Imidapril - l'effet hypotenseur de l'imidapril chez l'hypertendu repose essentiellement sur l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone plasmatique.
L'effet hypotenseur de l'imidapril chez l'hypertendu repose essentiellement sur l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone plasmatique. La rénine, une enzyme endogène synthétisée par les reins, est ensuite libérée dans la circulation où elle transforme l'angiotensinogène en angiotensine I, un décapeptide relativement inactif. L'angiotensine I est ensuite transformée en angiotensine II sous l'effet de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, qui est une peptidylpeptidase.
L'angiotensine II est un puissant vasoconstricteur qui provoque une vasoconstriction artérielle et une augmentation de la pression artérielle et qui stimule la sécrétion surrénalienne d'aldostérone.
L'inhibition de l'enzyme de conversion de l'angiotensine induit une diminution des taux plasmatiques d'angiotensine II et, par ce mécanisme une diminution de l'activité vasopressive et de la sécrétion d'aldostérone. Même si cette dernière diminution est faible, on peut noter de légères augmentations de la kaliémie ainsi que des déperditions de sodium et de liquide. La disparition du mécanisme de rétrocontrôle négatif de l'angiotensine II sur la sécrétion de rénine débouche sur une augmentation de l'activité de la rénine plasmatique.
L'enzyme de conversion a également pour fonction de dégrader la bradykinine, un peptide de la famille des kinines doté d'un puissant effet vasodilatateur, en métabolites inactifs. C'est pourquoi l'inhibition de l'enzyme de conversion de l'angiotensine induit une augmentation de l'activité du système kallicréine-kinine circulant et local, ce qui peut contribuer à la vasodilatation périphérique, par l'activation du système des prostaglandines. Ce mécanisme intervient peut-être dans l'effet hypotenseur des IEC et est responsable de certains de leurs effets indésirables.
L'administration d'imidapril chez l'hypertendu induit une diminution à peu près identique de la pression artérielle en position assise, en décubitus et en orthostatisme, sans provoquer d'augmentation compensatrice de la fréquence cardiaque. L'effet hypotenseur maximal est observé 6 à 8 heures après la prise. Chez certains patients, il faut plusieurs semaines de traitement pour obtenir la diminution optimale de la pression artérielle. Les effets antihypertenseurs persistent sous traitement au long cours. Après l'arrêt brutal du traitement, on n'a pas observé d'augmentation rapide de la pression artérielle.
Le débit sanguin rénal augmente et la vitesse de la filtration glomérulaire est généralement inchangée.
Les IEC sont aussi efficaces chez les patients hypertendus à rénine basse. Bien qu'un effet antihypertenseur ait été mis en évidence chez toutes les races étudiées, les patients hypertendus de race noire (qui présentent généralement une hypertension avec une rénine basse) avaient une réponse au traitement par IEC en monothérapie inférieure à celle des patients d'autres races. Cette différence d'efficacité disparaît lors de l'association à un diurétique.
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique - IMIDAPRIL - voie orale
Après administration orale, l'imidapril est rapidement absorbé par le tractus gastro-intestinal et la concentration plasmatique maximale est atteinte en l'espace de 2 heures. La diminution des concentrations plasmatiques est monophasique, avec une demi-vie d'environ 2 heures. Le taux d'absorption est d'environ 70 %. Ce taux est significativement réduit par un repas riche en lipide.
L'imidapril est essentiellement hydrolysé en son métabolite pharmacologiquement actif, l'imidaprilate. Les concentrations plasmatiques maximales d'imidaprilate sont atteintes en l'espace de 7 heures. La diminution des concentrations plasmatiques d'imidaprilate est biphasique, avec une demi-vie initiale d'environ 7-9 heures et une demi-vie terminale de plus de 24 heures. La biodisponibilité absolue de l'imidaprilate est d'environ 42%.
Le taux de liaison de l'imidapril et de l'imidaprilate aux protéines est modéré (respectivement 85% et 53%).
