Pharmacodynamique
Ce médicament est une héparine non fractionnée, anticoagulant d'action immédiate.
La fixation de l'héparine sur l'antithrombine (anciennement antithrombine III) augmente considérablement (x 1000) l'activation naturelle de l'inhibiteur vis-à-vis de la thrombine, du facteur Xa et de tous les facteurs activés de la coagulation. Il en résulte une activité anticoagulante puissante qui dépend de la concentration d'héparine, de la concentration de l'antithrombine et de celles des facteurs de la coagulation. Le terme d'héparinémie est utilisé pour la mesure de l'activité de l'héparine qui résulte de ces interactions complexes.
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique - HÉPARINE - usage parentéral
Injectée par voie intra-veineuse, une partie des molécules d'héparine administrée est neutralisée par de nombreux facteurs (facteur plaquettaire 4, protéines sanguines dont le fibrinogène, système réticulo-endothélial) et éliminée par captation cellulaire. Le surplus est éliminé par les reins. Aux doses normales d'utilisation, les reins n'interviennent pas dans l'élimination de l'héparine. La partie restante subit une dilution dont la valeur varie suivant le volume plasmatique et en particulier l'hématocrite et s'associe au cofacteur de l'héparine (antithrombine).
La demi-vie plasmatique de l'héparine est dose-dépendante et de l'ordre de 60 à 120 min chez le sujet normal.
Ces différents paramètres de neutralisation, d'élimination, d'association aux cofacteurs varient d'un sujet à l'autre et chez un même sujet d'un moment à l'autre.
Dosage
Dosage - HÉPARINE - usage parentéral
Solution injectable
La concentration de cette héparine est de 5000 U.I./ml. Toutes les héparines n'étant pas à la même concentration, les prescriptions doivent être rédigées en U.I.
a) En traitement curatif,
En prévention des accidents thromboemboliques artériels en cas de cardiopathie emboligène
Le schéma posologique est le suivant :
Schéma posologique recommandé hors coagulopathie :
L'héparine doit être administrée en injection continue avec une seringue électrique.
On peut administrer auparavant un bolus de 50 UI / kg par voie intraveineuse directe pour atteindre dès le début du traitement une héparinémie efficace.
La dose initiale est de 20 UI / kg /heure.
La dose d'héparine sera ensuite adaptée en fonction des résultats du contrôle biologique.
Coagulopathies : la dose administrée est généralement inférieure en raison du risque hémorragique.
Surveillance biologique
Elle doit être au minimum quotidienne. Le premier prélèvement doit avoir lieu 6 heures après le début du traitement. Un prélèvement doit être effectué 4 à 6 heures après chaque modification de dose.
On peut utiliser en fonction des cas :
Le temps de céphaline activé (TCA) qui doit se situer entre 1 fois et demie et trois fois le témoin selon la sensibilité du réactif utilisé (à définir par le laboratoire),
L'activité anti-Xa (héparinémie), qui est un test spécifique. Elle doit se situer entre 0,2 et 0,6 UI/ml. Ce test sera préféré quand il existe des anomalies du TCA préexistantes, chez les malades de réanimation et en cas de syndrome inflammatoire marqué.
Relais de l'héparine par les anticoagulants oraux
Chaque fois que cela est possible, les AVK seront introduits entre le premier et le troisième jour de traitement, de façon à ce que la durée totale de l'héparinothérapie n'excède pas 7 à 10 jours.
En raison du temps de latence précédant le plein effet de l'antivitamine K utilisé, l'héparine ne sera interrompue que lorsque l'INR sera 2 jours consécutifs dans la zone thérapeutique souhaitable. Celle-ci est variable selon la pathologie traitée.
Pendant cette période, la surveillance du TCA sera particulièrement attentive pour éviter un risque d'hémorragie.
b) Prévention des accidents thromboemboliques artériels en cas de thérapeutique endovasculaire et de chirurgie vasculaire artérielle.
Prévention de la coagulation dans les circuits de circulation extra-corporelle et d'épuration extra rénale.
