Pharmacodynamique
Le fosinopril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) de l'angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice mais également stimulant la sécrétion d'aldostérone par le cortex surrénalien.
Il en résulte:
une diminution de la sécrétion d'aldostérone,
une élévation de l'activité rénine plasmatique, l'aldostérone n'exerçant plus de rétrocontrôle négatif,
une baisse des résistances périphériques totales avec une action préférentielle sur les territoires musculaire et rénal, sans que cette baisse ne s'accompagne de rétention hydrosodée ni de tachycardie réflexe, en traitement chronique.
L'action antihypertensive du fosinopril se manifeste aussi chez les sujets ayant des concentrations de rénine basses ou normales.
Le fosinopril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, le fosinoprilate, les autres métabolites étant inactifs.
CARACTERISTIQUES DE L'ACTIVITE ANTIHYPERTENSIVE
Le fosinopril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle, légère, modérée ou sévère: on observe une réduction des pressions artérielles systolique et diastolique, en décubitus et en orthostatisme.
L'activité antihypertensive est maximale entre 2 et 6 heures après une prise unique et se maintient environ 24 heures.
Le blocage résiduel de l'enzyme de conversion à 24 heures est élevé et supérieur à 50%. Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient au bout de 1 mois de traitement, et se maintient sans échappement.
L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un rebond de l'hypertension artérielle.
En cas de nécessité, l'adjonction d'un diurétique thiazidique entraîne une synergie de type additif. L'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion et d'un thiazidique diminue en outre le risque d'hypokaliémie induite par le diurétique seul.
MODE D'ACTION HEMODYNAMIQUE DANS L'INSUFFISANCE CARDIAQUE
Le fosinopril réduit significativement et de façon prolongée la pré-charge et la post-charge, entraînant une réduction du travail du cur. Cette action hémodynamique se traduit par une augmentation du débit cardiaque et de l'index cardiaque, sans modifier la fréquence cardiaque. La fonction ventriculaire gauche est améliorée.
La tolérance à l'effort des patients est améliorée (allongement significatif de la durée de l'épreuve d'effort), les signes fonctionnels de l'insuffisance cardiaque (dyspnée, dyspnée paroxystique nocturne, dèmes) sont diminués, et la fréquence des hospitalisations pour insuffisance cardiaque est significativement réduite.
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique - FOSINOPRIL - voie orale
Par voie orale, le fosinopril est rapidement absorbé.
La quantité absorbée représente 35 % de la dose administrée.
Il est hydrolysé en fosinoprilate, qui est un inhibiteur spécifique de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. La prise d'aliments retarde l'absorption mais ne modifie pas la biodisponibilité. Le pic de concentration plasmatique du fosinoprilate est atteint en 2 à 4 h. La liaison aux protéines plasmatiques est de 97 à 98%.
La demi-vie d'élimination du fosinoprilate se situe autour de 12 heures.
Le fosinopril est éliminé pour moitié par le rein et pour moitié par le foie.
La cinétique du fosinopril chez l'insuffisant rénal et hépatique n'est pas modifiée et ne requiert pas d'ajustement posologique.
Le fosinopril est très faiblement dialysable (la clairance de dialyse est inférieure à 10 ml/min).
Il existe un passage des inhibiteurs de l'enzyme de conversion dans le placenta.
Dosage
Dosage - FOSINOPRIL - voie orale
Comprimé sécable
Le fosinopril sous forme de comprimés, peut être pris avant, pendant ou après les repas, la prise d'aliments retardant l'absorption mais ne modifiant pas la biodisponibilité.
Le fosinopril peut être administré en une prise quotidienne.
Hypertension artérielle essentielle
En l'absence de déplétion hydrosodée préalable ou d'insuffisance rénale (soit en pratique courante): la posologie efficace est de 10 mg par jour en une prise. En fonction de la réponse au traitement, la posologie doit être adaptée, en respectant des paliers de 3 à 4 semaines, jusqu'à un maximum de 20 mg/24 heures en une prise quotidienne.
Si nécessaire, un diurétique non hyperkaliémiant peut être associé, afin d'obtenir une baisse supplémentaire de la pression artérielle.
Dans l'hypertension artérielle préalablement traitée par diurétiques:
soit arrêter le diurétique 3 jours auparavant pour le réintroduire par la suite si nécessaire,
soit administrer des doses initiales de 5 mg et les ajuster en fonction de la réponse tensionnelle obtenue.
Il est recommandé de doser la créatinine plasmatique et la kaliémie avant le traitement et dans les 15 jours qui suivent la mise en route du traitement.
Chez les sujets âgés . Les études cliniques n'ont pas mis en évidence de modifications de l'efficacité ou de la tolérance liées à l'âge. Cependant toutes les précautions seront prises pour éviter une chute brutale de la pression artérielle.
Dans l'hypertension rénovasculaire, il est recommandé de débuter le traitement à la posologie de 5 mg/jour, pour l'ajuster par la suite à la réponse tensionnelle du patient. La créatininémie et la kaliémie seront contrôlées afin de détecter l'apparition d'une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle .
