre deux injections successives. Ces deux paramètres s'influencent l'un l'autre et varient chacun en fonction de la nature de la psychose, de sa gravité et de son stade évolutif.
La posologie est variable, allant de 25 à 150 mg maximum ; l'intervalle entre les injections est en moyenne de 3 à 4 semaines.
Les doses seront réduites chez les personnes âgées.
Comme pour toutes les solutions injectables à excipient huileux, il est recommandé d'utiliser des seringues en verre.

Indications

Indications - FLUPHÉNAZINE - usage systémique
Etats psychotiques aigus.
Etats psychotiques chroniques (schizophrénies, délires chroniques non schizophréniques: délires paranoïaques, psychoses hallucinatoires chroniques).

Contre-indications

Ce médicament est CONTRE-INDIQUE dans les cas suivants:
hypersensibilité à l'un des composants, et notamment à la fluphénazine,
risque de glaucome par fermeture de l'angle,
risque de rétention urinaire lié à des troubles urétro-prostatiques,
antécédent d'agranulocytose,
en association avec:
les dopaminergiques non antiparkinsoniens (cabergoline, quinagolide) .

Effets indésirables

Effets indésirables - FLUPHÉNAZINE - usage systémique
Les caractéristiques pharmacologiques de la molécule sont à l'origine d'effets indésirables d'inégale intensité et liés ou non à la dose .
Dès les faibles doses
Troubles neuropsychiques
sédation ou somnolence, plus marquée en début de traitement;
indifférence, réactions anxieuses, variation de l'état thymique;
dyskinésies précoces (torticolis spasmodiques, crises oculogyres, trismus...);
syndrome extrapyramidal:
akinétique avec ou sans hypertonie, et cédant partiellement aux antiparkinsoniens anticholinergiques,
hyperkinéto-hypertonique, excito-moteur,
akathisie;
dyskinésies tardives, survenant surtout lors de cures prolongées. Ces dyskinésies tardives surviennent parfois à l'arrêt du neuroleptique et disparaissent lors de sa réintroduction ou à l'augmentation de la posologie.
Les antiparkinsoniens anticholinergiques sont sans action ou peuvent provoquer une aggravation.
Troubles endocriniens et métaboliques
hyperprolactinémie: aménorrhée, galactorrhée, gynécomastie, impuissance, frigidité;
dysrégulation thermique;
prise de poids;
hyperglycémie, diabète, altération de la tolérance au glucose .
A doses plus élevées
Troubles neurovégétatifs
hypotension orthostatique;
effets anticholinergiques à type de sécheresse de bouche, constipation voire iléus paralytique , troubles de l'accommodation, risque de rétention urinaire.
Rarement et dose-dépendant
Trouble cardiaque
allongement de l'intervalle QT.
Plus rarement et non dose-dépendants
Troubles cutanés
réactions cutanées allergiques;
photosensibilisation.
Troubles hématologiques
agranulocytose exceptionnelle: des contrôles réguliers de la formule sanguine sont recommandés;
leucopénie.
Troubles ophtalmologiques
dépôts brunâtres dans le segment antérieur de l'œil, dus à l'accumulation du produit, en général sans retentissement sur la vision.
Autres troubles observés
positivité des anticorps antinucléaires sans lupus érythémateux clinique;
possibilité d'ictère cholestatique;
syndrome malin des neuroleptiques .
Par ailleurs, des cas isolés de mort subite d'origine cardiaque ainsi que des cas de mort subite inexpliquée ont été rapportés chez des patients traités par des neuroleptiques antipsychotiques à structure phénothiazinique, butyrophénone ou benzamide .
Des cas de thromboembolies veineuses, y compris des cas d'embolies pulmonaires ainsi que de thromboses veineuses profondes, ont été rapportés avec les antipsychotiques - fréquence inconnue .

Surdosage

Syndrome parkinsonien gravissime, coma.
Traitement symptomatique, surveillance respiratoire et cardiaque continue (risque d'allongement de l'intervalle QT) qui sera poursuivie jusqu'à rétablissement du patient .

