Histréline (acétate d')

L'histréline est un analogue synthétique d'une LHRH présente naturellement. Après l'implantation de HISTRÉLINE, l'histréline est libérée dans les tissus, provoquant l'inhibition de la sécrétion pituitaire de LH, ce qui entraîne une baisse des concentrations sériques de testostérone chez l'homme. L'effet est réversible à l'arrêt du traitement. Au départ, HISTRÉLINE, tout comme les autres agonistes de LHRH, peut temporairement augmenter la concentration sérique de testostérone.

Un mois après l'implantation, les concentrations de testostérone sont tombées dans les limites de la castration (≤ 50 ng/dL) et restent ainsi tant que HISTRÉLINE est présent. Cette inhibition entraîne la régression de la tumeur prostatique et une amélioration symptomatique chez la plupart des patients.

L'implant est inséré sous la peau et reste en place 12 mois pendant lesquels le médicament est libéré à travers le réservoir d'hydrogel. La libération journalière moyenne sur une période de 12 mois est d'environ 50 µg d'acétate d'histréline avec une concentration plasmatique d'histréline plus importante au début de la période de dosage et une concentration plus basse vers la fin, mais avec un seuil de castration de testostérone maintenu.

Le réservoir d'hydrogel de l'implant détermine le taux de diffusion dans l'environnement aqueux. L'hydrogel n'est pas dissous mais sa composition est analogue à celle des tissus vivants, ce qui contribue à sa biocompatibilité du fait qu'il réduit l'irritation mécanique des cellules et des tissus environnants. Il présente également une faible tension superficielle in vivo, ce qui réduit la tendance des protéines à être adsorbées et à s'accumuler sur la surface. Ceci est important pour la prévention des thromboses et autres processus biologiques de rejet.

Après insertion sous-cutanée d'un implant HISTRÉLINE 50 mg chez des patients avec un cancer avancé de la prostate (n = 17), les concentrations sériques maximales d'histréline de 1,10 ± 0,375 ng/ml (valeur moyenne ± Ecart Type) ont été observées à une médiane de 12 heures. La libération sous-cutanée continue était évidente du fait que les taux sériques ont été maintenus pendant toute la période d'administration de 52 semaines. La concentration sérique moyenne en histréline, à la fin de la période de traitement de 52 semaines, était de 0,13 ± 0,065 ng/ml. Après l'insertion du deuxième implant réalisée après 52 semaines, les concentrations sériques en histréline observées pendant les 8 semaines suivantes étaient comparables aux concentrations observées pendant la même période après le premier implant. Pendant la période d'administration de 52 semaines, le taux moyen de libération sous-cutanée du médicament, analysé à partir de la teneur résiduelle de 41 implants, était de 56,7 ± 7,71 µg/jour. La biodisponibilité relative de l'implant HISTRÉLINE chez les patients atteints d'un cancer de la prostate ayant des fonctions rénale et hépatique normales, par rapport à une dose sous-cutanée en bolus chez des volontaires sains, était de 92 %. Les concentrations sériques en histréline étaient proportionnelles à la dose après un, deux ou quatre implants de 50 mg de HISTRÉLINE (50, 100 ou 20 mg d'acétate d'histréline) chez 42 patients avec un cancer de la prostate.

Le volume apparent de distribution de l'histréline après une dose sous-cutanée en bolus (500 µg) chez des volontaires sains adultes, était de 58,4 ± 7,86 L. La fraction libre de médicament dans le plasma déterminée in vitro était de 29,5 % ± 8,9 % (valeur moyenne ± ET).

Une étude in vitro du métabolisme du médicament utilisant des hépatocytes humains a identifié un seul métabolite d'histréline résultant de la déalkylation C-terminale. Des fragments peptidiques résultant de l'hydrolyse sont probablement aussi des métabolites. Après une dose sous-cutanée en bolus chez des volontaires sains, la clairance apparente de l'histréline était de 179 ± 37,8 ml/min (valeur moyenne ± ET) et la demi-vie terminale était de 3,92 ± 1,01 h (valeur moyenne ± ET). La clairance apparente après insertion d'un implant HISTRÉLINE de 50 mg (en acétate d'histréline) chez 17 patients avec un cancer de la prostate était de 174 ± 56,5 ml/min (valeur moyenne ± ET).