En cas d'insuffisance rénale, même sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), il n'est pas nécessaire de modifier la posologie de fosinopril. Chez ces malades, la pratique médicale normale comprend un contrôle périodique du potassium et de la créatinine, par exemple tous les deux mois en période de stabilité thérapeutique.
Chez l'hypertendu hémodialysé:
le fosinopril est très peu dialysable ,
la clairance de dialyse est inférieure à 10 ml/min.
Insuffisance cardiaque congestive
La dose initiale doit être faible, en particulier en cas de:
pression artérielle normale ou basse au départ,
hyponatrémie, iatrogénique (diurétique) ou non.
Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion peuvent être utilisés en association avec un traitement diurétique, auxquels s'ajoute, le cas échéant, un traitement digitalique.
Il est recommandé d'initier le traitement par une prise matinale de 5 mg sous surveillance tensionnelle, et de l'accroître progressivement jusqu'à la dose efficace usuelle, qui est de 10 à 20 mg par jour, en une prise quotidienne. La posologie maximale utilisée dans les études cliniques a été de 40 mg par jour.
La dose retenue, par unité de prise, ne devrait pas abaisser la pression artérielle systolique en orthostatisme au dessous de 90 mmHg.
Une hypotension symptomatique peut apparaître chez les insuffisants cardiaques traités par diurétiques. La dose initiale doit être dans ce cas réduite de moitié.
Les dosages de la créatinine et de la kaliémie doivent être faits à chaque augmentation de posologie, puis tous les 3 à 6 mois en fonction du stade de l'insuffisance cardiaque, afin de contrôler la tolérance au traitement.
Indications
Indications - FOSINOPRIL - usage systémique
Hypertension artérielle.
Insuffisance cardiaque congestive.
Contre-indications
Ce médicament ne doit jamais être utilisé en cas de:
hypersensibilité connue au fosinopril,
antécédent d'angio-dème (dème de Quincke) lié à la prise d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion,
2ème et 3ème trimestres de la grossesse .
Ce médicament ne doit généralement pas être utilisé dans les cas suivants:
associations avec les diurétiques hyperkaliémiants, les sels de potassium, l'estramustine et le lithium ,
sténose bilatérale de l'artère rénale ou sur rein fonctionnellement unique,
hyperkaliémie,
grossesse (1er trimestre),
allaitement.
Effets indésirables
Effets indésirables - FOSINOPRIL - usage systémique
Au plan clinique
Ont été retrouvés:
céphalées, sensations vertigineuses, lipothymies,
hypotension, orthostatique ou non ,
éruptions cutanées, prurit,
des troubles digestifs, une dysgueusie,
des troubles sexuels et une sécheresse de la bouche, souvent lors d'associations,
une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sa persistance ainsi que par sa disparition à l'arrêt du traitement. L'étiologie iatrogénique doit être envisagée en présence de ce symptôme.
Exceptionnellement: angio-dème (dème de Quincke) .
Au plan biologique
Augmentation modérée de l'urée et de la créatinine plasmatique, réversible à l'arrêt du traitement. Cette augmentation est plus fréquemment rencontrée en cas de sténose des artères rénales, hypertension artérielle traitée par diurétiques, insuffisance rénale. En cas de néphropathie glomérulaire, l'administration d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion peut occasionner une protéinurie.
Hyperkaliémie, habituellement transitoire.
Une anémie a été rapportée avec des inhibiteurs de l'enzyme de conversion, sur des terrains particuliers (transplantés rénaux, hémodialysés).
Surdosage
L'événement le plus probable, en cas de surdosage, est l'hypotension.
Si une hypotension importante se produit, elle peut être combattue par la mise du patient en décubitus, tête basse, et au besoin par une perfusion IV de soluté isotonique de chlorure de sodium ou par tout autre moyen d'expansion volémique. Le fosinoprilate, forme active du fosinopril, est peu dialysable .
Grossesse/Allaitement
Grossesse
L'utilisation d'IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse . L'utilisation des IEC est contre-indiquée au 2ème et 3ème trimestres de la grossesse |
Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition au 1
er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformation congénitale ne peut être exclue. A moins que le traitement IEC soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté. En cas d'exposition au cours du 2
ème trimestre de la grossesse il est recommandé de faire une échographie ftale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voute du crâne. Allaitement
Il n'existe pas de données concernant le passage dans le lait maternel. En conséquence, l'administration de ce médicament est déconseillée chez la femme qui allaite.
Interactions avec d'autres médicaments
+ Médicaments hyperkaliémiants
Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie: les sels de potassium, les diurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les antagonistes de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), les immunosuppresseurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime.
L'association de ces médicaments majore le risque d'hyperkaliémie. Ce risque est particulièrement important avec les diurétiques épargneurs de potassium, notamment lorsqu'ils sont associés entre eux ou avec des sels de potassium, tandis que l'association d'un IEC et d'un AINS, par exemple, est à moindre risque dès l'instant que sont mises en uvre les précautions recommandées. Pour connaître les risques et les niveaux de contrainte spécifiques aux médicaments hyperkaliémiants, il convient de se reporter aux interactions propres à chaque substance.