L'absorption de l'imidapril après une prise unique orale apparaît linéaire dans une fourchette d'au moins 10 mg à 240 mg d'imidapril d'après les concentrations plasmatiques et l'excrétion urinaire. Après l'administration orale d'imidapril radiomarqué, environ 40% de la radioactivité totale sont éliminés dans les urines et environ 50% dans les selles.
Après l'administration répétée d'imidapril, les concentrations à l'état d'équilibre d'imidaprilate sont atteintes environ 5 jours après la première administration d'imidapril.
Chez des patients insuffisants rénaux, une augmentation des taux plasmatiques et des aires sous les courbes de l'imidapril et de l'imidaprilate a été observée. L' aire sous la courbe de l'imidaprilate a été multipliée par deux lorsque la clairance de la créatinine était comprise entre 30 et 80 ml/min et par environ 10 quand la clairance de la créatinine était comprise entre 10 et 29 ml/min. L'expérience acquise dans les différents degrés d'insuffisance rénale est très limitée. On ne possède pas d'expérience concernant la dose de 20 mg en cas d'insuffisance rénale.
Chez des patients insuffisants hépatiques, les aires sous les courbes de l'imidapril et de l'imidaprilate sont légèrement plus élevées que chez des sujets normaux, tandis que les valeurs de Tmax sont comparables dans les deux groupes. De plus, chez les patients insuffisants hépatiques, la demi-vie de l'imidaprilate est significativement allongée, alors que celle de l'imidapril ne l'est pas.
Dosage
Dosage - IMIDAPRIL - voie orale
Comprimé sécable
Adulte
La dose initiale est de 5 mg en une prise par jour.
En l'absence d'un contrôle optimal de la pression artérielle après au moins 3 semaines de traitement, la posologie est augmentée à 10 mg par jour, ce qui correspond à la dose journalière la plus efficace.
Toutefois, chez un petit nombre de patients, il peut s'avérer nécessaire d'augmenter la dose quotidienne à 20 mg/jour (dose maximale recommandée) ou, de préférence, d'envisager une association à un diurétique.
Le bénéfice de l'association de l'imidapril à d'autres traitements antihypertenseurs n'a pas été établi chez les sujets hypertendus.
Il est recommandé de prendre les comprimés tous les jours à peu près à la même heure, environ 15 minutes avant les repas, l'efficacité du produit ayant été démontrée dans ces conditions.
Patients âgés (65 ans ou plus) La posologie initiale est de 2,5 mg par jour. La dose doit être adaptée en fonction de la réponse tensionnelle. La dose maximale recommandée est de 10 mg une fois par jour.
En cas d'insuffisance rénale L'imidapril et son métabolite pharmacologiquement actif, l'imidaprilate, sont essentiellement éliminés par voie rénale.
Avant de débuter le traitement par l'imidapril, la fonction rénale sera évaluée lorsque l'on suspecte une anomalie de la fonction rénale.
Avant traitement, la clairance de la créatinine peut être déterminée en utilisant la formule de COCKROFT & GAULT (Nephron, 1976; 16: 31-41):
(Pour les femmes, multiplier la valeur ainsi obtenue par 0,85; si l'on utilise comme unité des µmol/l au lieu de mg/dl, remplacer 72 par 0,813).
Clairance de la créatinine comprise entre 30 et 80 ml/min .
La posologie devra être diminuée chez ces patients et la dose initiale recommandée est de 2,5 mg.
Clairance de la créatinine comprise entre 10 et 29 ml/min .
En raison d'une expérience limitée qui montre une augmentation de l'ASC (aire sous la courbe) de l'imidaprilate , l'imidapril ne doit pas être administré chez ces patients.
Clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/min (insuffisance rénale avec ou sans hémodialyse)
Le produit est contre-indiqué chez ces patients .
En cas d'insuffisance hépatique La dose initiale recommandée est de 2,5 mg par jour. L'imidapril doit être utilisé avec prudence chez ces patients.