Aucune étude d'excrétion du médicament n'a été conduite avec les implants HISTRÉLINE 50 mg.

Le taux de l'hormone lutéinisante (LH) est revenu à la normale 1 à 6 semaines après l'extraction de l'implant. Le taux de testostérone est également revenu à la normale dans les 2 semaines suivant l'augmentation du taux de LH, ce qui indique que l'inhibition est réversible.

Gériatrie

La plupart (89,9 %) des 138 patients étudiés dans l'essai clinique principal avaient 65 ans ou plus.

Pédiatrie

La sécurité et l'efficacité de HISTRÉLINE en pédiatrie n'ont pas été établies .

Race

Les concentrations moyennes en histréline étaient similaires chez 7 patients latino-américains, 30 de race noire et 77 caucasiens.

Insuffisance rénale

Lors de la comparaison des concentrations sériques moyennes en histréline entre 42 patients avec un cancer de la prostate ayant une insuffisance rénale légère à modérée (CLcr: 15-60 ml/min) et 92 patients sans insuffisance rénale ou hépatique, les taux étaient environ 50 % supérieurs chez les patients avec insuffisance rénale (0,392 ng/ml versus 0,264 ng/ml). De plus fortes concentrations ont été observées chez les patients avec un degré plus élevé d'insuffisance rénale. Il n'y a pas de données chez les patients avec insuffisance rénale sévère. Ces changements liés à l'insuffisance rénale ne sont pas considérés comme cliniquement pertinents. Il n'est donc pas nécessaire d'adapter la dose du médicament pour ces sous-populations de patients.

Insuffisance hépatique

L'influence de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de l'histréline n'a pas été suffisamment étudiée.

La dose recommandée de HISTRÉLINEest un implant pendant 12 mois. En moyenne, 50 µg d'acétate d'histréline sont libérés chaque jour. L'implant est inséré sous la peau dans la face interne du bras.

La réponse à la thérapie par HISTRÉLINE doit être surveillée par les paramètres cliniques et par la mesure du niveau sérique d'antigène prostatique spécifique (PSA). Les études cliniques ont montré que les concentrations sériques de testostérone pouvaient augmenter durant la première semaine du traitement (augmentation brutale de testostérone). Les concentrations de testostérone baissaient ensuite pour atteindre le seuil de castration (≤ 50 ng/dL) avant la quatrième semaine. Une fois atteint, le seuil de castration se maintenait aussi longtemps que la thérapie par HISTRÉLINE continuait. Si la réponse clinique d'un patient ne parait pas optimale, il est alors conseillé de confirmer que les concentrations sériques de testostérone chez le patient sont bien au seuil de castration.

L'implant doit être retiré après 12 mois de traitement. Au moment où l'implant est retiré, un nouvel implant peut être inséré afin de continuer le traitement. Voir les procédures d'insertion et de retrait ci-dessous.

HISTRÉLINE n'est pas indiqué chez la femme et les enfants de moins de 18 ans car la sécurité et l'efficacité de HISTRÉLINE n'ont pas été établies dans ces populations. Aucune donnée n'est disponible.

HISTRÉLINE n'a pas été étudié de manière adéquate chez les patients avec insuffisance hépatique.

Chez les patients avec insuffisance rénale de légère à modérée (CLcr : 15-60 ml/min), aucune adaptation de la dose du médicament n'est nécessaire. HISTRÉLINE n'a pas été étudié chez les patients avec cancer de la prostate atteints d'insuffisance rénale grave.

Traitement palliatif du cancer avancé de la prostate.

