Ibutilide

IBUTILIDE est un antiarythmique dont les principales propriétés sont celles d'un agent de classe III (prolongation de la durée du potentiel d'action cardiaque), selon la classification de Vaughan-Williams.

L'ibutilide prolonge la durée du potentiel d'action sur des myocytes isolés de l'adulte et augmente la période réfractaire tant ventriculaire qu'auriculaire in vivo.

Des études indiquent que l'ibutilide, à des concentrations nanomolaires, retarde la repolarisation par activation d'un courant lent entrant (essentiellement sodique) plutôt que par blocage des courants potassiques sortants, qui constitue le mécanisme d'action de la plupart des autres antiarythmiques de classe III.

Chez l'homme, la principale propriété électrophysiologique de la solution pour perfusion IBUTILIDE repose sur la prolongation de la période réfractaire effective des muscles ventriculaire et auriculaire.

Lorsque IBUTILIDE a été administré par voie intraveineuse chez l'animal à des doses dix fois supérieures à la dose administrée chez l'homme, de légers effets inotropes négatifs ont été observés (moins de 8 % de diminution de la contractilité ventriculaire gauche).

Dans une étude hémodynamique conduite chez un faible nombre de patients (n=47), une diminution statistiquement significative du débit cardiaque (environ 0,57 l/min) a été observée chez des patients ayant une fraction d'éjection (FE)>35 %, sans modification des pressions artérielle ou capillaire pulmonaires.

IBUTILIDE induit un léger ralentissement de la conduction auriculo-ventriculaire et un allongement dose-dépendant de l'intervalle QT. IBUTILIDE ne produit aucun effet cliniquement significatif sur la durée du complexe QRS à des doses intraveineuses allant jusqu'à 0,03 mg/kg administrées en 10 minutes. L'ibutilide peut prolonger l'intervalle AH et affecter la durée du cycle sinusal ainsi que le temps maximum de récupération sinusale.

Lors d'essais cliniques conduits chez des patients présentant un flutter ou une fibrillation auriculaires d'une durée maximale de 90 jours, le fumarate d'ibutilide a été administré à des doses allant jusqu'à 2 mg. Le rétablissement du rythme sinusal a été observé chez 48 à 76 % des patients traités présentant un flutter auriculaire, et chez 22 à 51 % de ceux présentant une fibrillation auriculaire. La conversion a été observée chez 0 à 3 % des patients traités par placebo.

Le taux de conversion est fonction de la durée de l'arythmie comme indiqué dans le tableau ci-après:

La pharmacocinétique du fumarate d'ibutilide est linéaire dans la gamme de doses allant de 0,01 à 0,1 mg/kg. Les deux énantiomères ont des propriétés pharmacocinétiques similaires. Après perfusion intraveineuse, les concentrations plasmatiques diminuent selon un mode multi-exponentiel variable d'un patient à l'autre.

L'ibutilide se lie modérément aux protéines plasmatiques (41 % environ). Par conséquent, le risque de déplacement des autres médicaments fixés aux protéines plasmatiques est faible.

Le volume de distribution à l'équilibre chez les volontaires sains est de 11 ± 4l/kg, qui indique une distribution tissulaire importante.

L'ibutilide est probablement métabolisé par le cytochrome P450. Huit métabolites ont été identifiés dans les urines. On pense que ces métabolites se forment d'abord par ??????-oxydation suivie d'une β-oxydation séquentielle de la chaîne heptyle latérale de l'ibutilide. Parmi ces métabolites, 7 présentent une activité pharmacologique faible par rapport à celle de l'ibutilide. Le métabolite initial possède in vitro une activité similaire à celle de l'ibutilide. Cependant, sa concentration plasmatique étant très inférieure à celle de l'ibutilide (<1 %), on pense qu'il ne contribue pas à l'effet pharmacologique global du produit.

L'ibutilide a une clairance élevée, 29 ± 7 ml/min/kg, correspondant à peu près au débit sanguin hépatique. La demi-vie initiale est brève, environ 1,5 minute. La demi-vie terminale du produit est approximativement de 6 heures (intervalle 2 - 12 heures). Chez le volontaire sain, 82 % (78 % en 24 heures) de la dose sont éliminés dans les urines (6,7 ± 1,8% de la dose sous forme d'ibutilide inchangé) dans les 4 jours suivant l'administration.

