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Iloprost


Iloprost - l' est un analogue de la prostacycline.


Iloprost - Pharmacocinétique et effets indésirables. Les médicaments avec le principe actif Iloprost - Medzai.net
Dénomination commune internationale:
ILOPROST
Numéro CAS:
78919-13-8
Formule brute:
C22H32O4
Nomenclature de l'UICPA:
(5E)-5-[(3aS,4R,5R,6aS)-5-hydroxy-4-[(E,3S)-3-hydroxy-4-methyl-oct-1-en-6-ynyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-pentalen-2-ylidene]pentanoic acid

(5E)-5-[(3aS,4R,5R,6aS)-5-hydroxy-4-[(E,3S)-3-hydroxy-4-methyloct-1-en-6-ynyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-pentalen-2-ylidene]pentanoic acid

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Composés chimiques

ILOPROST
Numéro CAS:
78919-13-8
Formule brute:
C22H32O4
Nomenclature de l'UICPA:

(5E)-5-[(3aS,4R,5R,6aS)-5-hydroxy-4-[(E,3S)-3-hydroxy-4-methyl-oct-1-en-6-ynyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-pentalen-2-ylidene]pentanoic acid

(5E)-5-[(3aS,4R,5R,6aS)-5-hydroxy-4-[(E,3S)-3-hydroxy-4-methyloct-1-en-6-ynyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-pentalen-2-ylidene]pentanoic acid

ILOPROST TROMÉTAMOL
Dénomination commune internationale:
ILOPROST TROMETHAMINE
Numéro CAS:
697225-02-8
Formule brute:
C26H43NO7
Nomenclature de l'UICPA:

(5E)-5-[(3aS,4R,5R,6aS)-5-hydroxy-4-[(E,3S)-3-hydroxy-4-methyloct-1-en-6-ynyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-pentalen-2-ylidene]pentanoic acid;2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol

ILOPROST S-ISOMER
Numéro CAS:
74843-14-4
Formule brute:
C22H32O4
ILOPROST R-ISOMER
Numéro CAS:
74843-13-3
Formule brute:
C22H32O4

Iloprost - dans les pharmacopées des pays suivants:

Pharmacopée britannique
iloprost
- BAN (British Approved Name)
Pharmacopée Française
iloprost
- DCF (Dénominations Communes Françaises)
Pharmacopée d'état de la Fédération de Russie
Илопрост
Pharmacopée américaine
iloprost
- USP (United States Pharmacopeia)
Pharmacopée d'Italie
iloprost
- DCIT (Denominazione Comune Italiana)
Pharmacopée internationale
iloprostum
Pharmacopée chinoise
伊洛前列素


Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Formes pharmaceutiques

  • solution pour inhalation
  • solution pour inhalation par nébuliseur
  • solution à diluer pour perfusion

Pharmacodynamique

L'iloprost est un analogue de la prostacycline. Les effets pharmacologiques suivants ont été observés :
inhibition de l'agrégation plaquettaire, de l'adhésion, et de la sécrétion plaquettaires,
dilatation des artérioles et des veinules,
augmentation de la perfusion du réseau capillaire nutritif et diminution de l'hyperperméabilité vasculaire au niveau de la microcirculation,
activation de la fibrinolyse,
inhibition de l'adhésion et de la migration des leucocytes après une lésion endothéliale,
diminution de la libération de radicaux libres d'oxygène.
Le mécanisme d'action exact n'est pas connu.

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique - ILOPROST - usage parentéral