La sécurité de HISTRÉLINE a été évaluée chez 171 patients avec un cancer de la prostate, traités jusqu'à 36 mois dans deux essais cliniques. HISTRÉLINE, comme d'autres analogues de la LHRH, a entraîné une augmentation transitoire des concentrations sériques de testostérone pendant la première semaine du traitement. Ainsi, les exacerbations potentielles des signes et symptômes de la maladie au cours des premières semaines de traitement sont un facteur de risque chez les patients avec métastases vertébrales et/ou obstruction urinaire ou hématurie. Si ces paramètres s'aggravent, ils peuvent entraîner un problème neurologique comme une faiblesse et/ou une paresthésie des membres inférieurs ou une aggravation des symptômes urinaires .

Au cours des 12 premiers mois suivant l'insertion du ou des implant(s), un implant a été expulsé au niveau du site d'incision chez huit des 171 patients des essais cliniques. Dans une étude pivot, une évaluation détaillée des réactions au site d'implantation a également été conduite. Les réactions au site d'insertion étaient très fréquentes et ont concerné 13,8 % des patients de l'étude. Toutes ces réactions locales ont été rapportées comme étant de faible gravité. La plupart de ces réactions étaient associées à l'insertion initiale ou au retrait/insertion d'un nouvel implant, elles sont apparues et ont disparu dans les deux premières semaines suivant l'insertion de l'implant. Les réactions ont persisté chez 2,8 % des patients et encore 2,8 % ont développé des réactions au site d'insertion après les deux premières semaines suivant l'implantation.

Parmi les 138 patients d'une étude pivot, 2 patients ont développé une infection et une inflammation cutanées locales. Le premier cas a été résolu après un traitement par antibiotiques oraux et l'autre cas, sans traitement. Les réactions locales consécutives à l'insertion d'un nouvel implant étaient comparables à celles observées après l'insertion initiale.

Les effets indésirables systémiques suivants, peut-être ou probablement liés au traitement, se sont produits pendant des essais cliniques après un traitement par HISTRÉLINE d'une durée maximale de 24 mois. Les effets indésirables rapportés au cours du traitement par HISTRÉLINE lors des essais cliniques sont classés par systèmes d'organes et par fréquence dans le Tableau 1 ci-après.

Très fréquent (≥ 1/10)

Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)

Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)

Rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000)

Très rare (< 1/10 000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Tableau 1 : Fréquence des effets indésirables, peut-être ou probablement liés au traitement, rapportés par des patients traités par HISTRÉLINE sur une durée maximale de 24 mois.

*Réaction pharmacologique liée à l'inhibition de la testostérone

** 5 patients sur 8 ont présenté un épisode isolé d'insuffisance rénale légère (définie par la clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min et < 60 ml/min), qui est revenue dans les valeurs normales lors de la consultation médicale suivante.

Une privation en androgènes sur le long terme, due soit à une orchiectomie bilatérale ou à l'administration d'analogues de GnRH, est associée à une augmentation du risque de perte osseuse et peut entraîner l'ostéoporose et une augmentation du risque de fracture osseuse. De plus, les patients peuvent avoir des changements métaboliques (par exemple intolérance au glucose ou aggravation d'un diabète existant) ou un risque accru d'événement cardiovasculaire.

Les études précliniques ont montrées que l'histréline diminue la fécondité chez les animaux à cause de son effet pharmacologique. Cependant, la fécondité revient à la normale après arrêt du traitement .

En raison de ses indications, HISTRÉLINE n'a pas été étudié chez la femme enceinte ni chez celle qui allaite et ne doit pas être utilisé chez la femme.

Aucune étude d'interaction médicamenteuse pharmacocinétique n'a été réalisée avec HISTRÉLINE.

Le traitement par histréline entraîne la suppression du système pituitaire-gonadique. Les résultats des tests diagnostiques des fonctions pituitaires/gonadotropiques et gonadiques réalisés pendant ou après le traitement par histréline peuvent être affectés.