Toutefois, certaines substances, comme le triméthoprime, ne font pas l'objet d'interactions spécifiques au regard de ce risque. Néanmoins, ils peuvent agir comme facteurs favorisants lorsqu'ils sont associés à d'autres médicaments déjà mentionnés dans ce chapeau.
Associations déconseillées
+ Diurétiques épargneurs de potassium seuls ou associés (amiloride, canrénoate de potassium, spironolactone, triamtérène) à l'exception de la spironolactone à des doses comprises entre 12,5 mg et 50 mg / jour en dehors du traitement de l'insuffisance cardiaque
Hyperkaliémie potentiellement létale, surtout lors d'une insuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémiants). Ne pas associer d'hyperkaliémiants à un inhibiteur de l'enzyme de conversion, sauf en cas d'hypokaliémie.
+ Potassium (sels de)
Hyperkaliémie potentiellement létale, surtout lors d'une insuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémiants). Ne pas associer d'hyperkaliémiants à un inhibiteur de l'enzyme de conversion, sauf en cas d'hypokaliémie.
+ Estramustine
Risque de majoration des effets indésirables à type d'dème angio-neurotique.
+ Lithium
Augmentation de la lithémie, pouvant atteindre des valeurs toxiques (diminution de l'excrétion rénale du lithium). Si l'usage d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion est indispensable, surveillance stricte de la lithémie et adaptation de la posologie.
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
+ Acide acétylsalicylique
Pour des doses anti-inflammatoires d'acide acétylsalicylique (= 1 g par prise et/ou = 3 g par jour) ou pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (= 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour): Insuffisance rénale aiguë chez le malade déshydraté, par diminution de la filtration glomérulaire secondaire à une diminution de la synthèse des prostaglandines rénales. Par ailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur. Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitement.
+ AINS (voie générale), y compris les inhibiteurs sélectifs de cox-2
Insuffisance rénale aiguë chez le patient à risque (sujet âgé et/ou déshydraté) par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices due aux AINS ou à l'aspirine).
Par ailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur. Hydrater le malade; surveiller la fonction rénale en début de traitement.
+ Antidiabétiques (insulines, sulfamides hypoglycémiants), décrit pour le captopril, l'énalapril
L'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion peut entraîner une majoration de l'effet hypoglycémiant chez le diabétique traité par insuline ou sulfamides hypoglycémiants. La survenue de malaises hypoglycémiques semble exceptionnelle (amélioration de la tolérance au glucose qui aurait pour conséquence une réduction des besoins en insuline).
Renforcer l'autosurveillance glycémique.
+ Baclofène
Majoration de l'effet antihypertenseur. Surveillance de la tension artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.
+ Diurétiques hypokaliémiants
Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguë lors de l'instauration du traitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversion en cas de déplétion hydrosodée préexistante.
Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique préalable a pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut:
soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement par l'inhibiteur de l'enzyme de conversion, et réintroduire un diurétique hypokaliémiant si nécessaire ultérieurement;
soit administrer des doses initiales réduites d'inhibiteur de l'enzyme de conversion et augmenter progressivement la posologie.
Dans l'insuffisance cardiaque congestive traitée par diurétiques, commencer par une dose très faible d'inhibiteur de l'enzyme de conversion, éventuellement après réduction de la dose du diurétique hypokaliémiant associé.
Dans tous les cas, surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans les premières semaines du traitement par l'inhibiteur de l'enzyme de conversion.
+ Spironolactone
Avec la spironolactone à la posologie de 12,5 à 50 mg par jour, et avec des doses d'IEC < à 75 mg en équivalent captopril ou < à 10 mg en équivalent énalapril ou lisinopril. Dans le cas du traitement de l'insuffisance cardiaque de classe III ou IV (NYHA) avec fraction d'éjection < 35% et préalablement traitée par l'association inhibiteur de conversion + diurétique de l'anse: risque d'hyperkaliémie, potentiellement létale en cas de non-respect des conditions de prescription de cette association.
Vérifier au préalable l'absence d'hyperkaliémie et d'insuffisance rénale. Surveillance biologique étroite de la kaliémie et de la créatininémie (1 fois par semaine pendant le premier mois, puis une fois par mois ensuite).
Associations à prendre en compte
+ Alpha-bloquants à visée urologique (alfuzosine, doxazosine, prazosine, tamsulosine, térazosine)
Majoration de l'effet hypotenseur. Risque majoré d'hypotension orthostatique.
+ Antihypertenseurs alpha-bloquants
Majoration de l'effet hypotenseur. Risque majoré d'hypotension orthostatique.
+ Amifostine
Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.
+ Antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques
Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.
+ Dérivés nitrés et apparentés
Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.
+ Glucorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement substitutif) et minéralocorticoïdes
Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes).
+ Sels d'or
Avec les sels d'or administrés par voie IV: risque de réaction nitritoïde à l'introduction de l'IEC (nausées, vomissements, effets vasomoteurs à type de flush, hypotension, éventuellement collapsus.
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