L'état d'équilibre plasmatique de l'iloprost est atteint dès 10 à 20 minutes après le début de la perfusion I.V. La concentration plasmatique atteinte lors de l'état d'équilibre est proportionnelle au débit de perfusion : pour un débit de perfusion de 3 ng/kg/min, elle se situe autour de 135 ± 24 pg/ml. Les concentrations plasmatiques chutent très rapidement après la fin de la perfusion, en raison d'une métabolisation intense.
La clairance plasmatique est d'environ 20 ± 5 ml/kg/min. La demi-vie d'élimination plasmatique terminale est de 30 minutes ; ainsi 2 heures après la fin de la perfusion, la concentration plasmatique retombe à un niveau inférieur à 10% de l'état d'équilibre.
La pharmacocinétique de l'iloprost est indépendante de l'âge ou du sexe des malades.
En revanche, en cas d'insuffisance hépatique sévère ou d'insuffisance rénale chronique nécessitant une épuration extra rénale, la clairance de l'iloprost diminue de 2 à 4 fois.
L'interaction pharmacocinétique à type de déplacement à partir des sites de liaison aux protéines plasmatiques est improbable parce que le taux de liaison aux protéines, en majeure partie à l'albumine, est relativement faible (60%).
Un effet de l'iloprost sur la biotransformation d'autres médicaments est aussi improbable en raison des voies métaboliques du produit et de la faible dose administrée.
L'iloprost est complètement métabolisé, essentiellement par β-oxydation de la chaîne latérale carboxylique. Le principal métabolite est le tétranor-iloprost que l'on trouve dans l'urine sous forme de 4 diastéréoisomères libres et conjugués. Le tétranor-iloprost est pharmacologiquement inactif. L'excrétion des métabolites se fait pour 80% par voie urinaire et pour 20% par voie biliaire. Les métabolites sont éliminés du plasma et de l'urine en deux phases, dont les demi-vies sont respectivement d'environ 2 et 5 heures (plasma) et 2 et 18 heures (urine).
ILOPROST étant administré par voie I.V. donc directement dans le flux sanguin, est évidemment biodisponible à 100%.
Bien qu'aucune étude clinique n'ait été réalisée, les études in vitro du potentiel inhibiteur de l'iloprost sur l'activité des enzymes du cytochrome P450 ont montré qu'aucune inhibition du métabolisme du médicament par l'intermédiaire de ces enzymes n'est à prévoir.

Indications

Indications - ILOPROST - usage systémique
Traitement de l'ischémie chronique sévère des membres inférieurs chez les patients ayant un risque d'amputation et chez lesquels la revascularisation par chirurgie ou angioplastie a échoué ou n'est pas indiquée après confrontation médico-radio-chirurgicale.
Traitement des phénomènes de Raynaud sévères avec troubles trophiques en évolution.

Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être utilisé dans les situations suivantes :
grossesse, allaitement ,
affections où le risque hémorragique peut être accru à cause des effets de l'iloprost sur les plaquettes (par exemple ulcère gastrique ou duodénal en évolution, traumatisme, hémorragie intracrânienne),
troubles coronariens sévères ou angor instable,
infarctus du myocarde dans les six mois précédents,
insuffisance cardiaque aiguë ou chronique (classification NYHA II à IV),
troubles du rythme sévères,
œdème pulmonaire.