Patients particulièrement exposés à une hypotension après la première prise Une hypotension après la première prise peut survenir chez les patients "à haut risque" . Avant d'instaurer le traitement, il faut si possible corriger une déplétion hydrosodée et arrêter tout traitement diurétique en cours 2 à 3 jours avant d'administrer l'IEC. Si cela n'est pas possible, le traitement sera débuté à la dose de 2,5 mg par jour. Chez les hypertendus avec insuffisance cardiaque, une hypotension symptomatique après traitement par des IEC a été observée. Chez ces patients, il faut prescrire une dose initiale de 2,5 mg d'imidapril par jour et assurer une surveillance médicale étroite. Chez les patients encourant un risque élevé d'hypotension aiguë sévère après la première prise, il faut assurer une surveillance médicale, de préférence en milieu hospitalier, pendant les 6-8 heures suivant la première prise d'imidapril et chaque fois que la dose d'imidapril ou d'un diurétique associé est augmentée. La dose initiale doit être de 2,5 mg. Les patients ayant un angor ou une maladie cérébrovasculaire suivront le même schéma posologique. Ces patients ont un risque accru d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral en cas d'hypotension sévère.
Enfants
Il n'y a pas d'expérience chez l'enfant .
Indications
Indications - IMIDAPRIL - usage systémique
Traitement de l'hypertension artérielle essentielle.
Contre-indications
Hypersensibilité à l'imidapril, à tout autre IEC ou à l'un des excipients.
Antécédents d'dème angioneurotique lié à la prise d'un IEC.
Angio-dème héréditaire/idiopathique.
2ème et 3ème trimestres de la grossesse, Insuffisance rénale avec ou sans hémodialyse, (clairance de la créatinine < 10 ml/min).
La fréquence des effets indésirables chez les sujets hypertendus a été de 34% sous imidapril versus 36% sous placebo.
Les effets les plus fréquemment apparus dans le groupe imidapril ont été les suivants: toux, étourdissements, fatigue/ somnolence, dyspepsie et vomissements.
Les effets indésirables qui ont été observés et rapportés pendant le traitement par l'imidapril dans les études cliniques réalisées avant l'autorisation de mise sur le marché sont présentées dans le tableau ci-après avec les fréquences suivantes: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 et < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 et < 1/100), rare (≥ 1/10 000 et < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Investigations
Peu fréquent
Hyperkaliémie, augmentation de la créatininémie, augmentation de l'urée sanguine, élévation de l'alanine aminotransférase (ALAT), élévation de la gamma-glutamyl transpeptidase (gamma GT)
Rare
Augmentation de l'amylasémie, augmentation de l'aspartate aminotransférase (ASAT), diminution de l'albumine, augmentation des phosphatases alcalines, diminution de la protéinémie, altération de la fonction rénale
Affections cardiaques
Peu fréquent
Palpitations
Affections hématologiques et du système lymphatique
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent
Toux
Peu fréquent
Rhinite
Affections gastro-intestinales
Fréquent
Nausée
Peu fréquent
Vomissement, douleur épigastrique, dyspepsie
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Peu fréquent
Rash cutané, prurit
Infections et infestations
Peu fréquent
Bronchite, infection virale, infection de l'appareil respiratoire supérieur
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Peu fréquent
Douleur dans la poitrine, douleur des membres, dème articulaire et périphérique
Investigations (anomalies biologiques):
Chez quelques patients, on a rapporté des diminutions du taux d'hémoglobine, de l'hématocrite et du nombre de plaquettes et de leucocytes, ainsi que des augmentations du taux des enzymes hépatiques, de la bilirubinémie et de la créatine phosphokinase (CPK). Comme l'imidapril diminue la sécrétion d'aldostérone, une augmentation de la kaliémie est possible. Une augmentation du taux d'urée sanguine et de la créatinémie, réversible après l'arrêt du traitement, en particulier en cas d'insuffisance rénale, a été notée.
Affections cardiaques: Une hypotension sévère est possible au début du traitement ou après l'augmentation de la dose, dans certains groupes à risque. L'hypotension peut s'accompagner de symptômes tels qu'étourdissements, sensation de faiblesse, troubles visuels et, rarement, troubles de la conscience (syncope). On a signalé quelques cas de tachycardie, de palpitations, d'arythmie, d'angor, d'infarctus du myocarde, d'accident ischémique transitoire et d'hémorragie cérébrale à l'occasion d'une hypotension sous traitement par un IEC.
