Pharmacodynamique
Le granisétron est un puissant antiémétique et un inhibiteur hautement sélectif des récepteurs de la 5-hydroxytryptamine (5-HT3). Les études de la liaison avec des ligands radiomarqués ont montré que le granisétron présente une affinité négligeable pour d'autres types de récepteurs incluant les sites de liaison de la 5-HT et de la dopamine D2.
Le granisétron administré par voie intraveineuse à titre prophylactique ou curatif fait disparaître efficacement les haut -le-cur et les vomissements secondaires à la prise de médicaments cytotoxiques ou à l'irradiation du corps entier.
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique - GRANISÉTRON - voie orale
Absorption
L'absorption du granisétron est rapide et totale. Les concentrations plasmatiques maximales sont observées après 2 heures environ. La biodisponibilité est réduite jusqu'à environ 60 % en raison du métabolisme de premier passage. La biodisponibilité n'est pas, en général, influencée par la prise alimentaire. La pharmacocinétique du granisétron est restée linéaire avec des doses orales allant jusqu'à 2,5 fois la dose thérapeutique recommandée.
Distribution
Le granisétron est distribué avec un volume de distribution moyen d'environ 3 l/kg; le taux de fixation aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 65 %. Chez les patients, la clairance plasmatique moyenne est d'approximativement 27 l/h et la demi-vie plasmatique moyenne est d'environ 9 heures, avec une large variabilité inter-individuelle. La concentration plasmatique n'est pas corrélée de façon évidente à l'efficacité antiémétique du granisétron. Le bénéfice clinique peut être obtenu même lorsque le granisétron n'est pas détectable dans le plasma.
Métabolisme
Les voies de biotransformation impliquent une N-déméthylation et une oxydation du cycle aromatique, suivies d'une conjugaison.
Elimination
La clairance du granisétron se fait principalement par voie métabolique. En moyenne, 12 % de la dose de granisétron est éliminé par voie rénale sous forme inchangée. Les métabolites excrétés dans les urines représentent environ 47 % de la dose, le reste étant éliminé dans les féces sous forme de métabolites.
Pharmacocinétique chez des populations particulières
Chez les sujets âgés, après l'administration d'une dose intraveineuse unique les paramètres pharmacocinétiques sont restés dans les limites observées chez les sujets jeunes. Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère, les études ont montré que les paramètres pharmacocinétiques après une dose intraveineuse unique sont, en général, analogues à ceux observés chez les sujets sains. Chez les patients avec insuffisance hépatique due à la présence d'un foie néoplasique, la clairance plasmatique totale d'une dose intraveineuse était réduite pratiquement la moitié de celle de patient sans insuffisance hépatique. Cependant, il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie. Quand le volume de distribution et la clairance totale sont ajustés en fonction du poids corporel, la pharmacocinétique du granisétron, après une dose intraveineuse unique, est analogue chez les patients cancéreux enfants et adultes.
Pharmacocinétique - GRANISÉTRON - usage parentéral
Caractéristiques générales
Distribution
Le granisétron est largement distribué, avec un volume de distribution moyen d'environ 3 l/kg; la liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 65%.
Biotransformation
Les voies de biotransformation comprennent une N-déméthylation et une oxydation du cycle aromatique, suivies d'une conjugaison.
Elimination
La clairance se fait essentiellement par métabolisation hépatique. L'excrétion urinaire moyenne du granisétron inchangé correspond à 12% de la dose administrée, tandis que celle de ses métabolites est de 47% de la dose. Le reste est excrété par voie fécale sous forme de métabolites. La demi-vie plasmatique moyenne est d'environ neuf heures, avec une importante variabilité inter-individuelle.
Caractéristiques chez les patients
La concentration plasmatique du granisétron ne présente pas de relation nette avec son activité antiémétique. On peut observer un bénéfice clinique même lorsque les taux plasmatiques de granisétron sont indétectables.