Effets indésirables

Effets indésirables - ILOPROST - usage systémique
Résumé du profil de sécurité
Le profil global de sécurité d'ILOPROST est basé sur les données de surveillance post-commercialisation et sur les données poolées d'essais cliniques. Les incidences brutes sont basées sur les données cumulées des 3 325 patients de la base de données ayant reçu de l'iloprost lors d'essais cliniques contrôlés ou non ou lors d'un programme de mise à disposition exceptionnelle à titre compassionnel, chez les patients généralement âgés présentant de multiples pathologies et atteints d'artériopathie oblitérante périphérique des membres inférieurs aux stades avancés III et IV et les patients atteints de thrombo-angéite oblitérante. Pour plus de détails voir le tableau 1.
Les effets indésirables les plus fréquemment observés (≥ 10%) chez les patients recevant de l'iloprost au cours des essais cliniques sont : des céphalées, des bouffées vasomotrices, des nausées et des vomissements. Ces événements sont particulièrement susceptibles de se produire pendant la phase d'ajustement de la dose, en début de traitement, permettant de déterminer la dose tolérée pour chaque patient. Habituellement, ces effets indésirables disparaissent rapidement avec la réduction de la dose.
De façon générale, les effets indésirables les plus sévères (ayant entrainé une mise en jeu du pronostic vital ou le décès) observés chez les patients recevant de l'iloprost sont : l'accident vasculaire cérébral, l'infarctus du myocarde, l'embolie pulmonaire, l'insuffisance cardiaque, les convulsions, l'hypotension, la tachycardie, l'asthme, l'angine de poitrine, la dyspnée et l'œdème pulmonaire.
Un autre groupe d'effets indésirables est lié à des réactions locales au site de perfusion, telles que rougeurs et douleur au site de perfusion ou une vasodilatation cutanée pouvant donner lieu à un érythème strié au-dessus de la veine de perfusion.
Tableau des effets indésirables
Les effets indésirables observés après l'administration d'ILOPROST 0,1 mg/1 ml, solution à diluer pour perfusion dans les études cliniques et depuis sa mise sur le marché sont résumés dans le tableau ci-dessous.
Les effets indésirables sont listés par classe de systèmes d'organes et par fréquence en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1 / 10), fréquent (≥ 1 / 100, <1 / 10), peu fréquent (≥ 1 / 1000, < 1 / 100), rare (≥ 1 / 10000, < 1 / 1000), très rare (<1 / 10000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Tableau 1 : Ensemble des effets indésirables rapportés au cours des essais cliniques ou depuis la mise sur le marché d'ILOPROST.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Peu fréquent
Thrombocytopénie
Affections du système immunitaire
Peu fréquent
Hypersensibilité
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent
Appétit diminué
Affections psychiatriques
Fréquent
Peu fréquent
Apathie, état confusionnel
Anxiété, dépression, hallucination
Affections du système nerveux
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Indéterminée
Céphalée
Sensation vertigineuse / vertige, paresthésie / sensation pulsatile / hyperesthésie / sensation de brûlure, nervosité / agitation, somnolence
Tremblements, migraine, syncope
Convulsion*
Affections oculaires
Peu fréquent
Vision trouble, douleur oculaire, irritation oculaire
Affections cardiaques
Fréquent
Peu fréquent
Bradycardie, tachycardie*, angine de poitrine*
Arythmies / extrasystoles, infarctus du myocarde*, insuffisance cardiaque*
Affections vasculaires
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Bouffée vasomotrice
Hypotension*
Accident cérébrovasculaire* / ischémie cérébrale, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire*
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Dyspnée*
Asthme*, œdème pulmonaire*
Toux
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Nausées, vomissements
Diarrhée, douleur abdominale / gêne abdominale
Dyspepsie, ténesme rectal, constipation, dysphagie, diarrhée hémorragique, sécheresse buccale, dysgueusie, hémorragie rectale
Rectite
Affections hépatobiliaires
Peu fréquent
Atteinte hépatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent
Peu fréquent
Hyperhidrose
Prurit
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent
Peu fréquent
Douleur de la mâchoire / trismus, myalgie / arthralgie
Contracture musculaire / tétanie
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent
Dysurie, douleur rénale
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent
Fièvre / augmentation de la température corporelle, frissons, douleur, sensation de chaleur généralisée / malaise / asthénie, soif réaction au site de perfusion : érythème, douleur, phlébite au site de perfusion
Investigations
Fréquent
Pression artérielle augmentée
*Des cas avec mises en jeu du pronostic vital ou ayant entrainé le décès ont été rapportés.
L'iloprost peut favoriser la survenue d'une angine de poitrine, en particulier chez les patients atteints de coronaropathie.
Le risque de saignement est accru chez les patients traités de façon concomitante avec des inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire, de l'héparine ou des anticoagulants de type coumarinique.

Surdosage

Symptômes de surdosage : flush facial prononcé, céphalées intenses, parfois douleurs des membres et du dos. Réaction vagale, avec pâleur soudaine, accès de transpiration, nausées, vomissements, douleurs abdominales à type de crampes, diarrhée. Baisse ou augmentation de la pression artérielle, tachycardie ou bradycardie.
Traitement en cas de surdosage : interruption de la perfusion, mesures symptomatiques. Aucun antidote spécifique n'est connu.

Interactions avec d'autres médicaments

En pharmacologie expérimentale l'iloprost augmente l'effet hypotenseur des bêta-bloquants, des antagonistes calciques et des vasodilatateurs, et il potentialise celui des inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Chez le patient, l'iloprost peut augmenter les effets des vasodilatateurs et des agents antihypertenseurs. Si, chez un patient traité avec une telle association, une hypotension survenait en cours de perfusion, la mesure correctrice à prendre sera de diminuer la vitesse de perfusion, voire d'arrêter la perfusion ou le traitement associé.
L'utilisation de plusieurs antiagrégants plaquettaires majore le risque de saignements, de même que leur association à l'héparine, et aux molécules apparentées, aux anticoagulants oraux et aux thrombolytiques.
L'iloprost peut inhiber l'agrégation plaquettaire ; en conséquence, l'administration concomitante d'anticoagulants oraux et/ou d'héparine fractionnée ou non fractionnée et molécules apparentées et/ou de thrombolytiques et/ou d'autres antiagrégants plaquettaires, (comme l'acide acétylsalicylique, la ticlopidine, le clopidogrel, et/ou les anti IIB/IIIA) peut augmenter le risque hémorragique. La majoration possible du risque hémorragique doit être prise en compte en maintenant une surveillance clinique étroite. En cas d'hémorragie, il est souhaitable d'envisager un arrêt de la perfusion d'ILOPROST.
La perfusion d'iloprost n'a pas d'incidence sur les caractéristiques pharmacocinétiques de la digoxine en doses répétées per os chez les patients.

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