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Le maintien d'un bon équilibre psychique maternel est souhaitable tout au long de la grossesse pour éviter toute décompensation. Si une prise en charge médicamenteuse est nécessaire pour assurer cet équilibre, elle doit être instituée ou poursuivie à dose efficace tout au long de la grossesse.
L'analyse des grossesses exposées n'a révélé aucun effet malformatif particulier de la fluphénazine.
Chez le nouveau-né, les phénothiazines peuvent parfois être responsables si elles sont poursuivies en fin de grossesse, en particulier à fortes doses:
de signes liés à ses propriétés atropiniques, qui sont majorés en cas d'association aux correcteurs antiparkinsoniens: tachycardie, hyperexcitabilité, distension abdominale, retard à l'émission du méconium,
de signes extrapyramidaux: hypertonie, trémulations,
de sédation.
En conséquence, l'utilisation de la fluphénazine est envisageable quel que soit le terme de la grossesse. La surveillance du nouveau-né tiendra compte des effets mentionnés ci-dessus.
Allaitement
En l'absence de données sur le passage dans le lait maternel, l'allaitement est déconseillé pendant la durée du traitement.

Interactions avec d'autres médicaments

Médicaments abaissant le seuil épileptogène
L'utilisation conjointe de médicaments proconvulsivants, ou abaissant le seuil épileptogène, devra être soigneusement pesée, en raison de la sévérité du risque encouru. Ces médicaments sont représentés notamment par la plupart des antidépresseurs (imipraminiques, inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine), les neuroleptiques (phénothiazines et butyrophénones), la méfloquine, la chloroquine, le bupropion, le tramadol.
Médicaments atropiniques
Il faut prendre en compte le fait que les substances atropiniques peuvent additionner leurs effets indésirables et entraîner plus facilement une rétention urinaire, une poussée aiguë de glaucome, une constipation, une sécheresse de la bouche, etc…
Les divers médicaments atropiniques sont représentés par les antidépresseurs imipraminiques, la plupart des antihistaminiques H1 atropiniques, les antiparkinsoniens anticholinergiques, les antispasmodiques atropiniques, le disopyramide, les neuroleptiques phénothiaziniques ainsi que la clozapine.
Médicaments sédatifs
Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substances peuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central et contribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques, des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que les benzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, des antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertenseurs centraux, du baclofène et du thalidomide.
Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes
Ce trouble du rythme cardiaque grave peut être provoqué par un certain nombre de médicaments, antiarythmiques ou non. L'hypokaliémie (voir médicaments hypokaliémiants) est un facteur favorisant, de même que la bradycardie (voir médicaments bradycardisants) ou un allongement préexistant de l'intervalle QT, congénital ou acquis.
Les médicaments à l'origine de cet effet indésirable sont notamment les antiarythmiques de classe Ia et III, et certains neuroleptiques. D'autres molécules n'appartenant pas à ces classes sont également en cause.
Pour le dolasétron, l'érythromycine, la spiramycine et la vincamine, seules les formes administrées par voie intraveineuse sont concernées par cette interaction.
L'utilisation d'un médicament torsadogène avec un autre médicament torsadogène est contre-indiquée en règle générale.
Toutefois certains d'entre eux, en raison de leur caractère incontournable, font exception à la règle, en étant seulement déconseillés avec les autres torsadogènes. Il s'agit de la méthadone, des antiparasitaires (chloroquine, halofantrine, luméfantrine, pentamidine) et des neuroleptiques.
Cependant, le citalopram, l'escitalopram, la dompéridone, l'hydroxyzine et la pipéraquine ne suivent pas cet assouplissement, et sont contre-indiqués avec tous les torsadogènes.
Médicament à l'origine d'une hypotension orthostatique
Outre les antihypertenseurs, de nombreux médicaments peuvent entraîner une hypotension orthostatique. C'est le cas notamment des dérivés nitrés, des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5, des alpha-bloquants à visée urologique, des antidépresseurs imipraminiques et des neuroleptiques phénothiaziniques, des agonistes dopaminergiques et de la lévodopa. Leur utilisation conjointe risque donc de majorer la fréquence et l'intensité de cet effet indésirable. Se reporter aux interactions propres à chaque classe, avec les niveaux de contrainte correspondants.
Associations contre-indiquées
+ Dopaminergiques hors Parkinson (cabergoline, quinagolide)
