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Fomépizole


Fomépizole - le fomépizole est un inhibiteur compétitif de l'alcool deshydrogénase (adh).


Fomépizole - Pharmacocinétique et effets indésirables. Les médicaments avec le principe actif Fomépizole - Medzai.net
Dénomination commune internationale:
FOMEPIZOLE
Numéro CAS:
7554-65-6
Formule brute:
C4H6N2
Nomenclature de l'UICPA:
4-methyl-1H-pyrazole

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Composés chimiques

FOMÉPIZOLE
Dénomination commune internationale:
FOMEPIZOLE
Numéro CAS:
7554-65-6
Formule brute:
C4H6N2
Nomenclature de l'UICPA:

4-methyl-1H-pyrazole

SULFATE DE FOMÉPIZOLE
Dénomination commune internationale:
FOMEPIZOLE SULFATE
Numéro CAS:
211626-47-0
Formule brute:
C4H8N2O4S
Nomenclature de l'UICPA:

4-methyl-1H-pyrazole;sulfuric acid

Fomépizole - dans les pharmacopées des pays suivants:

Pharmacopée britannique
fomepizole
- BAN (British Approved Name)
Pharmacopée Française
fomépizole
- DCF (Dénominations Communes Françaises)
Pharmacopée japonaise
fomepizole
- JAN (Japanese Accepted Name)
Pharmacopée d'état de la Fédération de Russie
фомепизол
Pharmacopée américaine
fomepizole
- USP (United States Pharmacopeia)
Pharmacopée internationale
fomepizolum
Pharmacopée chinoise
甲吡唑


Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Formes pharmaceutiques

  • solution à diluer pour perfusion

Pharmacodynamique

Le fomépizole est un inhibiteur compétitif de l'alcool deshydrogénase (ADH). L'ADH catalyse la première étape du métabolisme de l'éthylène glycol au niveau hépatique. Le traitement par le fomépizole bloque la formation des métabolites toxiques de l'éthylène glycol et augmente sa demi-vie plasmatique.
L'éthylène glycol est alors éliminé sous forme inchangée par voie urinaire et provoque une polyurie osmotique.
La demi-vie plasmatique de l'éthylène glycol, initialement de 4 heures, est ainsi prolongée à 10 - 16 heures sous l'effet du fomépizole.
L'efficacité du fomépizole dans le traitement de l'intoxication par éthylène glycol a été montrée chez le chien et le singe avec des doses de charge de 20 et 50 mg/kg, respectivement.
Chez le volontaire sain, les effets pharmacologiques du fomépizole ont été montrés de façon indirecte, par la mise en évidence d'une interaction métabolique avec l'éthanol, également métabolisé par l'ADH. Des doses de fomépizole de 7 à 20 mg/kg sont efficaces par voie orale et intraveineuse.

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique - FOMÉPIZOLE - usage parentéral

Le volume de distribution du fomépizole est d'environ 0,7 l/kg.
La cinétique d'élimination du fomépizole est non linéaire et saturable pour des doses de 7 à 20 mg/kg. Après administrations répétées, le fomépizole induit son propre métabolisme.
Le fomépizole est presque totalement métabolisé dans l'organisme. Le principal métabolite, le 4-carboxypyrazole, n'a pas d'effet inhibiteur, in vitro, sur l'activité de l'ADH humaine.
Les enzymes impliquées dans le métabolisme du fomépizole n'ont pas été identifiées. Dans les études précliniques, le fomépizole s'est révélé être à la fois inhibiteur et inducteur du cytochrome P450. Aucune étude du métabolisme du fomépizole n'a été conduite chez l'homme et les interactions potentielles avec les médicaments métabolisés par le cytochrome P450 ne sont pas prévisibles.
L'excrétion du fomépizole et de ses métabolites est principalement urinaire. Seulement 2 à 3 % de la quantité de fomépizole administrée est excrété dans les urines sous forme inchangée.
Le fomépizole est dialysable. Le cœfficient d'extraction est d'environ 0,75 et l'extraction horaire varie entre 0,41 et 1,15 mg/kg/h.