Le reste de la dose (19 %) est excrété par les selles en 7 jours.

Patients pesant 60 kg ou plus: 1 mg de fumarate d''ibutilide (équivalent à 0,87 mg d'ibutilide soit un flacon de 10 ml) en administration intraveineuse en 10 minutes.

Patients pesant moins de 60 kg: 0,01 mg de fumarate d'ibutilide/kg (équivalent à 0,0087 mg d'ibutilide/kg soit 0,1 ml/kg) en administration intraveineuse en 10 minutes.

Si l'arythmie ne disparaît pas dans les 10 minutes qui suivent la fin de la perfusion initiale, une deuxième dose peut être administrée. Il est recommandé de ne pas administrer de doses supplémentaires en raison du risque d'allongement de l'intervalle QT. Les patients qui, après 1 heure ou plus, n'ont pas répondu au traitement par IBUTILIDE, peuvent faire l'objet d'une tentative de conversion par choc électrique externe.

La perfusion d'ibutilide doit être arrêtée dès la fin de l'arythmie, en cas de survenue d'une tachycardie ventriculaire prolongée ou non ou, en cas d'allongement prononcé de l'intervalle QT.

La durée de la perfusion ne doit pas être inférieure à 10 minutes.

IBUTILIDE n'est pas recommandé chez l'enfant de moins de 18 ans en l'absence de données d'efficacité et de sécurité dans cette population.

L'âge moyen des patients ayant participé aux essais cliniques était de 65 ans. La comparaison des paramètres de pharmacocinétique, d'efficacité ou de tolérance des patients âgés de moins de 65 ans à ceux âgés de 65 ans ou plus, n'a montré aucune différence liée à l'âge. Par conséquent, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux. Moins de 10 % de la dose de IBUTILIDE est éliminée dans les urines sous forme inchangée. Chez 285 patients présentant une fibrillation ou un flutter auriculaire traité par IBUTILIDE, la clairance de l'ibutilide était sans relation avec la fonction rénale exprimée par la clairance de la créatinine estimée (intervalle de 21 à 140 ml/min).

La posologie recommandée chez les patients hémodynamiquement stables, présentant une fibrillation auriculaire ou un flutter auriculaire 24 heures à 7 jours après une chirurgie cardiaque, est la suivante:

Si l'arythmie ne disparaît pas dans les 10 minutes qui suivent la fin de la perfusion initiale, une deuxième dose peut être administrée.

En cas d'apparition ou d'aggravation d'une arythmie ventriculaire pendant l'administration de IBUTILIDE, la perfusion doit être arrêtée immédiatement .

Réduction de la fibrillation auriculaire ou du flutter auriculaire en rythme sinusal.

Voir rubrique 5.1. pour les pourcentages d'efficacité lors des essais cliniques.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

IBUTILIDE ne doit pas être administrée à des patients ayant des antécédents de tachycardie ventriculaire polymorphe (torsades de pointes par exemple). Insuffisance cardiaque symptomatique. Allongement de l'intervalle QT (> 440 msec). Patients ayant un bloc auriculo-ventriculaire du second ou troisième degré non appareillé. Maladie du sinus. Infarctus du myocarde récent (< 1 mois). Hypokaliémie. Hypomagnésémie.

Traitement concomitant avec des antiarythmiques de classe I ou III. Insuffisance hépatique sévère.

La survenue d'effets pro-raythmiques constitue l'effet indésirable le plus grave et le plus fréquemment observé. Lors des études cliniques, 1,9 % des patients ont développé une tachycardie ventriculaire polymorphe persistante (torsades de pointe) mettant en jeu le pronostic vital et nécessitant une cardioconversion en urgence. Des tachycardies ventriculaires polymorphes transitoires ont été observées chez 3,1 % des patients.

Tous les épisodes initiaux de tachycardie ventriculaire polymorphe ont été observés dans les 40 minutes qui ont suivi le début du traitement.

Le risque d'effet pro-arythmique grave, dont une tachycardie ventriculaire polymorphe prolongée, est plus élevé chez les patients ayant un antécédent d'insuffisance cardiaque congestive (ICC) ou une baisse de la fraction d'éjection du ventricule gauche.

