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Principe actif -Imiquimod

Imiquimod - Pharmacocinétique et effets indésirables. Les médicaments avec le principe actif Imiquimod - Medzai.net
Dénomination commune internationale:
IMIQUIMOD
Numéro CAS:
99011-02-6
Formule brute:
C14H16N4
Nomenclature de l'UICPA:
1-isobutylimidazo[4,5-c]quinolin-4-amine

1-(2-methylpropyl)-4-imidazo[4,5-c]quinolinamine

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Imiquimod - dans les pharmacopées des pays suivants:

Pharmacopée britannique
imiquimod
- BAN (British Approved Name)
Pharmacopée Française
imiquimod
- DCF (Dénominations Communes Françaises)
Pharmacopée japonaise
imiquimod
- JAN (Japanese Accepted Name)
Pharmacopée d'état de la Fédération de Russie
Имихимод
Pharmacopée américaine
imiquimod
- USP (United States Pharmacopeia)
Pharmacopée internationale
imiquimodum
Pharmacopée chinoise
咪喹莫德


Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Formes pharmaceutiques IMIQUIMOD

  • crème
  • crème pour application cutanée

Pharmacodynamique

L'imiquimod est un modificateur de la réponse immunitaire. Les études d'affinité évoquent l'existence d'un récepteur membranaire de l'imiquimod à la surface des cellules immunitaires répondeuses.
L'imiquimod n'a pas d'activité antivirale directe. Dans des modèles animaux, l'imiquimod est efficace contre les infections virales et se comporte comme un agent antitumoral, principalement par induction de l'interféron alpha et d'autres cytokines.
Des augmentations de la concentration systémique de l'interféron alpha et d'autres cytokines après application topique d'imiquimod ont été observées dans une étude pharmacocinétique.
Kératose actinique (données disponibles pour le produit à tester, , crème).

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique - IMIQUIMOD - application topique

Moins de 0,9% d'une dose unique d'imiquimod radiomarqué appliquée localement a été absorbée à travers la peau des volontaires sains. La faible quantité de principe actif retrouvé dans la circulation générale a été rapidement excrétée par voie rénale et digestive dans un rapport moyen d'environ 3 à 1. Aucune concentration quantifiable (> 5 ng/ml) de principe actif n'a été détectée dans le sérum après application locale unique ou réitérée.
L'exposition systémique (pénétration percutanée) a été calculée à partir de l'élimination dans les urines et les fèces de l'imiquimod marqué au carbone 14.
Une faible absorption systémique de la crème imiquimod à 5% à travers la peau de 58 patients présentant une kératose actinique a été observée avec l'administration trois fois par semaine pendant 16 semaines. Le taux d'absorption percutanée n'a pas varié significativement entre la première et la dernière dose de cette étude. Le pic de concentration sérique à la fin de la 16esemaine a été observé entre 9 à 12 heures et a été de 0,1, 0,2 et 1,6 ng/ml respectivement pour les applications sur le visage (12,5 mg, 1 sachet à usage unique), sur le cuir chevelu (25 mg, 2 sachets) et sur les mains/bras (75 mg, 6 sachets). La surface de la zone d'application n'était pas contrôlée dans les groupes d'application sur le cuir chevelu et les mains/bras. Aucune proportionnalité avec la dose n'a été observée. Une demi-vie apparente a été calculée, qui a été 10 fois supérieure environ à la demi-vie de deux heures observée après administration sous-cutanée dans une étude précédente, ce qui suggère une rétention prolongée du médicament dans la peau. L'élimination urinaire a été inférieure à 0,6% de la dose appliquée à la semaine 16 chez ces patients.
Population pédiatrique
Les propriétés pharmacocinétiques de l'imiquimod ont été étudiées après application locale unique ou répétée chez l'enfant atteint de molluscum contagiosum (MC). Les données d'exposition systémique démontrent que l'absorption de l'imiquimod après application locale sur des lésions de MC chez l'enfant de 6 à 12 ans est faible et comparable à celle qui est observée chez le volontaire sain et l'adulte atteint de kératose actinique. Chez des patients plus jeunes de 2-5ans, l'absorption, évaluée par les valeurs de Cmax, est supérieure par rapport à celle de l'adulte.

