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Ifosfamide


Ifosfamide - agent alkylant bifonctionnel de type oxazaphosphorine appartenant à la famille des moutardes azotées agissant après transformation dans l'organisme.


Ifosfamide - Pharmacocinétique et effets indésirables. Les médicaments avec le principe actif Ifosfamide - Medzai.net
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Dénomination commune internationale:
IFOSFAMIDE
Numéro CAS:
3778-73-2
Formule brute:
C7H15Cl2N2O2P
Nomenclature de l'UICPA:
N,3-bis(2-chloroethyl)-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-2-amine

N,3-bis(2-chloroethyl)-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphorinan-2-amine

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Composés chimiques

IFOSFAMIDE
Numéro CAS:
3778-73-2
Formule brute:
C7H15Cl2N2O2P
Nomenclature de l'UICPA:

N,3-bis(2-chloroethyl)-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-2-amine

N,3-bis(2-chloroethyl)-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphorinan-2-amine

4-HYDROXYIFOSFAMIDE
Numéro CAS:
50892-10-9
Formule brute:
C7H15Cl2N2O3P
CARBOXYIFOSFAMIDE
Numéro CAS:
53459-52-2
Formule brute:
C7H15Cl2N2O4P
4-KETOIFOSFAMIDE
Numéro CAS:
42436-20-4
Formule brute:
C7H13Cl2N2O3P
2-DECHLOROETHYLIFOSFAMIDE
Numéro CAS:
53459-55-5
Formule brute:
C5H12ClN2O2P
3-DECHLOROETHYLIFOSFAMIDE
Numéro CAS:
36761-83-8
Formule brute:
C5H12ClN2O2P

Ifosfamide - dans les pharmacopées des pays suivants:

Pharmacopée britannique
ifosfamide
- BAN (British Approved Name)
Pharmacopée Française
ifosfamide
- DCF (Dénominations Communes Françaises)
Pharmacopée japonaise
ifosfamide
- JAN (Japanese Accepted Name)
Pharmacopée d'état de la Fédération de Russie
Ифосфамид
Pharmacopée américaine
ifosfamide
- USP (United States Pharmacopeia)
Pharmacopée d'Italie
ifosfamide
- DCIT (Denominazione Comune Italiana)
Pharmacopée internationale
ifosfamidum
Pharmacopée chinoise
异环磷酰胺


Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Formes pharmaceutiques

  • poudre pour solution injectable
  • poudre pour solution pour perfusion
  • poudre pour usage parentéral
  • solution pour perfusion

Pharmacodynamique

Agent alkylant bifonctionnel de type oxazaphosphorine appartenant à la famille des moutardes azotées agissant après transformation dans l'organisme.
L'ifosfamide agit par interaction directe sur l'ADN en formant des liaisons covalentes avec les substrats nucléophiles par l'intermédiaire de ses radicaux alcoyles. Ceci entraîne des modifications profondes chimiques ou enzymatique de l'ADN ainsi que la formation de « ponts » alcoyles intrabrins ou interbrins, avec pour conséquence une inhibition de la transcription et de la réplication de l'ADN aboutissant à la destruction cellulaire.
Cette action est cycle dépendante, elle respecte les cellules en Go.

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique - IFOSFAMIDE - usage parentéral

La molécule initiale est inactive, elle nécessite une métabolisation hépatique pour agir. Elle est hydroxylée dans le foie et suit deux voies métaboliques, l'une faisant intervenir les microsomes hépatiques pour aboutir, entre autre, à l'aldofosphamide (métabolite intermédiaire) puis à la moutarde isophosphamide (métabolite actif) et à l'acroléine (métabolite urotoxique). L'autre voie métabolique après oxydation oxydative conduit à une déchloréthylation avec formation de carboxy ifosfamide (métabolite neurotoxique). La courbe d'évolution plasmatique de l'ifosfamide est biphasique, avec une demi-vie d'élimination qui varie entre 4 et 8 heures en fonction du mode d'administration.
Sous forme inchangée, il n'est pas lié de façon significative aux protéines plasmatiques alors que ses métabolites le sont davantage.
L'ifosfamide traverse facilement la barrière hémato-encéphalique, ce qui n'est pas le cas de ses métabolites. Son élimination à l'état inchangé ainsi que celle de ses métabolites est essentiellement urinaire.