Affections hématologiques et du système lymphatique: Des cas d'agranulocytose, de thrombocytopénie, de pancytopénie et d'anémie ont rarement été signalés chez des patients traités par IEC. Quelques cas d'anémie hémolytique ont été signalés sous traitement par d'autres IEC chez des patients présentant un déficit congénital en G-6-PD.
Affections du système nerveux: Des étourdissements, fatigue et faiblesse ont été parfois signalés. Dans de rares cas, on peut noter: dépression, troubles du sommeil, paresthésies, impuissance, troubles de l'équilibre, confusion mentale, acouphènes, vision floue, céphalée et anomalies du goût.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: Il est établi que les IEC provoquent assez souvent une toux. Dans de rares cas, on peut noter une dyspnée, une sinusite, une rhinite, une glossite, une bronchite, un bronchospasme ou un angio-dème (dème de Quincke) des voies respiratoires supérieures et très rarement des cas d'alvéolites allergiques / pneumonies à éosinophiles ont été rapportés.
Affections gastro-intestinales: Des cas de diarrhée et de nausées ont été parfois signalés. Dans de rares cas, on peut noter des vomissements, gastrite, douleur abdominale, constipation, sécheresse de la bouche, ictère cholestatique, hépatite, pancréatite et iléus. Des cas d'angio-dème intestinal ont rarement été signalés avec comme symptômes des douleurs abdominales accompagnées ou non de nausées ou vomissements.
Affections du rein et des voies urinaires: Dans de rares cas, une insuffisance rénale peut survenir ou s'aggraver. Une insuffisance rénale aiguë a été décrite sous traitement par d'autres IEC.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané: Dans de rares cas, des réactions d'allergie et d'hypersensibilité telles que rash, prurit, exanthème et urticaire ont été signalées. Sous traitement par des IEC, on a rapporté des cas d'érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrose épidermique toxique, efflorescences de type psoriasique et alopécie. Les signes cutanés peuvent s'accompagner de fièvre, myalgies, arthralgies, éosinophilie et/ou augmentation du taux d'anticorps antinucléaires. Comme les autres IEC, l'imidapril peut induire un angio-dème (dème de Quincke) touchant la face et les tissus bucco-pharyngés.
Affections hépatobiliaires: Des patients traités par IEC ont développé un ictère ou des augmentations marquées des enzymes hépatiques.
Surdosage
Les symptômes de surdosage sont les suivants: hypotension sévère, choc, stupeur, bradycardie, troubles électrolytiques et insuffisance rénale. Tout patient qui a ingéré une dose excessive doit être étroitement surveillé, de préférence dans une unité de soins intensifs. Il faut contrôler fréquemment l'ionogramme sanguin et la créatininémie. Les mesures thérapeutiques dépendent de la nature et de la sévérité des symptômes. Si l'ingestion est récente, il faut prendre des mesures pour empêcher la résorption et accélérer l'élimination, par exemple lavage gastrique, administration d'adsorbants et de sulfate de sodium dans les 30 minutes suivant la prise. En cas d'hypotension, mettre le patient en décubitus, tête basse, et réaliser rapidement une expansion volémique (apport de liquide et de sel). Il faut envisager un traitement par l'angiotensine II. Pour traiter une bradycardie ou des réactions vagales importantes, il faut administrer de l'atropine. L'emploi d'un stimulateur cardiaque peut être envisagé. L'imidapril et l'imidaprilate peuvent être éliminés de la circulation par hémodialyse, mais sans utilisation de membranes de haute perméabilité en polyacrylonitrile.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
L'utilisation des IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse . L'utilisatio des IEC est contre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse .
Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.
L'exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une ftotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) . En cas d'exposition à un IEC à partir du 2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d'effectuer une échographie ftale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel .
Allaitement
En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation de IMIDAPRIL 20 mg, comprimé sécable, au cours de l'allaitement, IMIDAPRIL 20 mg, comprimé sécable est déconseillé. Il est préférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l'allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.