Dosage

Dosage - IMIQUIMOD - application topique
Crème
Le traitement doit être initié et suivi par un médecin. La crème imiquimod doit être appliquée 3 fois par semaine (par exemple : lundi, mercredi et vendredi) pendant 4 semaines avant l'heure du coucher et rester en contact pendant une huitaine d'heures. Il convient d'appliquer une quantité suffisante de crème pour recouvrir toute la zone à traiter. La disparition de la kératose doit être évaluée 4 semaines après la période de traitement. Si des lésions persistent, le traitement doit être répété pendant quatre autres semaines.
La dose maximale recommandée est de un sachet.
Une interruption du traitement doit être envisagée si les réactions inflammatoires locales intenses se développent ou si une infection est observée au site d'application. Dans ce dernier cas, il est nécessaire de prendre d'autres mesures appropriées. Même en cas d'oubli ou de périodes de repos le traitement ne doit pas être étendu au-delà de 4 semaines.
Si la zone traitée n'apparait pas complètement guérie lors de l'examen de suivi à environ 8 semaines après le dernier traitement de 4 semaines, un traitement additionnel de 4 semaines par l'imiquimod peut être envisagé.
Une autre thérapie est recommandée si la (les) lésion(s) traitée(s) montre(nt) une réponse insuffisante à l'imiquimod.
Les lésions de kératose actinique guéries après une ou deux périodes de traitement et qui réapparaissent ultérieurement peuvent être retraitées avec la crème imiquimod pendant une ou deux autres périodes de traitement après une période de repos d'au moins 12 semaines .
En cas d'oubli d'une administration, le patient devra appliquer la crème dès que possible puis continuer le rythme habituel d'applications. Cependant, il convient de ne pas appliquer la crème plus d'une fois par jour.
Population pédiatrique
L'utilisation chez l'enfant n'est pas recommandée. Aucune donnée sur l'utilisation de l'imiquimod chez l'enfant et l'adolescent n'est disponible dans l'indication approuvée. Imiquimod ne doit pas être utilisé chez les enfants présentant un molluscum contagiosum en raison de l'absence d'efficacité dans cette indication .
Mode d'administration
Avant d'appliquer la crème imiquimod, les patients doivent nettoyer la zone à traiter avec de l'eau et un savon doux et la sécher soigneusement. Il convient d'appliquer une quantité suffisante de crème pour recouvrir toute la zone à traiter. Masser pour faire pénétrer la crème dans la zone à traiter. La crème doit être appliquée avant l'heure normale du coucher et rester en contact avec la peau pendant une huitaine d'heures. Il convient d'éviter les douches et les bains pendant cette période. Il est indispensable ensuite d'enlever la crème imiquimod avec de l'eau et un savon doux. Les sachets ne doivent pas être réutilisés une fois ouverts. Il est nécessaire de bien se laver les mains avant et après l'application de la crème.

Indications

Indications - IMIQUIMOD - application topique
Imiquimod crème est indiqué pour le traitement topique des Kératoses actiniques cliniquement typiques, non hypertrophiques, non hyperkératosiques du visage ou du cuir chevelu, chez l'adulte immunocompétent lorsque la taille ou le nombre des lésions limite l'efficacité et/ou la tolérance de la cryothérapie et si les autres traitements topiques sont contre-indiqués ou moins appropriés.