Dosage

Dosage - IFOSFAMIDE - usage parentéral
Poudre pour solution injectable
La posologie de l'ifosfamide est fonction de l'indication thérapeutique (type et localisation de la tumeur, traitement initial ou d'entretien). Elle est individuelle et doit tenir compte de l'état clinique et hématologique du patient .
L'ifosfamide est habituellement utilisé en association avec d'autres cytostatiques à des doses moyennes de 1,5 à 3 g/m2/jour par cycles courts de 3 à 5 jours renouvelables toutes les 3 à 4 semaines. La dose totale à rechercher est de 5 à 10 g/m2/cycle.
En perfusion continue de 24 heures, la posologie recommandée varie de 5 à 8 g/m2/jour maximum, à renouveler toutes les 3 à 4 semaines.
Si l'ifosfamide doit être administré en perfusions répétées sur 5 jours, la dose maximale tolérée est de 3,2 g/m2 par jour.
En raison de la toxicité vésicale de l'ifosfamide, il est recommandé de lui associer systématiquement un uroprotecteur (Uromitexan). La dose habituelle d'Uromitexan atteint, voire dépasse, 100% de la dose journalière d'ifosfamide.
En cas d'association de l'ifosfamide avec le cisplatine dont l'administration journalière nécessite une hyperhydratation, il sera nécessaire d'augmenter la dose d'Uromitexan administrée pour compenser son élimination urinaire augmentée.
Mode d'administration
En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.
La voie d'administration habituelle est la perfusion intraveineuse, de 30 minutes à 8 heures, en doses fractionnées réparties sur plusieurs jours. Les fortes doses sont administrées en perfusion continue de 24 heures.
Il est possible d'administrer l'ifosfamide quotidiennement à doses faibles pendant 10 jours consécutifs.
Le médicament préalablement reconstitué dans l'eau pour préparations injectables est introduit dans le liquide de perfusion (soluté injectable isotonique de glucose ou de chlorure de sodium).
Dans tous les cas, la concentration de l'ifosfamide ne doit pas dépasser 4%. Il est recommandé d'associer systématiquement la prise d'Uromitexan et/ou d'assurer une hydratation suffisante.
D'autres voies peuvent être utilisées comme la voie intra-artérielle.
Modalités de manipulation
La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinérateur dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.
Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.
Solution pour perfusion
La posologie de l'ifosfamide est fonction de l'indication thérapeutique (type et localisation de la tumeur, traitement initial ou d'entretien). Elle est individuelle et doit tenir compte de l'état clinique et hématologique du patient .
L'ifosfamide est habituellement utilisé en association avec d'autres cytostatiques à des doses moyennes de 1,5 à 3 g/m2/jour par cycles courts de 3 à 5 jours renouvelables toutes les 3 à 4 semaines. La dose totale à rechercher est de 5 à 10 g/m2/cycle.
En perfusion continue de 24 heures, la posologie recommandée varie de 5 à 8 g/m2/jour maximum, à renouveler toutes les 3 à 4 semaines.
Si l'ifosfamide doit être administré en perfusions répétées sur 5 jours, la dose maximale tolérée est de 3,2 g/m2 par jour.
En raison de la toxicité vésicale de l'ifosfamide, il est recommandé de lui associer systématiquement un uroprotecteur (mesna). La dose habituelle de mesna atteint, voire dépasse, 100% de la dose journalière d'ifosfamide.
En cas d'association de l'ifosfamide avec le cisplatine dont l'administration journalière nécessite une hyperhydratation, il sera nécessaire d'augmenter la dose de mesna administrée pour compenser son élimination urinaire augmentée.
Mode d'administration
En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.
La voie d'administration habituelle est la perfusion intraveineuse, de 30 minutes à 8 heures, en doses fractionnées réparties sur plusieurs jours. Les fortes doses sont administrées en perfusion continue de 24 heures.
Il est possible d'administrer l'ifosfamide quotidiennement à doses faibles pendant 10 jours consécutifs.
Le médicament préalablement reconstitué dans l'eau pour préparations injectables est introduit dans le liquide de perfusion (soluté injectable isotonique de glucose ou de chlorure de sodium).
Dans tous les cas, la concentration de l'ifosfamide ne doit pas dépasser 4%. Il est recommandé d'associer systématiquement la prise de mesna et/ou d'assurer une hydratation suffisante.
Afin de faciliter l'administration, l'uroprotecteur (mesna) peut-être administré conjointement à l'ifosfamide dans le même liquide de perfusion.
D'autres voies peuvent être utilisées comme la voie intra-artérielle.
Modalités de manipulation
La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinérateur dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.
Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

Indications

Indications - IFOSFAMIDE - usage systémique
Sarcomes des tissus mous et sarcomes ostéogéniques chez l'enfant et l'adulte
Lymphomes non hodgkiniens
Cancer de l'ovaire en rechute
Cancers bronchiques à petites cellules et non à petites cellules
Rechute de lymphome hodgkinien, de carcinome testiculaire,
Cancer du col utérin métastatique
Cancer du sein métastatique
Cancer de la sphère ORL en rechute ou métastatique
Rechute de leucémie aiguë lymphoblastique

Contre-indications

Insuffisance rénale sévère.
Infection urinaire aiguë, ou non contrôlée, ou ayant débuté depuis plus de 48 heures, cystite hémorragique pré-existante, atonie vésicale, obstruction bilatérale des voies excrétrices urinaires.
Allergie connue à l'ifosfamide.
Allaitement.
Insuffisance médullaire sévère.
En association avec le vaccin contre la fièvre jaune.