Dans ces situations, la posologie et la surveillance biologique seront déterminées en fonction de chaque situation clinique.
Mode d'administration
VOIE INTRAVEINEUSE.
Ne pas injecter par voie intramusculaire.
Indications
Indications - HÉPARINE - usage systémique
Cette héparine est une héparine classique, dite non fractionnée. Ses indications sont les suivantes :
Traitement curatif :
des thromboses veineuses profondes constituées et de l'embolie pulmonaire, à la phase aiguë,
de l'infarctus du myocarde avec ou sans onde Q et de l'angor instable, à la phase aiguë,
des embolies artérielles extracérébrales,
de certains cas de coagulopathie.
Prévention des accidents thromboemboliques artériels en cas de cardiopathie emboligène, de thérapeutique endovasculaire et de chirurgie vasculaire artérielle,
Prévention de la coagulation dans les circuits de circulation extra-corporelle et d'épuration extra rénale.
Contre-indications
Ce médicament ne doit JAMAIS ETRE UTILISE dans les situations suivantes :
Antécédents de thrombopénie grave de type II (thrombopénie induite par l'héparine ou TIH), sous héparine non fractionnée ou sous héparine de bas poids moléculaire. ;
Maladies hémorragiques constitutionnelles ;
Lésion organique susceptible de saigner ;
Manifestations ou tendances hémorragiques liées à des troubles de l'hémostase : les coagulopathies peuvent être une exception à cette règle à condition qu'elles ne compliquent pas une TIH ;
Hémorragie intracérébrale.
Une anesthésie péridurale ou une rachianesthésie ne doivent jamais être effectuées pendant un traitement par héparine.
Ce médicament est GENERALEMENT DECONSEILLE en cas de :
Accident vasculaire cérébral ischémique étendu à la phase aiguë, avec ou sans troubles de la conscience. Lorsque l'accident vasculaire cérébral est d'origine embolique, le délai est de 72 heures. La preuve de l'efficacité de l'héparine à dose curative n'a pas été établie à ce jour, quelles que soient la cause, l'étendue et la sévérité clinique de l'infarctus cérébral,
Hypertension artérielle non contrôlée,
Endocardite infectieuse aiguë (en dehors de celles survenant sur prothèse mécanique).
Les médicaments suivants sont généralement déconseillés en association avec l'héparine :
L'acide acétylsalicylique (en tant qu'analgésique et antipyrétique),
Les AINS,
Le dextran.
Effets indésirables
Effets indésirables - HÉPARINE - usage systémique
Les fréquences des effets indésirables ont été estimées selon la convention suivante : très fréquent (> 10 %) ; fréquent (de 1 % à 10 %) ; peu fréquent (de 0,1 % à 1 %) ; rare (0,01 % à 0,1 %) ; très rares (≤ 0,01 %), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Manifestations hémorragiques : très fréquemment observées, dont certaines d'évolution fatale. Des facteurs de risque tels que des lésions organiques susceptibles de saigner, une insuffisance rénale, certaines associations médicamenteuses peuvent majorer ces manifestations.
Très rares cas d'hématomes spinaux dans le cadre d'anesthésies péridurales ou rachianesthésies, et de ponctions lombaires .
Des thrombopénies ont fréquemment été rapportées. Celles-ci sont de 2 types :
Les plus fréquentes, de type I, sont habituellement modérées (> 100 000), précoces (avant le cinquième jour) et ne nécessitent pas l'arrêt de l'héparine,
Rarement des thrombopénies graves de type II (TIH), pouvant être d'évolution fatale. Leur prévalence est encore mal évaluée .
De rares nécroses cutanées pouvant survenir au site de perfusion ou à distance du site de perfusion ont été signalées avec les héparines. Ces réactions peuvent être précédées d'un purpura ou de placards érythémateux, infiltrés et douloureux. La suspension du traitement doit être immédiate.
Ostéoporose, lors de traitement au long cours.