Dosage

Dosage - FOMÉPIZOLE - usage parentéral
Solution à diluer pour perfusion
Le traitement doit être débuté devant toute suspicion d'intoxication par l'éthylène glycol ou par le méthanol, le plus précocement possible après la prise du toxique, même en l'absence de signes de toxicité.
Un dosage sanguin d'éthylène glycol ou de méthanol doit être effectué lors de l'admission ; l'attente du résultat ne doit pas pour autant retarder la mise en route du traitement.
Lorsque les dosages d'éthylène glycol ou de méthanol sont disponibles, il convient de les réaliser toutes les 12 à 24 heures.
Le sulfate de fomépizole est dilué dans 250 mL d'une solution de chlorure de sodium isotonique à 0,9 % ou d'une solution de glucose à 5 %. L'administration est réalisée par voie intraveineuse lente en 45 minutes, selon le schéma posologique suivant.
Intoxication aiguë par l'éthylène glycol :
Patient intoxiqué par l'éthylène glycol ayant une fonction rénale normale : injection d'une dose de charge de 15 mg/kg, puis dose(s) d'entretien toutes les 12 heures en fonction des résultats des dosages d'éthylène glycol plasmatique, selon le schéma suivant :
Ethylène
glycol
plasmatique
g/l
Ethylène
glycol
plasmatique
mmol/l
Fomépizole
dose de charge
mg/kg
Fomépizole
2ème dose
mg/kg
Fomépizole
3ème dose
mg/kg
Fomépizole
4ème dose
mg/kg
Fomépizole
5ème dose
mg/kg
Fomépizole
6ème dose
mg/kg
6
96
15
10
10
10
7,5
5
3
48
15
10
10
10
7,5
1,5
24
15
10
10
7,5
0,75
12
15
10
7,5
0,35
5,6
15
7,5
0,1 à 0,3
1,6 à 5,5
15
Lorsque le sulfate de fomépizole est employé, l'éthylène glycol est éliminé uniquement par voie urinaire et induit une polyurie osmotique. Une hydratation suffisante (orale, accessoirement veineuse) est nécessaire pour prévenir le risque de déshydratation et d'hypernatrémie et favoriser une clairance urinaire élevée de l'éthylène glycol (30 à 35 mL/min).
Patient intoxiqué par l'éthylène glycol ayant une insuffisance rénale oligo-anurique : la poursuite du traitement est à réaliser dans un centre spécialisé. L'hémodialyse est nécessaire s'il existe une acidose et une insuffisance rénale aiguë. Le sulfate de fomépizole est alors administré sous forme d'une dose de charge de 15mg/kg, puis d'une perfusion continue de 1 mg/kg/heure pendant toute la durée de l'hémodialyse.
L'hémodialyse et l'administration du sulfate de fomépizole sont interrompues lorsqu'il n'existe plus d'acidose métabolique et que la concentration plasmatique d'éthylène glycol est inférieure à 0,1 g/l (1,6 mmol/l).
Un bilan biologique doit être réalisé en début de traitement : ionogramme veineux pour calculer le trou anionique, créatininémie et gaz du sang (acidose). Ce bilan doit être renouvelé au cours du traitement, toutes les 8 à 12 heures, afin de suivre l'évolution du trou anionique et de la créatininémie.
L'efficacité du traitement est jugée sur la normalisation de ces paramètres, ainsi que sur l'amélioration des symptômes cliniques (absence d'aggravation neurologique et maintien de la diurèse).
Intoxication aiguë par le méthanol :
Injection d'une dose de charge de 15 mg/kg, puis dose(s) d'entretien de 10 mg/kg toutes les 12 heures jusqu'à ce que la concentration plasmatique de méthanol devienne indétectable.
Une hémodialyse en association avec le fomépizole sera indiquée devant l'un descritères suivants :
présence de troubles visuels,
présence d'un coma pouvant être attribué au méthanol,
un pH artériel à l'admission inférieur à 7,10,
une diminution du pH artériel de plus de 0,05 unité ou une baisse des bicarbonates sériques de plus de 5 mmol/l malgré un apport de bicarbonates,
un pH artériel qui ne peut pas être maintenu supérieur ou égal à 7,30,
une méthanolémie supérieure à 0,5 g/l,
une diminution de la méthanolémie à une vitesse inférieure à 0,1 g/l par 24 heures.
Le sulfate de fomépizole est alors administré sous forme d'une dose de charge de 15 mg/kg, puis d'une perfusion continue de 1 mg/kg/heure pendant toute la durée de l'hémodialyse.