Après administration intraveineuse de doses uniques chez des patients âgés, les paramètres pharmacocinétiques se sont maintenus dans l'intervalle observé chez des patients non âgés. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, les études montrent que les paramètres pharmacocinétiques mesurés après une dose intraveineuse unique sont généralement comparables à ceux mesurés chez des sujets sains. Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique secondaire à une atteinte néoplasique du foie, la clairance plasmatique totale d'une dose intraveineuse a été à peu près égale à la moitié de celle observée chez des patients dénués de toute atteinte hépatique. En dépit de ces modifications, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.
Dosage
Dosage - GRANISÉTRON - voie orale
Comprimé pelliculé
Adultes et enfants de plus de 12 ans pesant plus de 50 kg:
La dose de granisétron est d'un comprimé de 1 mg deux fois par jour ou un comprimé de 2 mg une fois par jour, à prendre le jour où la thérapie cytostatique est administrée.
Administrer la (première) dose peu de temps avant (dans l'heure qui précède) le début de la thérapie cytostatique.
Ce médicament ne doit pas être utilisé chez l'enfant en dessous de 12 ans ou pesant moins de 50 kg car il est impossible d'administrer une dose inférieure à 1 mg de granisétron.
Association de granisétron avec un corticostéroïde:
Dans certains cas (par exemple lors de l'utilisation de médicaments puissamment émétiques ou à des fortes doses), l'utilisation concomitante de la corticothérapie augmente l'efficacité du granisétron. La posologie suivante s'est révélée efficace: administration intraveineuse de 8 à 20 mg de dexaméthasone avant le début de la thérapie cytostatique ou bien 250 mg de méthylprednisolone avant le début de la thérapie cytostatique et après son administration.
Dose maximale et durée du traitement:
La dose orale maximale pouvant être administrée aux patients est de 9 mg par jour. Lors d'études cliniques, des patients ont reçu un total de 28 mg en 14 jours.
Groupes particuliers de patients:
Personnes âgées:
La dose est la même que pour les adultes .
Insuffisants rénaux et/ou hépatiques:
La dose est la même que pour les adultes .
Dosage - GRANISÉTRON - usage parentéral
Solution à diluer injectable ou pour perfusion
Traitement cytostatique
Adultes
Pour la prévention et le traitement des nausées et vomissements induits par les agents cytostatiques, une dose unique de 1 mg de granisétron est recommandée. Chez certains patients, une dose unique de 3 mg peut s'avérer préférable.
Pour la prévention et le traitement des nausées et vomissements induits par la radiothérapie, une dose unique de 3 mg de granisétron est recommandée.
GRANISÉTRON 3 mg/3 ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion ne doit être administré que par voie intraveineuse. Le granisétron en flacon de 3 mg doit être administré soit mélangé à 15 ml de soluté pour perfusion, en bolus intraveineux injecté en au moins 30 secondes ou dilué dans 20 à 50 ml de soluté pour perfusion et administré en cinq minutes.
Prévention: Au cours des essais cliniques, une seule dose de granisétron s'est avérée suffisante chez la plupart des patients pour contrôler les nausées et les vomissements pendant 24 heures. Jusqu'à deux doses supplémentaires de granisétron peuvent être administrées en 24 heures. L'expérience clinique correspond à des patients traités quotidiennement pendant une durée maximale de cinq jours consécutifs au cours d'un cycle de traitement. L'administration préventive de granisétron doit être achevée avant l'instauration du traitement cytostatique.
Traitement: Le traitement curatif requiert la même dose de granisétron que le traitement préventif. Les doses supplémentaires doivent être administrées à intervalles d'au moins 10 minutes.
Posologie maximale quotidienne: Jusqu'à trois doses de 3 mg de granisétron peuvent être administrées par 24 heures. La dose maximale de granisétron à administrer par 24 heures ne doit pas dépasser 9 mg.
Utilisation concomitante de dexaméthasone: L'efficacité du granisétron peut être potentialisée par l'ajout de dexaméthasone.
Enfants (âgés de 2 ans et plus) et adolescents
Prévention: Une dose unique de 40 μg/kg est recommandée chez les enfants dont le poids corporel ne dépasse pas 25 kg. Chez les enfants d'un poids corporel ≥25 kg, une dose unique de 1 mg de granisétron est recommandée. Chez certains patients, une dose unique de 3 mg est préférable.