Manifestations d'hypersensibilité, peu fréquentes, localisées ou généralisées, notamment urticaire, prurit, éruption, érythème, conjonctivite, rhinite, asthme, cyanose, tachypnée, sensations d'oppression, fièvre, frissons, dème angio-neurotique. Dans certains cas leur existence doit conduire à l'arrêt du traitement.
Choc anaphylactique/anaphylactoïde (fréquence indéterminée).
Effets divers :
Cas fréquents d'élévation des transaminases et des Gamma-GT,
Rares cas d'hyperéosinophilie parfois accompagnée d'éruption,
Très rares cas : alopécie, priapisme,
de très rares cas d'hypoaldostéronisme avec hyperkaliémie et (ou) acidose métabolique ont été rapportés, en particulier chez des patients à risque (diabétiques, insuffisants rénaux) .
Surdosage
Le surdosage accidentel après administration de doses massives d'héparine peut entraîner des complications hémorragiques. Le risque hémorragique est proportionnel au niveau d'hypocoagulabilité et à l'intégrité vasculaire de chaque malade.
Il existe un antidote : le sulfate de protamine, qui neutralise l'héparine en formant un complexe inactif avec l'héparine.
100 UAH de protamine neutralise l'activité de 100 UI d'héparine.
La dose de protamine utile est fonction :
de la dose d'héparine injectée,
du temps écoulé depuis l'injection de l'héparine, avec éventuellement une réduction des doses de l'antidote.
Cependant, l'utilisation de cet antidote doit tenir compte de ses effets indésirables potentiels.
En cas d'ingestion massive d'héparine par voie orale, aucune conséquence grave n'est, a priori, à redouter, compte tenu de la très faible résorption du produit aux niveaux gastrique et intestinal.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
L'héparine ne traverse pas le placenta.
Aucune malformation ni ftotoxicité de l'héparine n'ont été décrites chez l'animal, ni à ce jour dans l'espèce humaine.
Lors de son utilisation chez la femme enceinte, une prudence particulière s'impose en raison des risques hémorragiques utéroplacentaires, particulièrement au moment de l'accouchement.
Si une anesthésie péridurale est envisagée, il est impératif de suspendre le traitement héparinique. .
Allaitement
L'héparine n'étant pas excrétée dans le lait maternel et ne passant pas la barrière digestive, l'allaitement est possible.
Interactions avec d'autres médicaments
Associations déconseillées avec des doses curatives d'héparine
+ Acide acétylsalicylique :
A des doses anti-inflammatoires (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g par jour).
A des doses antalgiques ou antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour).
Augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastro-duodénale par l'acide acétylsalicylique).
Utiliser un autre anti-inflammatoire ou un autre antalgique ou antipyrétique.
+ A.I.N.S.
Augmentation du risque hémorragique (agression de la muqueuse gastro-duodénale par les anti-inflammatoires non stéroïdiens).
Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite.
+ Dextran 40
Augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire par le dextran 40).
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
+ Antivitamines K
Augmentation du risque hémorragique.
Lors du relais de l'héparine par l'antivitamine K, renforcer la surveillance clinique.
Associations à prendre en compte
Avec des doses préventives d'héparine :
+ Acide acétylsalicylique
L'utilisation conjointe de médicaments agissant à divers niveaux de l'hémostase majore le risque de saignement. Ainsi, chez le sujet de moins de 65 ans, l'association des héparines à doses préventives à l'acide acétylsalicylique, quelle que soit la dose, doit être prise en compte en maintenant une surveillance clinique et éventuellement biologique.
+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens
Augmentation du risque hémorragique.
Avec des doses curatives d'héparine :
+ Acide acétylsalicylique à des doses antiagrégantes (de 50 mg à 375 mg par jour)
Augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastroduodénale par l'acide acétylsalicylique).
+ Thrombolytiques
Augmentation du risque hémorragique.
Quelle que soit la dose d'héparine :
+ Autre hyperkaliémiants
Risque de majoration de l'hyperkaliémie, potentiellement létale.
+ Antiagrégants plaquettaires
Augmentation du risque hémorragique
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