Interféron gamma-1b

Les interférons forment une famille de protéines apparentées sur le plan fonctionnel et synthétisées par les cellules eucaryotes en réponse à l'action de virus et de différents stimuli naturels ou artificiels.

Le mécanisme d'action exact de l'interféron gamma-1b sur la granulomatose septique chronique reste inconnu à l'heure actuelle ; les observations relatives à la production d'anion superoxyde sont sans équivoque.

Toutefois, on présume que l'interféron gamma-1b augmente la cytotoxicité des macrophages en stimulant la respiration cellulaire par la formation de métabolites toxiques de l'oxygène, capables d'intervenir en tant que médiateurs dans la destruction des micro-organismes intracellulaires. Il augmente l'expression des antigènes de membrane HLA-DR sur les macrophages et l'expression des récepteurs Fc, ce qui résulte en un accroissement de la cytotoxicité cellulaire sous la dépendance des anticorps.

Lors d'une étude clinique contrôlée contre placebo chez 128 patients atteints de granulomatose septique chronique, INTERFÉRON GAMMA a réduit la fréquence des infections graves au cours des 12 mois de suivi de 77% chez les patients traités avec INTERFÉRON GAMMA comparé à 30% chez le groupe placebo (p=0,0006). La grande majorité des patients était également sous antibiothérapie prophylactique.

Les données de sécurité et d'efficacité d'INTERFÉRON GAMMA chez 37 patients de moins de 3 ans atteints de granulomatose septique chronique ont été regroupées à partir de 4 études non contrôlées postérieures à la mise sur le marché et de 2 études de pharmacovigilance postérieures à la mise sur le marché. Le taux des infections graves par patient-année dans ce groupe non contrôlé a été similaire au taux observé dans les groupes traités par INTERFÉRON GAMMA au cours des essais contrôlés.

Dans l'ostéopétrose maligne sévère (maladie héréditaire caractérisée par un défaut des ostéoclastes conduisant à une croissance excessive de l'os et à un déficit du métabolisme oxydatif phagocytaire), une augmentation liée au traitement de la production de superoxyde par les phagocytes a été observée in situ. Au cours d'un essai contrôlé et randomisé chez 16 patients atteints d'ostéopétrose maligne sévère, il a été montré qu'INTERFÉRON GAMMA en association avec le calcitriol réduit la fréquence des infections graves par comparaison au calcitriol seul. Au cours d'une analyse, combinant les données de deux études cliniques, 19 des 24 patients traités par INTERFÉRON GAMMA en association ou non avec le calcitriol pendant au moins 6 mois présentaient une diminution du volume osseux trabéculaire par comparaison à l'état initial. La pertinence clinique de cette diminution observée chez des patients traités par INTERFÉRON GAMMA versus un groupe témoin n'a pas pu être établie.

Après l'administration sous-cutanée (SC) d'une dose unique de 0,05 mg/m² d'INTERFÉRON GAMMA chez des sujets masculins sains, une concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) de 631 pg/ml (CV = 33,82 %) d'interféron gamma-1b a été mesurée après une durée moyenne (tmax) de 8 heures (CV = 23,99 %). L'aire sous la courbe moyenne (ASC0-∞) était de 8,3 ng h/ml. Chez les patients atteints d'un cancer, une exposition comparable (dose normalisée) a été observée et l'ASC a augmenté proportionnellement à la dose sur l'intervalle de dose compris entre 0,1 et 0,5 mg/m². Les concentrations plasmatiques maximales ont été atteintes environ 4 heures après une administration intramusculaire (IM). La fraction apparente du médicament absorbé après une injection IM ou SC a été supérieure à 89 %. Une proportionnalité à la dose a été démontrée après une administration IV et IM pour des doses comprises entre 0,1 mg/m² et 2,5 mg/m² et après une administration SC pour des doses comprises entre 0,1 mg/m² et 0,5 mg/m².

Le volume de distribution à l'état d'équilibre après une administration IV en bolus ou SC a été compris entre 10,9 et 47,93 l. Chez des sujets masculins sains, aucune accumulation de l'interféron gamma-1b n'a été observée après 12 injections quotidiennes consécutives de 0,1 mg/m². La valeur moyenne du temps moyen de résidence (MRT) après une administration SC comprise entre 0,1 et 0,5 mg/m² a été de 10,95 h (ET ± 2,40 h).

