Gemfibrozil

Le gemfibrozil est un acide phénoxypentanoïque non halogéné. C'est un agent hypolipémiant qui régule les fractions lipidiques.

Le mécanisme d'action du gemfibrozil n'a pas été démontré de manière définitive. Chez l'homme, le gemfibrozil stimule la lipolyse périphérique des lipoprotéines riches en triglycérides telles que les VLDL et les chylomicrons (par stimulation de la lipoprotéine lipase - LPL). Le gemfibrozil inhibe également la synthèse hépatique des VLDL. Le gemfibrozil augmente les sous-fractions HDL₂ et HDL₃ et les apolipoprotéines A-l et A-II.

Après administration orale, le gemfibrozil est bien absorbé par le tube digestif et sa biodisponibilité est proche de 100 %. Comme la présence d'aliments peut altérer légèrement sa biodisponibilité, le gemfibrozil doit être pris 30 minutes avant un repas. Le pic plasmatique est atteint en une à deux heures. Une C_max de l'ordre de 15 à 25 mg/l est observée après administration de deux doses quotidiennes de 600 mg.

Le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 9 à 13 litres. La liaison aux protéines plasmatiques du gemfibrozil et de son principal métabolite est d'au moins 97 %.

Biotransformation Le gemfibrozil subit une oxydation d'un groupement méthyle pour former successivement un hydroxyméthyle et un métabolite carboxyle (le principal métabolite). Ce métabolite du gemfibrozil possède une faible activité comparativement à son composé mère et sa demi-vie d'élimination est d'environ 20 heures. La glucurono-conjugaison en gemfibrozil 1-O-β-glucuronide est une autre voie d'élimination importante du gemfibrozil chez l'humain.

On ne connaît pas les enzymes impliquées dans le métabolisme du gemfibrozil. Le profil d'interaction du gemfibrozil et de ses métabolites est complexe . Des études in vitro et in vivo ont montré que le gemfibrozil inhibe les isoenzymes CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2, UGTA1, UGTA3 et OATP1B1. Le gemfibrozil 1-O-β-glucuronide inhibe également le CYP2C8 et le OATP1B1.

Le gemfibrozil est éliminé essentiellement par voie métabolique. Près de 70 % de la dose humaine administrée sont excrétés dans l'urine, essentiellement sous forme conjuguée et de métabolites. Moins de 6 % de la dose sont excrétés sous forme inchangée dans l'urine. On retrouve 6 % de la dose dans les fèces. La clairance totale du gemfibrozil est de l'ordre de 100 à 160 ml/mn et sa demi-vie d'élimination est de 1,3 à 1,5 heure. La pharmacocinétique est linéaire dans la fenêtre thérapeutique.

Il n'a pas été mené d'études pharmacocinétiques chez les insuffisants hépatiques. Il existe des données limitées chez des sujets présentant une insuffisance rénale légère ou modérée et chez des insuffisants rénaux sévères non dialysés.

Des données limitées étayent l'administration de doses pouvant aller jusqu'à 1200 mg par jour chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée qui ne reçoivent pas un autre hypolipémiant.

Avant l'instauration d'un traitement par gemfibrozil, les patients ayant une hypothyroïdie ou un diabète, doivent être équilibrés le mieux possible et placés sous un régime hypolipémiant standard, qui doit être poursuivi pendant le traitement.

GEMFIBROZIL 450 mg, comprimé pelliculé doit être pris par voie orale.

La posologie est de 900 mg à 1200 mg par jour.

La seule dose dont l'effet sur la morbidité a été documenté est de 1200 mg par jour.

La dose de 1200 mg doit être prise à raison de 600 mg deux fois par jour, une demi-heure avant le petit déjeuner et une demi-heure avant le dîner.

La dose de 900 mg doit être prise en une seule fois une demi-heure avant le dîner.

Posologie et mode d'administration identiques à ceux de l'adulte.

Le traitement par gemfibrozil n'a pas été étudié chez l'enfant. En raison du manque de données, l'utilisation de GEMFIBROZIL n'est pas recommandée chez l'enfant.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (taux de filtration glomérulaire de 50 - 80 et 30 - < 50 ml/min/1,73 m² respectivement), le traitement doit débuter à la posologie de 900 mg par jour et la fonction rénale doit être contrôlée avant d'augmenter la posologie. GEMFIBROZIL 450 mg, comprimé pelliculé ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère .

Le gemfibrozil est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique .

GEMFIBROZIL 450 mg, comprimé pelliculé est indiqué en complément d'un régime alimentaire adapté et d'autres mesures non pharmacologiques (tels que exercice, perte de poids) dans les cas suivants:

Traitement d'une hypertriglycéridémie sévère associée ou non à un faible taux de HDL-cholestérol.

Hyperlipidémie mixte lorsqu'une statine est contre-indiquée ou non tolérée.

Hypercholestérolémie primaire lorsqu'une statine est contre-indiquée ou non tolérée.

Réduction de la morbidité cardiovasculaire chez les hommes ayant un taux élevé de non-HDL cholestérol et étant à haut risque de survenue d'un premier évènement cardiovasculaire lorsqu'une statine est contre-indiquée ou non tolérée .

Les effets indésirables les plus fréquents sont de type digestif et sont observés chez approximativement 7 % des patients. En général, ces effets indésirables ne nécessitent pas l'arrêt du traitement.

Les effets indésirables sont classés selon leur fréquence, en utilisant la convention qui suit : très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100, < 1/10), peu fréquent (> 1/1 000, < 1/100), rare (> 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), en incluant les notifications isolées:

Des cas de surdosage ont été rapportés. Les symptômes observés lors d'un surdosage ont été des crampes abdominales, des augmentations anormales des enzymes hépatiques, des diarrhées, une augmentation du taux de CPK, des douleurs musculaires et des articulations, des nausées et des vomissements. Les patients ont complètement guéri. Un traitement symptomatique doit être instauré en cas de surdosage.

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation de GEMFIBROZIL chez la femme enceinte. Les études sur l'animal ne sont pas suffisamment claires pour permettre de tirer des conclusions sur la grossesse et le développement du fœtus . Le risque potentiel chez l'homme est inconnu. GEMFIBROZIL ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité évidente.

Il n'existe pas d'informations sur le passage du gemfibrozil dans le lait maternel. GEMFIBROZIL ne doit pas être administré en cas d'allaitement.

Des diminutions réversibles de la fertilité des mâles ont été observées dans des études de toxicité sur la reproduction chez le rat .