Fumagilline

La fumagilline est une substance produite par la fermentation d'Aspergillus fumigatus qui a des effets inhibiteurs puissants in vitro vis-à-vis d'un certain nombre d'espèces de microsporidies.

Le mécanisme par lequel la fumagilline exerce son activité antiparasitaire d'inhibition de la réplication microsporidiale n'est pas clairement établi.

La cytochimie suggère que la fumagilline inhibe la synthèse de l'ARN chez le parasite.

Les données récentes soutiennent fortement l'hypothèse que la méthionine aminopeptidase -2 est la cible moléculaire microsporidiale de la fumagilline.

Le profil pharmacocinétique de la fumagilline a été étudié chez 5 patients asymptomatiques infectés par le virus VIH après administration d'une dose unique de 20mg de fumagilline.

Le temps pour atteindre les concentrations plasmatiques maximales est compris entre 1 et 4 heures avec une valeur médiane de 1,5 heure indiquant une absorption rapide du produit.

Les valeurs moyennes de C_max et de SSC sont respectivement de 13,3 ng/mL et de 13,7 ng.h/mL.

Les concentrations plasmatiques de fumagilline étaient en dessous de 5 ng/ml, 6 heures après l'administration chez tous les patients.

Les concentrations de fumagilline dans l'urine n'étaient pas quantifiables ce qui indique une excrétion rénale très faible.

Aucune donnée de pharmacocinétique n'est à ce jour disponible chez la femme, l'enfant, les sujets âgés et les patients insuffisants hépatiques ou rénaux .

Voie orale.

La posologie recommandée est de 3 gélules à 20 mg par jour soit 60 mg de fumagilline par jour pendant 14 jours.

Aucune étude n'a été réalisée chez l'enfant et le patient âgé de plus de 65 ans. La tolérance et l'efficacité n'ayant pas été établies, aucun schéma posologique ne peut actuellement être recommandé chez ces patients.

Aucune étude n'a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.

Aucune donnée n'est disponible sur les interactions avec la nourriture. Pendant les études cliniques, il était recommandé de ne pas prendre la fumagilline, au moment du repas.

Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants:

Pendant les essais cliniques, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, ont été des troubles hématologiques et gastro-intestinaux.

Les effets indésirables rapportés chez les 23 patients traités à la dose recommandée (20mg 3 fois par jour pendant 14 jours) sont présentés par système organe et par fréquence.

Il devra être noté que, étant donné la petite taille de l'échantillon, un effet est défini comme très fréquent (≥ 1/10) quand il apparaît chez au moins 3 patients, et un effet est défini comme fréquent quand il apparaît chez 2 patients.

Très fréquent : thrombocytopénie, granulocytopénie.

Fréquent : anémie.

Parmi les 23 patients traités par FUMAGILLINE à la dose recommandée, une thrombocytopénie dose dépendante de grade 3 à 4 est apparue chez 9 patients après une semaine de traitement. Une granulocytopénie de grade 1 à 4 non fébrile a été observée chez 3 patients et une anémie de grade 2 à 4 chez 2 patients.

La thrombocytopénie a été réversible en 2 à 4 semaines après l'interruption du traitement et était associée à des saignements modérés (épistaxis, rectorrhagie) dans de très rares cas.

Ces effets semblent être d'origine centrale et apparaissent généralement au cours de la 2^ème semaine de traitement .

Très fréquent : douleurs abdominales.

Fréquent : diarrhées, nausées, vomissements.

Très fréquent : augmentation des taux sanguins des transaminases et des lipases.

Très fréquent : fièvre.

Fréquent : asthénie.

Très fréquent : insomnie.

Très fréquent : toux.

Fréquent : pneumonie, dyspnée.

Très fréquent : prurit.

Fréquent : rash.

Il n'y a pas d'antidote spécifique en cas de surdosage.

La prise en charge médicale du surdosage devrait inclure des mesures telles que le contrôle du bilan sanguin, des paramètres biochimiques et un traitement symptomatique approprié.

Compte tenu des données disponibles, l'utilisation de fumagilline est déconseillée au cours de la grossesse quel qu'en soit son terme et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de mesure contraceptive.

En effet, les données cliniques sont insuffisantes et les données animales, issues de la littérature, ne permettent pas de conclure .

Le passage de la fumagilline dans le lait maternel est inconnu.

Il est recommandé aux femmes infectées par le VIH de ne pas allaiter leur enfant afin d'éviter le risque de transmission postnatale du VIH.

L'association de la fumagilline avec le tacrolimus a montré une diminution des concentrations plasmatiques du tacrolimus. Par conséquent, il est recommandé de pratiquer un contrôle des concentrations plasmatiques du tacrolimus pendant toute la durée du traitement par la fumagilline et d'adapter, le cas échéant, la posologie du tacrolimus.

Dans l'ensemble, d'après les données in vitro, il n'est pas attendu d'interaction de la fumagilline avec d'autres traitements et particulièrement avec des médicaments essentiellement métabolisés par le cytochrome 3A4 ou par des inhibiteurs du cytochrome 3A4.

La fumagilline a montré une métabolisation peu importante par le cytochrome P450, la voie métabolique principale faisant intervenir l'hydrolase époxyde.

Les réactions liées au cytochrome P 450 se sont montrées mineures et ont consisté principalement en des hydroxylations. Les cytochromes P450 3A4, 2C19, 2A6 et probablement les cytochromes P450 2C9 et 2D6 sont impliqués dans cette voie métabolique mineure de la fumagilline.

La fumagilline n'est pas une substance inhibitrice des cytochromes P450 1A2, 2A6, 2E1 et 3A4, elle inhibe faiblement les cytochromes P 450 2C9, 2C19 et 2D6. En fait, avec des valeurs de Ki apparentes supérieures à 80 µmol/L (correspondant à 36,7 µg/mL, plus de 1500 fois la concentration plasmatique la plus élevée trouvée chez l'homme), les interactions médicamenteuses dues à l'inhibition par la fumagilline des cytochromes P450 2C9, 2C19 et 2D6 sont considérées comme peu probables.

A des concentrations environ 2000 fois celle de la concentration plasmatique la plus élevée chez l'homme, la fumagilline n'a pas exercé d'effet inducteur sur le cytochrome P450 1A2 ou 3A4/5.