Le métabolisme des interférons clonés suit le traitement naturel des protéines. L'interféron gamma 1b n'a pas été détecté dans l'urine de sujets masculins sains après l'administration de 0,1 mg/m² par les voies IV, IM ou SC. Des études de perfusion hépatique et rénale in vitro ont démontré que le foie et les reins étaient en mesure d'éliminer l'interféron gamma-1b du perfusat. Des études précliniques menées chez des animaux néphrectomisés ont démontré une réduction de la clairance de l'interféron gamma-1b du sang ; cependant, une néphrectomie antérieure n'empêche pas l'élimination. La valeur moyenne de la clairance apparente après l'administration SC d'une dose unique comprise entre 0,1 et 0,5 mg/m² a été de 2,87 l/min (ET ± 1,48).

VOIE SOUS-CUTANEE

Chaque flacon de 0,5 ml contient 100 mcg d'interféron gamma-1b humain recombinant.

La dose préconisée dans la granulomatose septique chronique ou dans l'ostéopétrose maligne sévère est de:

Le volume de solution correspondant doit être vérifié avant l'injection. Les injections se feront par voie sous-cutanée à raison de 3 injections par semaine de préférence le soir (par exemple les lundis, mercredis et vendredis).

Les injections se feront de préférence dans la région deltoïdienne gauche ou droite ou dans la face antérieure de la cuisse. INTERFÉRON GAMMA peut être administré par un médecin, une infirmière, un membre de la famille ou le patient lui-même après entraînement à la pratique de l'injection sous-cutanée.

Bien que la dose optimale d'INTERFÉRON GAMMA ne soit pas connue, il n'est pas recommandé d'administrer des doses plus élevées. L'efficacité et la tolérance d'INTERFÉRON GAMMA à des doses supérieures ou inférieures à 50 mcg/m² n'ont pas été établies. Si des effets indésirables sévères surviennent, la posologie doit être modifiée (diminution de 50 %) ou le traitement interrompu jusqu'à disparition de la réaction indésirable.

L'expérience chez l'enfant est limitée .

INTERFÉRON GAMMA est indiqué dans la réduction de la fréquence des infections graves chez les patients atteints de granulomatose septique chronique .

a) Description générale

La toxicité clinique et biologique de l'administration de doses multiples d'INTERFÉRON GAMMA est dépendante de la dose et de la fréquence des injections.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont des symptômes de type grippal : fièvre, céphalées, frissons, myalgies, fatigue.

b) Table des effets indésirables

Les effets indésirables ont été classés en fonction de leur incidence en utilisant la classification suivante :

Très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥1/1000 à <1/100) ; rare (≥ 1/10000 à <1/1000) ; très rare (<1/10000) ; fréquence indéterminée (ne peut pas être estimé sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

^# Ne peut être estimée sur la base des données disponibles

+ Fréquence plus élevée dans le groupe placebo que dans le groupe actif

* Effets indésirables observés lors d'essais cliniques dans des indications autres que celles enregistrées, granulomatose septique chronique et ostéopétrose.

Dans ces essais, l'interferon gamma 1-b est utilisé habituellement à des doses plus élévées que celles recommandées dans les indications enregistrées .

Comme ces évènements n'ont pas été observés au cours d'essais cliniques chez des patients atteints de granulomatose septique chronique ou d'ostéopétrose mais dans des essais chez des patients dans d'autres indications et avec des états de santé divers, il n'est pas possible d'attribuer des fréquences à ces effets indésirables.

c) Information sur les effets indésirables graves et/ou fréquents

La sévérité des symptômes de type grippal peut s'atténuer au fur et à mesure du traitement. Certains de ces symptômes peuvent être réduits par l'administration au coucher, et par l'utilisation du paracétamol.

Vomissements, nausées, arthralgie et sensibilité au site d'injection ont été rapportés chez certains patients.