Antagonisme réciproque de l'agoniste dopaminergique et des neuroleptiques.
+ Dompéridone, hydroxyzine, pipéraquine
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.
+ Citalopram, escitalopram
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Associations déconseillées
+ Autres médicaments susceptibles de donner des torsades de pointe : antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide) et de classe III (amiodarone, dronédarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), et autres médicament tels que arsénieux, diphémanil, dolasétron IV, érythromycine IV, lévofloxacine, méquitazine, mizolastine, moxifloxacine, prucalopride, vincamine IV, spiramycine IV, toremifène, vandétanib
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.
+ Autres neuroleptiques susceptibles de donner des torsades de pointe (amisulpride, chlorpromazine, cyamémazine, dropéridol, flupenthixol, halopéridol, lévomépromazine, pimozide, pipotiazine, pipamperone, sulpiride, sultopride, tiapride, zuclopenthixol)
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.
+ Antiparasitaires susceptibles de donner des torsades de pointe (chloroquine, halofantrine, luméfantrine, pentamidine)
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe. Si cela est possible, interrompre l'un des deux traitements. Si l‘association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.
+ Antiparkinsoniens dopaminergiques (amantadine, apomorphine, bromocriptine, entacapone, lisuride, pergolide, piribédil, pramipexole, rasagiline, rotigotine, ropinirole, selegiline, tolcapone)
Antagonisme réciproque du dopaminergique et des neuroleptiques. Le dopaminergique peut provoquer ou aggraver les troubles psychotiques. En cas de nécessité d'un traitement par neuroleptiques chez le patient parkinsonien traité par dopaminergiques, ces derniers doivent être diminués progressivement jusqu'à l'arrêt (leur arrêt brutal expose à un risque de « syndrome malin des neuroleptiques »).
+ Alcool (boisson ou excipient)
Majoration par l'alcool de l'effet sédatif de ces substances. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines. Éviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.
+ Lévodopa
Antagonisme réciproque de la lévodopa et des neuroleptiques. Chez le patient parkinsonien, utiliser les doses minimales efficaces de chacun des deux médicaments.
+ Méthadone
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
+ Sodium (oxybate de)
Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.
+ Hydroxychloroquine
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
+ Bradycardisants (notamment antiarythmiques de classe Ia, bêta-bloquants, certains antiarythmiques de classe III, certains antagonistes du calcium, digitaliques, pilocarpine, anticholinestérasiques)
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Surveillance clinique et électrocardiographique.
+ Hypokaliémiants (diurétiques hypokaliémiants, seuls ou associés, laxatifs stimulants, glucocorticoïdes, tétracosactide et amphotéricine B par voie IV)
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Corriger toute hypokaliémie avant d'administrer le produit et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique.
+ Bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvedilol, métoprolol, nébivolol)
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Surveillance clinique et électrocardiographique.
Effet vasodilatateur et risque d'hypotension, notamment orthostatique (effet additif).
+ Azithromycine, clarithromycine, roxithromycine
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l'association.
+ Ciprofloxacine, lévofloxacine, norfloxacine
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l'association.
+ Lithium
Risque d'apparition de signes neuropsychiques évocateurs d'un syndrome malin des neuroleptiques ou d'une intoxication au lithium.
Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association.
+ Anagrélide
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l'association.
+ Ondansétron
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l'association.
Associations à prendre en compte
+ Autres médicaments abaissant le seuil épileptogène
Risque accru de convulsions.
+ Autres médicaments atropiniques
Addition des effets indésirables atropiniques à type de rétention urinaire, constipation, sécheresse de la bouche…
+ Autres médicaments sédatifs
Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.
+ Médicaments abaissant la pression artérielle
Risque de majoration d'une hypotension, notamment orthostatique.
+ Dapoxétine
Risque de majoration des effets indésirables, notamment à type de vertiges ou de syncopes.
+ Orlistat
Risque d'échec thérapeutique en cas de traitement concomitant par orlistat.

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