Effets indésirables

Effets indésirables - IFOSFAMIDE - usage systémique
Affections rénales et urinaires
Reins :
Des insuffisances rénales aiguës et chroniques ont été signalées plus particulièrement chez l'enfant après administration de posologies élevées. Une atteinte principalement tubulaire proximale est possible et plus rarement glomérulaire. Des syndromes de Fanconi ont été signalés. Le délai d'apparition de ces anomalies peut être long (plusieurs mois, voire plusieurs années) après l'arrêt du médicament, nécessitant une surveillance prolongée (cf. Le mécanisme de cet effet n'est pas clair. Certains facteurs de risque ont été évoqués : dérivés du platine
Cette toxicité rénale a pu entraîner un rachitisme chez l'enfant et une ostéomalacie chez l'adulte.
Très rares : Des cas d'hypokaliémie ont été rapportés.
Vessie :
Très fréquent : l'hématurie ou la cystite hémorragique après administration d'ifosfamide sont des complications très fréquentes et dose dépendantes. ELLES PEUVENT ETRE EXTREMEMENT SEVERES.
En fonction de la sévérité de l'hématurie ou de la cystite hémorragique, l'arrêt du traitement peut être nécessaire.
D'autres signes cliniques sont la dysurie, et d'autres symptômes d'irritation vésicale.
Affections psychiatriques / Affections du système nerveux
L'ifosfamide peut entraîner une toxicité neurologique : somnolence, confusion, mutisme, mais aussi désorientation, agitation, troubles du comportement et symptômes cérébelleux. Elle est plus rarement sévère : convulsions, cliniques ou seulement électriques, hallucinations, encéphalopathie, coma. Cette symptomatologie, le plus souvent réversible à la diminution des posologies ou à l'arrêt du traitement, peut dans de rares cas ne pas régresser et l'évolution peut être fatale.
Cette toxicité neurologique débute en moyenne entre 25 et 50 heures après le début de la perfusion d'ifosfamide. Les troubles sont plus fréquents et plus intenses chez les patients présentant une insuffisance rénale.
Des polyneuropathies ont été rapportées.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
D'autres agents alkylants peuvent entrainer une pneumopathie interstitielle. Ce risque existe potentiellement avec l'ifosfamide.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées
Le traitement par ifosfamide peut être responsable secondairement de leucémie. Quelques cas de sarcome ou de cancer rénal ont été rapportés chez des patients traités par ifosfamide et inhibiteurs de la topoisomérase II.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Une myelodépression très fréquente, dose dépendante et cumulative a été rapportée se traduisant par une leucopénie et / ou rarement une thrombopénie.
En général, l'anémie est une complication rare et ne se développe généralement qu'au bout de plusieurs cycles de traitement.
La myélosuppression est habituellement réversible et le traitement peut être donné toutes les 3 à 4 semaines. Quand l'ifosfamide est utilisé avec d'autres médicaments myelosuppresseurs, l'ajustement des doses peut être nécessaire.
Les patients qui ont présenté une myelosuppression grave ont potentiellement un risque augmenté d'infections pouvant aller jusqu'à une septicémie mettant en jeu le pronostic vital.
Il a été rapporté des complications telles que maladies thromboemboliques, pouvant être dues à la pathologie sous-jacente et très rarement augmentées sous ifosfamide.
Affections du système immunitaire
Dans de rares cas, des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées. Les signes cliniques consistent en éruption, fièvre, hypotension.
Affections endocriniennes / Troubles du métabolisme de la nutrition
Dans de rares cas, des syndromes de sécrétion inappropriée d'hormone anti-diurétique (SIADH) associés à une hyponatrémie et/ou une rétention hydrique et associés à des symptômes (confusion, crampes) ont été décrits.
Affections oculaires
Dans de rares cas, des cas de troubles visuels transitoires ont été rapportés.
Affections cardiaques
Rarement, des arythmies (arythmies ventriculaires et supraventriculaires), des élévations du segment ST et des insuffisances cardiaques ont été rapportées, particulièrement après l'administration de fortes doses d'ifosfamide, en particulier chez les patients ayant reçu des fortes doses d'anthracyclines.
Dans de très rares cas, des infarctus du myocarde ont été rapportés.
Affections gastro-intestinales
Les nausées et vomissements sont très fréquents et doses dépendants.
Des formes modérées à sévères peuvent avoir lieu chez 50% des patients et peuvent aller jusqu'à la déshydratation.
Les nausées associées ou non à des vomissements sont facilement prévenues ou supprimées par les antiémétiques.
Anorexie, diarrhée, constipation, et rarement des stomatites ont été rapportées.
Dans de très rares cas, des pancréatites aiguës peuvent survenir.
Affections hépatobiliaires
Rarement, des anomalies des paramètres de la fonction hépatique : élévation des enzymes hépatiques (SGOT et SGPT), de la gamma-GT, des phosphatases alcalines et/ou de la bilirubine peuvent survenir.
Affections de la peau et du tissu sous cutané
L'alopécie est un effet très fréquent. Dépendant de la dose administrée et de la durée du traitement, elle peut survenir chez 100 % des patients mais est généralement réversible.
De rares cas de dermatites et de très rares cas de réactions cutanées peuvent se développer.
De très rares cas d'hypersensibilité de la peau irradiée (radiation recall syndrome) ont été rapportés.
Affection des organes de la reproduction
Dû à son mécanisme d'action, l'ifosfamide, comme agent alkylant, peut entraîner des troubles de la spermatogénèse, parfois irréversible, entraînant rarement une azoospermie et/ou une oligospermie persistante.
Peu fréquemment, des troubles de l'ovulation entraînant une aménorrhée ont été rapportés.
Troubles généraux et anomalies du site d'administration
Très fréquent : survenue d'une fièvre dans un contexte de neutropénie pouvant être associée à des infections.
Des conditions asthéniques comme fatigue, faiblesse, malaise ont été rapportées.
Rarement survenue d'une réaction au site d'injection.