Des réactions cutanées transitoires (dermatite, éruption maculo-papuleuse, éruptions pustulo-vésiculaires) et des érythèmes au site d'injection ont été rapportés mais n'ont que rarement nécessité l'interruption du traitement.

La production accrue d'auto-anticorps et l'apparition d'un lupus érythémateux disséminé, ont été rapportées dans la littérature. L'effet indésirable de type « confusion » a également été rapporté dans la littérature.

INTERFÉRON GAMMA a été administré à des doses élevées (> 100 mcg/m²) par voie intraveineuse ou intramusculaire chez des patients atteints de pathologies malignes à un stade avancé.

Des réactions indésirables affectant le système nerveux central, en particulier atteintes des fonctions cérébrales, troubles de la marche ou sensations vertigineuses, ont été rapportées chez des sujets cancéreux recevant des doses quotidiennes supérieures à 100 mcg/m². Ces troubles se sont normalisés en quelques jours après réduction des doses ou interruption du traitement.

Une neutropénie réversible, une thrombocytopénie ainsi qu'une élévation des enzymes hépatiques et des triglycérides ont également été observées.

Les patients avec une maladie cardiaque pré-existante peuvent présenter une exacerbation aiguë, auto-limitante de leur maladie cardiaque à des doses de 250 mcg/m²/jour et plus, comme cela a été observé dans des essais cliniques précoces, bien qu'aucun effet cardiotoxique direct n'ait été démontré.

Il n'existe pas de données pertinentes concernant l'utilisation d'interféron gamma-1b chez les femmes enceintes.

Des doses élevées d'interféron gamma endogène ont été observées chez des femmes ayant présenté des fausses couches répétées au cours du premier trimestre de la grossesse en comparaison aux femmes ayant eu une grossesse normale. Cependant, il n'a pas été établi que l'utilisation de l'INTERFÉRON GAMMA en clinique puisse être associée à de telles observations. Une toxicité de la reproduction a été observée lors d'études chez l'animal . Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu. INTERFÉRON GAMMA ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse sauf si son utilisation ne peut être strictement évitée.

Le passage de l'interféron gamma-1b dans le lait maternel n'est pas connu. En l'absence de données sur les effets sur le nouveau-né, l'allaitement n'est pas recommandé.

Compte tenu des données disponibles, on ne peut pas exclure que la présence de taux plus élevés d'interféron gamma-1b puisse altérer la fertilité masculine et féminine. Les études chez l'animal ont montré un impact sur la fertilité des mâles à des doses considérées comme n'étant pas adaptées à l'utilisation chez l'homme . L'effet à long terme sur la fertilité n'est pas connu non plus chez les patients plus jeunes.

Les études d'interactions ont été réalisées uniquement chez l'adulte. INTERFÉRON GAMMA ne réduit pas l'efficacité des antibiotiques ou des glucocorticoïdes administrés aux patients présentant une granulomatose septique chronique ou une ostéopétrose maligne sévère.

Les interactions médicamenteuses observées avec ce médicament sont similaires à celles observées avec d'autres interférons chez l'animal.

Il est théoriquement possible que les médicaments hépatotoxiques et/ou néphrotoxiques agissent sur la clairance d'INTERFÉRON GAMMA. De même, en cas d'administration associée au long cours, l'effet des anti-inflammatoires, des AINS, de la théophylline, des agents immunosuppresseurs ou cytostatiques sur l'activité cellulaire aiguë d'INTERFÉRON GAMMA et sur ses effets thérapeutiques dans la granulomatose septique chronique ou dans l'ostéopétrose maligne sévère n'est pas connu. L'administration concomitante d'une solution de protéines sériques hétérologues ou d'une préparation à visée immunologique (vaccin par exemple) pourrait majorer l'immunogénicité d'INTERFÉRON GAMMA .

Administré simultanément, INTERFÉRON GAMMA est susceptible de prolonger la demi-vie des médicaments métabolisés par le système du cytochrome P-450.

L'utilisation concomitante de produits neurotoxiques (en particulier sur le système nerveux central), hématotoxiques, myélosuppresseurs ou cardiotoxiques peut accroître la toxicité des interférons sur ces différents systèmes ou organes.