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Fréquents (>1/100 - <1/10)

Affections cardiaques: tachycardies ventriculaires polymorphes prolongées, tachycardies ventriculaires monomorphes et polymorphes non prolongées, tachycardies ventriculaires monomorphes prolongées, extrasystoles ventriculaires, bloc auriculoventriculaire, allongement de l'intervalle QT, bloc de branche, bradycardie, hypotension, tachycardie supraventriculaire.

Peu fréquents (>1/1000 - <1/100)

Affections cardiaques: fibrillation ventriculaire, vasodilatation, angor, fibrillation auriculaire, hypertension.

Affections urinaires et rénales: insuffisance rénale aigue.

Quatre patients ont eu un surdosage accidentel lors des essais cliniques. La dose la plus forte administrée était de 3,4 mg de fumarate d'ibutilide en 15 minutes. Un patient a eu un accroissement de l'extrasystolie ventriculaire et une tachycardie ventriculaire monomorphe, et un autre a développé un bloc auriculoventriculaire du 3ème degré et une tachycardie ventriculaire polymorphe non prolongée. Aucun effet indésirable n'a été observé chez les deux autres patients.

En cas de surdosage, le risque de survenue d'effets proarrhythmiques est augmenté, en particulier chez les patients ayant un antécédent d'insuffisance cardiaque congestive (ICC) et/ou une baisse de la fraction d'éjection. Les effets cliniques d'un surdosage avec l'ibutilide peuvent exagérer la prolongation de repolarisation attendue observée aux doses thérapeutiques habituelles.

En cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique et de soutien.

Il n'existe pas de données spécifiques sur l'utilisation d'ibutilide chez la femme enceinte.

Chez une espèce, le rat, des études ont montré que l'ibutilide avait des effets tératogènes et embryotoxiques.

Cependant, les études chez l'animal sont insuffisantes pour conclure .

Etant donné l'indication de IBUTILIDE, celui-ci ne devra être utilisé pendant la grossesse que lorsque cela s'avère nécessaire.

L'excrétion de l'ibutilide dans le lait maternel animal et humain n'est pas connue. Par conséquent, l'allaitement n'est pas recommandé au cours d'un traitement par l'ibutilide.

Bien qu'aucune étude formelle n'ait été conduite sur les interactions médicamenteuses, les antiarythmiques de classe I (disopyramide, quinidine, procaïnamide) et de classe III (amiodarone, sotalol et dofétilide) ne doivent pas être administrés en même temps que IBUTILIDE ni dans les 4 heures qui suivent son administration mais seulement après retour à la normale de l'intervalle QTc, car ils peuvent prolonger la période réfractaire.

Le risque d'effet pro-arythmique peut augmenter avec l'administration de IBUTILIDE chez les patients traités par d'autres agents provoquant un allongement de l'intervalle QT, tels que les médicaments antipsychotiques (phénothiazines: thioridazine, chlorpromazine et lévomépromazine; benzamides: sulpiride, sultopride, amisulpride et tiapride; pimozide; halopéridol, dropéridol), les antidépresseurs tricycliques ou tétracycliques; les antibiotiques (macrolides: érythromycines; fluoroquinolones: sparfloxacine, pentamidine); certains antihistaminiques (terfénadine et astémizole) ou des médicaments appartenant à d'autres classes (bépridil; cisapride; diphémanil; halofantrine et mizolastine).

Le clinicien devra évaluer le rapport bénéfice/risque lié à l'utilisation conjointe du fumarate d'ibutilide et des médicaments listés ci-dessus ainsi que le risque de torsades de pointe.

Les arythmies supraventriculaires peuvent masquer la cardiotoxicité associée à une digoxinémie élevée. Par conséquent, la plus grande prudence est recommandée pour les patients dont la digoxinémie est supérieure ou susceptible d'être supérieure aux limites thérapeutiques usuelles. L'administration concomitante de IBUTILIDE et de digoxine ne modifie pas la concentration plasmatique de chacun des produits.

L'administration concomitante de bêtabloquants ou d'inhibiteurs calciques ne modifie pas le profil pharmacocinétique de IBUTILIDE.