Surdosage

Il n'existe pas d'antidote connu pour l'ifosfamide.
L'ifosfamide est dialysable. L'hémodialyse a été utilisée chez quelques patients traités par ifosfamide. Cependant, des données supplémentaires sont nécessaires pour évaluer son efficacité en cas de surdosage.
Le principal effet toxique est l'aplasie médullaire pendant au moins quatre semaines après le surdosage. L'hémogramme devra être surveillé étroitement. Le traitement sera symptomatique : traitement antibiotique et/ou antimycosique, facteurs de croissance (G-CSF ou GM-CSF) et transfusion de concentré plaquettaire si nécessaire.
Le patient devra être surveillé très étroitement, notamment sur le plan rénal et cognitif.
Une protection par mesna est indispensable afin d'éviter une toxicité urinaire.
L'administration de Bleu de Methylène devra être envisagée en cas de survenue d'encéphalopathie induite.

Interactions avec d'autres médicaments

Interactions communes à tous les médicaments cytotoxiques
Antivitamines K
Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroit, possible interaction entre les AVK et la chimiothérapie. Il est recommandé de contrôler plus fréquemment l'INR.
Associations contre-indiquées
Vaccin antiamarile (contre la fièvre jaune)
Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.
Associations déconseillées
Vaccins vivants atténués (sauf antiamarile)
Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).
Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)
Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de la perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.
Associations à prendre en compte
Immunosuppresseurs
Immunodépression excessive avec risque de syndrome lympho-prolifératif.
Interactions communes à tous les médicaments néphrotoxiques
L'utilisation conjointe de médicaments ayant une toxicité rénale propre augmente le risque de néphrotoxicité. Si une telle association est nécessaire, il faut renforcer la surveillance biologique rénale.
Les médicaments concernés sont représentés notamment par les produits de contraste iodés, les aminosides, les organoplatines, le méthotrexate à fortes doses, certains antiviraux tels la pentamidine, le foscarnet, les "ciclovirs", la ciclosporine ou le tacrolimus.
Autres médicaments néphrotoxiques
Risque de majoration de la néphrotoxicité.
Interactions spécifiques à l'ifosfamide
Associations déconseillées
Phénobarbital (et, par extrapolation, primidone)
Risque de majoration de la neurotoxicité de l'ifosfamide par augmentation de son métabolisme hépatique par le phénobarbital.
Associations à prendre en compte
Vémurafénib
Risque de diminution des concentrations de l'ifosfamide, avec augmentation de son métabolite actif et toxicité majorée.
Aprepitant
Risque d'augmentation de la neurotoxicité de l'ifosfamide.
Anthracyclines
Majoration des effets cardiotoxiques des anthracyclines.
Cisplatine
L'ifosfamide peut potentialiser la neurotoxicité, l'hématotoxicité et la néphrotoxicité du cisplatine : il est conseillé d'attendre 5 heures pour administrer l'ifosfamide après administration de cisplatine.

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