Un bilan biologique doit être réalisé en début de traitement : ionogramme veineux pour calculer le trou anionique et gaz du sang (acidose). Ce bilan doit être renouvelé au cours du traitement, toutes les 8 à 12 heures, afin de suivre l'évolution du trou anionique et de l'équilibre acido-basique. L'efficacité du traitement est jugée sur la normalisation de ces paramètres, ainsi que sur l'amélioration des symptômes cliniques (absence d'aggravation neurologique et des troubles visuels).
Solution à diluer pour perfusion
Le traitement doit être débuté devant toute suspicion d'intoxication par l'éthylène glycol, le plus précocement possible après la prise du toxique, même en l'absence de signes de toxicité.
En l'absence de dosage de l'éthylène glycol, l'intoxication par l'éthylène glycol doit être suspectée dans les cas suivants:
anamnèse;
trou osmolaire > 20 mOsm/kg H2O;
acidose métabolique avec trou anionique >16 mmol/l (présence d'un taux élevé de glycolates);
cristaux d'oxalate de calcium dans les urines.
Un dosage plasmatique d'éthylène glycol doit être effectué à l'admission. Néanmoins, l'attente du résultat ne doit pas retarder la mise en route du traitement. Il convient d'effectuer les dosages d'éthylène glycol toutes les 12 à 24 heures.
Fomépizole OPi 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion, doit être dilué avant utilisation . La solution diluée doit être administrée par injection intraveineuse lente.
Le schéma posologique doit être adapté aux taux plasmatiques d'éthylène glycol et à la fonction rénale:
Chez les patients avec fonction rénale normale ou chez les patients en insuffisance rénale légère à modérée (créatinine sérique comprise entre 100 et 265 µmol/l) ne nécessitant pas d'hémodialyse: l'administration doit être réalisée par injection intraveineuse lente en 30 à 45 minutes, selon le schéma suivant: perfusion d'une dose de charge de 15 mg/kg, suivie de doses d'entretien administrées toutes les 12 heures, jusqu'à ce que le taux d'éthylène glycol plasmatique soit inférieur à 0,2 g/l (3,2 mmol/l).
Dose de Fomépizole (mg/kg de poids corporel)
Dose de charge 2ème dose (12 heures) 3ème dose (24 heures) 4ème dose (36 heures) 5ème dose (48 heures) 6ème dose (60 heures)
15
10
10
10
7,5 à 15
5 à 15
Le nombre de doses d'entretien et la dose après la 48ème heure dépendent du taux initial et de la décroissance des taux d'éthylène glycol.
Généralement, 4 à 5 doses d'entretien sont recommandées pour un taux initial d'éthylène glycol compris entre 3 et 6 g/l (48 à 96 mmol/l) et 1 à 3 doses d'entretien sont recommandées pour un taux initial d'éthylène glycol compris entre 0,35 et 1,5 g/l (5,6 à 24 mmol/l).
Chez les patients en insuffisance rénale sévère (créatinine sérique > 265 µmol/l): l'hémodialyse est indiquée en association avec le traitement par fomépizole.
Une dose de charge de 15 mg/kg est administrée en 30 à 45 minutes suivie d'une perfusion continue de 1 mg/kg/heure pendant toute la durée de la dialyse.
La posologie du fomépizole au cours de l'hémodiafiltration, un autre mode d'épuration extra-corporelle, n'est pas connue.
L'hémodialyse et l'administration de fomépizole doivent être interrompues dès que l'acidose métabolique est corrigée et le taux plasmatique d'éthylène glycol inférieur à 0,2 g/l (3,2 mmol/l).
L'hémodialyse est indiquée en association avec le traitement par fomépizole devant au moins un des éléments suivants:
pH artériel < 7,10;
diminution du pH artériel > 0,05 conduisant à un pH en dehors des valeurs normales malgré l'injection de bicarbonates;
impossibilité de maintenir un pH artériel > 7,30 malgré l'injection de bicarbonates;
diminution des bicarbonates sanguins (différentiel > 5 mmol/l) malgré l'injection de bicarbonates;
augmentation de la créatinine sérique > 90 µmol/l (1 mg/dl).
Chez le sujet âgé
L'expérience clinique chez le sujet âgé est limitée. Le schéma posologique doit être adapté à la fonction rénale (voir ci-dessus).
Chez l'enfant
Il n'existe pas de données de pharmacocinétique du fomépizole chez l'enfant. L'expérience clinique du fomépizole chez l'enfant est limitée et basée sur des doses similaires adaptées au poids.
Chez le patient en insuffisance hépatique
Il n'existe pas de données cliniques disponibles.