Interactions avec d'autres médicaments
+ Diurétiques épargneurs de potassium ou suppléments potassiques:
Comme les autres IEC, l'imidapril peut atténuer la perte potassique induite par les diurétiques. Les diurétiques épargneurs de potassium (par exemple spironolactone, triamtérène ou amiloride), les suppléments potassiques ou les substituts de sel contenant du potassium peuvent provoquer des augmentations importantes de la kaliémie (potentiellement létale), en particulier en cas d'insuffisance rénale (effets hyperkaliémiants additifs). Les IEC ne doivent pas être associés à des substances qui augmentent la kaliémie sauf en cas d'hypokaliémie. Si leur utilisation simultanée avec imidapril est indiquée du fait de la présence attestée d'une hypokaliémie, ils doivent être utilisés avec prudence et avec une surveillance fréquente de la kaliémie.
+ Diurétiques:
Chez ces patients, en particulier en cas de déplétion hydrosodée pré-existante, il y a un risque d'hypotension brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguë à l'instauration d'un traitement par l'imidapril.
Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique préalable a pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut:
soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement par l'IEC et réintroduire un diurétique non épargneur de potassium si nécessaire ultérieurement,
soit administrer des doses initiales réduites d'IEC et augmenter progressivement la posologie.
La fonction rénale (taux de créatinine) doit être surveillée pendant les premières semaines de traitement par IEC.
+ Lithium:
Augmentation de la lithémie, pouvant atteindre des valeurs toxiques (diminution de l'excrétion rénale du lithium).
L'utilisation d'imidapril et de lithium n'est pas recommandée, mais si elle est jugée nécessaire, un contrôle attentif de la lithémie sera effectué .
+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS):
L'administration simultanée d'IEC avec des AINS (acide acétylsalicylique à dose anti-inflammatoire, inhibiteurs de la COX-2 et AINS non sélectifs) peut réduire l'effet antihypertenseur d'un IEC.
L'utilisation concomitante d'IEC et d'AINS augmente le risque d'altération de la fonction rénale (y compris d'insuffisance rénale aiguë) et d'hyperkaliémie, en particulier chez les patients dont la fonction rénale était initialement diminuée. L'association devra être administrée avec précaution, en particulier chez les sujets âgés.
Les patients devront être correctement hydratés et la fonction rénale devra être étroitement surveillée à l'initiation de l'association et ensuite régulièrement.
+ Sels d'or:
Les réactions nitritoïdes (incluant rougeur du visage, nausées, vomissements et hypotension) ont été rarement rapportées chez des patients traités par des sels d'or sous forme injectable et un IEC.
+ Antihypertenseurs et vasodilatateurs:
Le traitement simultané avec ces médicaments peut augmenter les effets hypotenseurs de l'imidapril.
Le traitement simultané avec des dérivés nitrés ou d'autres vasodilatateurs peut provoquer une diminution supplémentaire de la pression artérielle.
L'utilisation des IEC peut augmenter l'effet hypoglycémiant des traitements par insuline ou par sulfamides hypoglycémiants.
Les épisodes d'hypoglycémie sont rares (une amélioration de la tolérance au glucose pourrait diminuer les besoins en insuline).
L'auto-surveillance de la glycémie doit être renforcée.
+ Acide acétylsalicylique, thrombolytiques et bêtabloquants:
L'imidapril peut être administré avec de l'acide acétylsalicylique (à doses cardiologiques), des thrombolytiques, et des β-bloquants.
+ Antidépresseurs tricycliques, neuroleptiques:
Augmentation de l'effet antihypertenseur et du risque d'hypotension orthostatique (effets additifs).
+ Rifampicine:
L'administration de rifampicine diminue le taux plasmatique de l'imidaprilate, le métabolite actif de l'imidapril. L'effet antihypertenseur de l'imidapril pourrait donc être réduit.
+ Antiacides:
Ces médicaments peuvent diminuer la biodisponibilité de l'imidapril.
+ Sympathomimétiques:
Ces médicaments peuvent réduire les effets antihypertenseurs des IEC; il faut étroitement surveiller les patients pour confirmer que l'effet attendu est obtenu.
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