Fotémustine

La fotémustine est un agent anti-cancéreux cytostatique de la famille des nitrosourées, à effet alkylant et carbamylant, à spectre d'activité anti-tumorale expérimentale large.

Sa formule chimique comporte un bioisostère de l'alanine (acide amino-1-éthylphosphonique) qui facilite la pénétration cellulaire et le franchissement de la barrière hématoencéphalique.

Chez l'homme, après perfusion intraveineuse, la cinétique d'élimination plasmatique est mono ou bi-exponentielle avec une demi-vie terminale courte.

La molécule est pratiquement totalement métabolisée.

La fixation aux protéines plasmatiques est faible (25 à 30 %). La fotémustine franchit la barrière hémato-meningée.

La posologie habituelle est de 100 mg/m².

De rares cas de toxicité pulmonaire (syndrome de détresse respiratoire aigüe de l'adulte) ont été observés lorsque la fotémustine a été associée simultanément, le même jour, à des doses élevées de dacarbazine.

L'administration simultanée doit être évitée .

L'association doit être faite selon le schéma recommandé suivant :

Cinq semaines de repos thérapeutique, puis :

Préparer la solution extemporanément.

Dissoudre le contenu du flacon de MUPHORAN avec l'ampoule de 4 ml de soluté alcoolique stérile puis après calcul de la dose à injecter, diluer la solution dans du soluté glucosé isotonique à 5 % pour l'administration en perfusion intraveineuse.

La solution ainsi préparée doit être utilisée à l'abri de la lumière : par voie intraveineuse en perfusion d'une durée d'une heure.

Mélanome malin disséminé (y compris dans les localisations cérébrales).

Tumeurs cérébrales malignes primitives.

Au cours des essais cliniques, les principaux effets indésirables ont été d'ordre hématologique, pouvant toucher les 3 lignées. Cette toxicité est retardée et caractérisée par une anémie (14%) ainsi que par une thrombopénie (40,3%) et par une leucopénie (46,3%) dont le nadir survient respectivement 4 à 5 semaines et 5 à 6 semaines après la première administration au cours du traitement d'attaque. Des pancytopénies peuvent survenir.

L'hématotoxicité et la toxicité gastro-intestinale sont plus sévères chez les sujets de plus de 60 ans.

Les effets indésirables rapportés sont listés ci-dessous par classe de système d'organe et par fréquence : très fréquent (>1/10) ; fréquent (>1/100, <1/10) ; peu fréquent (>1/1000, <1/100) ; rare (>1/10 000, <1/1000) ; très rare (<1/10 000) ; inconnu (ne peut être estimé d'après les données disponibles).

De rares cas de toxicité pulmonaire (syndrome de détresse respiratoire aiguë de l'adulte) ont été observés en association avec la dacarbazine . Une toxicité pulmonaire à type de pneumopathie interstitielle a également été rapportée avec la fotémustine.

Les agents antinéoplasiques et particulièrement les agents alkylants ont été associés à un risque potentiel de syndrome myélodysplasique et de leucémie myéloïde aiguë. A doses cumulées élevées, de rares cas ont été rapportés avec FOTÉMUSTINE, en association ou non avec d'autres chimiothérapies, avec ou sans radiothérapie.

Surveillance hématologique accrue. Il n'y a pas d'antidote connu.

Il n'existe pas de données, ou des données limitées, concernant l'utilisation de FOTÉMUSTINEchez les femmes enceintes. Les études effectuées chez l'animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité sur la reproduction .

FOTÉMUSTINE est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraceptif .

FOTÉMUSTINEdoit être administré en association avec une contraception efficace chez les femmes en âge de procréer. Les hommes devront être informés des mesures contraceptives adéquates à utiliser.

L'excrétion de la fotémustine ou de ses métabolites dans le lait maternel n'est pas connue.

Un risque chez le nouveau-né/nourrisson ne peut être exclu.

FOTÉMUSTINE est contre-indiqué durant l'allaitement .

Des études de toxicité de doses répétées de fotémustine chez l'animal ont montré que la fertilité était affectée chez les mâles .

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.

Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

Avec la dacarbazine à doses élevées : risque de toxicité pulmonaire (syndrome de détresse respiratoire aiguë de l'adulte).

Ne pas utiliser simultanément mais respecter un délai d'une semaine entre la dernière administration de fotémustine et le premier jour de la cure de dacarbazine .