Le granisétron doit être administré par perfusion intraveineuse, dilué dans 10 à 30 ml de soluté pour perfusion et administrée en cinq minutes. L'administration doit être terminée avant l'instauration du traitement cytostatique.
Traitement: Le traitement curatif requiert la même dose de granisétron que le traitement préventif ci-dessus. Une dose supplémentaire de 40 μg/kg de poids corporel (jusqu'à 3 mg) peut être administrée par période de 24 heures si nécessaire. Cette dose supplémentaire doit être administrée 10 minutes au moins après la perfusion initiale.
Enfants de moins de 2 ans
Le granisétron ne doit pas être utilisé chez l'enfant de moins de deux ans en raison de l'insuffisance des données chez ces patients.
Patients âgés
Aucune exigence particulière ne s'applique aux patients âgés.
Patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique
Aucune exigence particulière ne s'applique aux patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique.
Indications
Indications - GRANISÉTRON - usage systémique
Prévention ou traitement des nausées et des vomissements aiguës induits par les agents cytostatiques (chimiothérapie ou radiothérapie).
Contre-indications
Hypersensibilité au granisétron, aux substances apparentées ou à l'un des composants .
Effets indésirables
Effets indésirables - GRANISÉTRON - usage systémique
Très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100); rare (≥ 1/10000 à < 1/1000); très rare (< 1/10000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données existantes).
Affections cardiaques
Rares: Troubles du rythme, douleurs thoraciques
Affections du système nerveux
Très fréquentes: Céphalées
Très rares: Crises syncopales, coma, troubles extrapyramidaux, vertiges
Affections gastro-intestinales
Très fréquentes: Constipation, nausées
Fréquents: Diarrhée, vomissements, douleurs abdominales
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très rares: Eruption cutanée
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquente: Perte d'appétit
Très rare: Anorexie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquentes: Asthénie, douleur, fièvre
Affections du système immunitaire
Très rares: Anaphylaxie
Affections hépatobiliaires
Rares: Troubles fonctionnels hépatiques, élévation du taux des transaminases
Affections psychiatriques
Très rares: Insomnie, agitation
Surdosage
Il n'existe pas d'antidote spécifique du granisétron. En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être instauré. Un patient a reçu 30 mg de granisétron par voie intraveineuse. Il a ressenti de légères céphalées, mais aucun autre trouble n'a été constaté.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation du granisétron chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire ou ftal, l'accouchement et le développement post-natal. Le granisétron ne doit être utilisé chez la femme enceinte qu'en cas d'indication stricte.
Allaitement
Il n'existe pas de données sur l'excrétion du granisétron dans le lait maternel. L'allaitement doit donc être interrompu pendant le traitement.
Interactions avec d'autres médicaments
Les études chez l'animal révèlent que le granisétron n'est ni un stimulant ni un inhibiteur du système enzymatique du cytochrome P450.
Le granisétron étant métabolisé par des enzymes hépatiques du cytochrome P450, les inducteurs ou les inhibiteurs de ces enzymes peuvent modifier la clairance et donc la demi-vie du granisétron.
Dans l'espèce humaine, l'induction des enzymes hépatiques par le phénobarbital a entraîné une augmentation de la clairance plasmatique totale (d'environ 25%) après administration intraveineuse de granisétron.
A ce jour, aucun signe d'interaction n'a été observé entre le granisétron et les médicaments fréquemment prescrits comme traitement antiémétique, comme les benzodiazépines, les neuroleptiques et les agents anti-ulcéreux. De plus, aucune interaction n'a été observée entre le granisétron et les thérapies cytostatiques émétogènes.
Aucune étude spécifique des interactions n'a été réalisée chez des patients anesthésiés, mais le granisétron a été administré sans risque avec des agents anesthésiques ou analgésiques courants.
Les études in vitro ont montré que le kétoconazole peut inhiber le métabolisme du granisétron par l'intermédiaire des isoenzymes 3A du cytochrome P450. L'importance clinique de cette inhibition n'a pas été déterminée.
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