Indications

Indications - FOMÉPIZOLE - usage systémique
Le sulfate de fomépizole est un antidote utilisé dans le traitement des intoxications aiguës par l'éthylène glycol et des intoxications aiguës par le méthanol.
L'intoxication par l'éthylène glycol se traduit, dans ses formes sévères, par une acidose métabolique (trou anionique > 16mmol/l), un coma convulsif et une insuffisance rénale.
L'intoxication par le méthanol se traduit, dans ses formes sévères, par une acidose métabolique (trou anionique >16 mmol/l), une mydriase, des troubles visuels puis un coma.
L'existence d'un trou osmolaire augmenté, non expliqué par la présence d'éthanol, permet d'estimer la concentration plasmatique d'éthylène glycol ou de méthanol en attente d'un dosage spécifique.

Contre-indications

Hypersensibilité connue aux pyrazolés (par exemple, benzydamine, célécoxib, cortivazol, phénazone).

Effets indésirables

Effets indésirables - FOMÉPIZOLE - usage systémique
Les effets indésirables observés ont été les suivants :
étourdissements, vertiges, sensation d'ébriété, céphalées,
nausées, vomissements,
douleur au point d'injection, veinite,
prurit, éruption cutanée,
modifications des constantes biologiques : augmentation des transaminases, hyperéosinophilie.

Surdosage

Des troubles de la vision (nystagmus) et du langage ont été observés pour des doses de 50 à 100 mg/kg chez le volontaire sain.
En cas de surdosage, une surveillance de la fonction hépatique, notamment des ALAT et des ASAT, devra être mise en place.
En cas de surdosage important, le sulfate de fomépizole étant dialysable, il conviendra de discuter l'intérêt de la mise en placede l'hémodialyse en fonction des effets observés.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation du fomépizole pendant la grossesse. Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction . Le risque potentiel pour l'homme est inconnu.
Le fomépizole ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse sauf en cas de nécessité clairement établie.
Allaitement
Il n'existe pas de données concernant le passage du fomépizole dans le lait maternel. Il est conseillé d'interrompre l'allaitement au cours du traitement par le fomépizole.

Interactions avec d'autres médicaments

Association avec l'éthanol
L'usage concomitant d'alcool et de fomépizole réduit le taux d'élimination des deux substances. Bien que l'efficacité clinique du fomépizole ne semble pas modifiée, pour des raisons de sécurité, l'usage concomitant du fomépizole et de l'alcool n'est pas recommandé .

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