Effets indésirables

Effets indésirables - IMIQUIMOD - application topique

a) Description générale
Dans les études pivot utilisant une application de crème imiquimod 3 fois par semaine pendant 2 cures de 4 semaines chacune, 56 % des patients ont rapporté au moins un événement indésirable. Les réactions indésirables les plus fréquemment rapportées et jugées probablement ou possiblement imputables au traitement par la crème imiquimod ont été des réactions locales au site d'application (22 % des patients traités avec imiquimod). Quelques réactions indésirables systémiques, à type de myalgies (2 %) ont également été rapportées.
Les réactions indésirables rapportées chez les 252 patients traités par la crème imiquimod pour une kératose actinique dans des études cliniques de phase III contrôlées contre placebo sont présentées ci- après. L'imputabilité de ces événements indésirables au traitement par imiquimod est jugée au moins possible.
b) Tableaux des événements indésirables
Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100). Les fréquences moindres observées dans les essais cliniques ne sont pas rapportées ici.
Infections et infestations:
Infection
Peu fréquente
Pustules
Peu fréquentes
Rhinite
Peu fréquente
Grippe
Peu fréquente
Affections hématologiques et du système lymphatique
Lymphadénopathie
Peu fréquente
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Anorexie
Fréquente
Affections psychiatriques :
Dépression
Peu fréquente
Affections du système nerveux :
Céphalées
Fréquentes
Affections oculaires
Irritation conjonctivale
Peu fréquente
Œdème des paupières
Peu fréquent
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Congestion nasale
Peu fréquente
Douleur pharyngo-laryngée
Peu fréquente
Affections gastro-intestinales :
Nausées
Fréquentes
Diarrhée
Peu fréquente
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Kératose actinique
Peu fréquente
Erythème
Peu fréquent
Œdème du visage
Peu fréquent
Ulcère cutané
Peu fréquent
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Myalgies
Fréquentes
Arthralgies
Fréquentes
Douleur des extrémités
Peu fréquente
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Prurit au site d'application
Très fréquent
Douleurs au site d'application
Fréquentes
Brûlure au site d'application
Fréquente
Irritation au site d'application
Fréquente
Erythème au site d'application
Fréquente
Réaction au site d'application
Fréquente
Saignement au site d'application
Peu fréquent
Papules au site d'application
Peu fréquentes
Paresthésies au site d'application
Peu fréquentes
Fatigue
Fréquente
Fièvre
Peu fréquente
Asthénie
Peu fréquente
Frissons
Peu fréquents
Dermatite au site d'application
Peu fréquente
Ecoulement au site d'application
Peu fréquent
Hyperesthésie au site d'application
Peu fréquente
Œdème au site d'application
Peu fréquent
Desquamation au site d'application
Peu fréquente
Cicatrice au site d'application
Peu fréquente
Tuméfaction au site d'application
Peu fréquente
Ulcération au site d'application
Peu fréquente
Vésicules au site d'application
Peu fréquentes
Chaleur au site d'application
Peu fréquente
Gêne
Peu fréquente
Inflammation
Peu fréquente
c) Evénements indésirables fréquents
Dans les essais cliniques avec application de la crème imiquimod 3 fois par semaine pendant 4 ou 8 semaines les réactions indésirables les plus fréquentes au site d'application étaient les démangeaisons (14 %) et les brûlures (5 %). Les érythèmes sévères (24 %) et l'excoriation/la desquamation sévères (20 %) ont été très fréquents. Les réactions cutanées locales, tel que l'érythème, sont probablement une conséquence des effets pharmacologiques de la crème imiquimod. Voir 4.2 et 4.4 pour plus de détails sur les périodes de repos.
Des infections cutanées ont été observées pendant le traitement par imiquimod. Bien qu'aucunes séquelles graves n'aient été observées la possibilité d'infection de la peau endommagée doit toujours être envisagée.
Des cas d'hypopigmentation et d'hyperpigmentation localisées ont été rapportés après utilisation de la crème imiquimod. Les données de suivi suggèrent que ces modifications de la coloration de la peau pourraient être définitives chez certains patients.
Les études cliniques examinant l'utilisation de l'imiquimod dans le traitement de la kératose actinique ont détecté l'apparition d'une alopécie dans 0,4 % des cas (5/1214) au site d'application ou la zone environnante.
Des diminutions de l'hémoglobine, du nombre de leucocytes, du nombre absolu de granulocytes neutrophiles et du nombre de plaquettes ont été observées dans les essais cliniques. Ces diminutions ne sont pas jugées cliniquement significatives chez les patients ayant une réserve hématologique normale. Les patients présentant des réserves hématologiques réduites n'ont pas été étudiés dans les essais cliniques. Les rapports de pharmacovigilance ont fait état de diminutions des paramètres hématologiques nécessitant une intervention clinique. Des cas d'élévation des enzymes hépatiques ont été signalés après la mise sur le marché.
De rare cas de poussées de maladies auto-immunes ont été rapportés.
De rares cas de réactions dermatologiques éloignées du site d'application, incluant l'érythème multiforme ont été reportés dans les essais cliniques. Depuis sa première mise sur le marché, imiquimod a fait l'objet de rapports de réactions cutanées graves, dont d'érythème multiforme, de syndrome de Stevens-Johnson ou de lupus érythémateux cutané.
d) Population pédiatrique
L'imiquimod a été étudié dans des études cliniques contrôlées chez des enfants . Il n'a pas été observé de réactions systémiques. Des réactions au site d'application sont apparues plus fréquemment avec l'imiquimod qu'avec l'excipent, néanmoins la fréquence et l'intensité de ces réactions n'ont pas été différentes de celles qui sont observées chez l'adulte dans les indications approuvées. Il n'a pas été constaté d'effets indésirables graves causés par l'imiquimod chez l'enfant.

Surdosage

L'absorption percutanée étant minime, un surdosage systémique est peu probable après application locale de la crème imiquimod. Les études réalisées chez le lapin ont mis en évidence une dose létale par voie cutanée supérieure à 5 g/kg. Un surdosage cutané persistant de la crème imiquimod pourrait conduire à des réactions cutanées locales sévères.
Après ingestion accidentelle, des nausées, des vomissements, des céphalées, des myalgies et de la fièvre pourraient survenir après une prise unique de 200 mg d'imiquimod, ce qui correspond au contenu d'environ 16 sachets. Les événements indésirables cliniques les plus graves, rapportés après prise orale réitérée de doses supérieures ou égales à 200 mg, ont été représentés par des hypotensions corrigées par administration orale ou intraveineuse de solutés.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation de l'imiquimod chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, accouchement ou le développement post-natal . Imiquimod ne sera prescrit qu'avec prudence chez la femme enceinte.
Allaitement
Dans la mesure où aucune concentration quantifiable d'imiquimod (> 5 ng/ml) ne peut être détectée dans le sérum après administration locale unique ou réitérée, aucun conseil spécifique ne peut être donné pour une utilisation éventuelle chez les femmes allaitantes.

Interactions avec d'autres médicaments

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec les immunosuppresseurs. De telles interactions avec des médicaments administrés par voie générale seraient limitées du fait de l'absorption percutanée minime de la crème imiquimod.
Du fait de ses propriétés immunostimulantes, la crème imiquimod doit être utilisée avec précaution chez les patients recevant un traitement immunosuppresseur

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