Pharmacodynamique
L'irinotécan est un dérivé hemi-synthétique de la camptothécine. Il s'agit d'un agent antinéoplasique qui agit comme inhibiteur spécifique de l'ADN topoisomérase I. L'irinotécan est métabolisé par la carboxylestérase dans la plupart des tissus en un métabolite actif, le SN-38 qui s'est révélé plus actif que l'irinotécan sur la topoisomérase I purifiée et plus cytotoxique que l'irinotécan sur plusieurs lignées de cellules tumorales murines ou humaines. L'inhibition de l'ADN topoisomérase I par l'irinotecan ou le SN-38 induit des lésions simple-brin de l'ADN qui bloquent la fourche de réplication de l'ADN et sont responsables de l'activité cytotoxique. Celle-ci est fonction du temps de contact avec les cellules et est spécifique de la phase S.
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique - IRINOTÉCAN - usage parentéral
Au cours d'un essai de phase I chez 60 patients traités avec le schéma d'administration recommandé (perfusion intraveineuse de 30 minutes à raison de 100 à 750 mg/m2 toutes les 3 semaines), l'irinotécan a montré un profil d'élimination biphasique ou triphasique. La clairance plasmatique moyenne est de 15 l/h/m2 et le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) de 157 l/m2. La demi-vie plasmatique moyenne de la première phase, du modèle triphasique, est de 12 minutes, celle de la seconde phase de 2,5 heures et la demi-vie terminale de 14,2 heures. Le SN-38 a montré un profil d'élimination biphasique avec une demi-vie d'élimination terminale moyenne de 13,8 heures. Les moyennes des concentrations des pics plasmatiques de l'irinotécan et du SN-38, obtenues à la fin de la perfusion à la dose recommandée de 350 mg/m2 sont respectivement de 7,7 µg/mL et 56 ng/mL, avec des aires sous la courbe (AUC) correspondantes de 34 µg.h/mL et 451 ng.h/mL. Une large variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques est observée principalement pour le métabolite SN-38.
Une étude pharmacocinétique de population a été réalisée chez 148 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique et traités avec des doses et des schémas d'administration différents, au cours d'essais de phase II. Les paramètres pharmacocinétiques estimés avec un modèle à trois compartiments étaient semblables à ceux observés dans l'étude de phase I. Toutes les études ont montré que l'exposition à l'irinotécan (CPT-11) et au SN-38 augmente proportionnellement avec la dose administrée de CPT-11; la pharmacocinétique est indépendante du nombre de cycles administrés et du schéma d'administration.
In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 65 % pour l'irinotécan et de 95 % pour le SN-38.
L'équilibre de masse et les études de métabolisme avec le 14C ont montré que plus de 50 % de la dose d'irinotécan administrée par voie intraveineuse est excrétée sous forme inchangée, dont 33 % principalement dans les fèces via la bile et 22 % dans les urines.
Deux voies métabolisent chacune au moins 12 % de la dose:
L'hydrolyse par carboxylestérase avec formation du métabolite actif, le SN-38, qui est principalement éliminé par glucuronidation, puis par excrétion biliaire et rénale (moins de 0,5 % de la dose d'irinotécan), le SN-38 glucuronidé est par la suite probablement hydrolysé dans l'intestin.
L'oxydation dépendante du cytochrome P450 3A, aboutissant à l'ouverture extérieure du noyau pipéridine avec la formation du dérivé de l'acide aminopentanoïque (APC) et du dérivé de l'amine primaire (NPC) .
L'irinotécan inchangé est l'entité principale dans le plasma, suivi par l'APC, le SN-38 glycuroconjugué et le SN-38. Seul le SN-38 possède une activité cytotoxique significative.
La clairance de l'irinotécan est diminuée d'environ 40 % chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN. Chez ces patients, la posologie de 200 mg/m2 d'irinotécan entraîne une exposition plasmatique comparable à celle observée chez les patients ayant des paramètres hépatiques normaux et recevant la posologie de 350 mg/m2.
Dosage
Dosage - IRINOTÉCAN - usage parentéral
Solution à diluer pour perfusion
Réservé à l'adulte.
La solution d'irinotécan doit être perfusée dans une veine périphérique ou centrale.
Posologie recommandée
En monothérapie (chez les patients prétraités
La posologie recommandée est de 350 mg/m2 administrés en perfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes toutes les 3 semaines .
En association (chez les patients non prétraités)
L'efficacité et la tolérance de l'irinotécan en association avec le 5-fluorouracile (5-FU) et l'acide folinique (AF) ont été évaluées selon le schéma suivant :
irinotécan et 5-FU/AF : schéma toutes les 2 semaines.
La dose recommandée est de 180 mg/m2 d'irinotécan en perfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes toutes les 2 semaines, suivie d'une perfusion d'acide folinique et de 5-fluorouracile.
Concernant la posologie et le mode d'administration de l'irinotécan administré en association avec le cetuximab, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.
La dose d'irinotécan utilisée est généralement la même que celle administrée au cours des derniers cycles du précédent traitement à base d'irinotécan. L'irinotécan doit être administré au moins une heure après la fin de la perfusion du cetuximab.
Concernant la posologie et le mode d'administration du bévacizumab, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.
Ajustements posologiques
L'irinotécan doit être administré après récupération convenable de tous les effets indésirables, c'est-à-dire grade 0 ou 1 selon les critères NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) et après disparition complète d'une diarrhée liée au traitement.
Avant chaque administration du traitement, les doses d'irinotécan et de 5-FU si nécessaire, devront être réduites, en tenant compte des effets indésirables de plus haut grade observés et liés à l'administration précédente. Le traitement doit être retardé d'une ou deux semaines afin de permettre une récupération de tous les effets indésirables liés au traitement.
La posologie de chlorhydrate d'irinotécan et/ou de 5-FU si nécessaire, devra être réduite de 15 à 20% en cas de survenue des effets indésirables suivants :
toxicité hématologique: neutropénie grade 4, neutropénie fébrile (neutropénie grade 3-4 et fièvre grade 2-4), thrombopénie et leucopénie (grade 4),
toxicité non hématologique (grade 3- 4).
Les recommandations de modification de doses du cétuximab, administré en association avec l'irinotécan, doivent être en accord avec le Résumé des Caractéristiques du Produit du cétuximab.
En association avec la capécitabine: chez les patients âgés de 65 ans ou plus, une réduction de la posologie initiale de la capécitabine à 800 mg/m² deux fois par jour est recommandée, en accord avec le Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament. Se référer aussi aux recommandations de modifications de doses lorsque la capécitabine est utilisée en association, dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.
Durée du traitement
Le traitement par l'irinotécan doit être poursuivi jusqu'à progression objective de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable.
Populations à risque
Patients présentant une insuffisance hépatique
En monothérapie : la bilirubinémie (jusqu'à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN)), chez les patients ayant un indice de performance ≤ 2, conditionne la posologie initiale d'irinotécan.
Chez ces patients ayant une hyperbilirubinémie et un taux de prothrombine supérieur à 50%, la clairance de l'irinotécan est diminuée et le risque de toxicité hématopoïétique est donc augmenté.
Une surveillance hebdomadaire de la numération et de la formule sanguine doit alors être réalisée.
Pour les patients ayant une bilirubinémie ≤ 1,5 fois la LSN, la dose recommandée de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté est de 350 mg/m².
Pour les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN, la dose recommandée de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté est de 200 mg/m².
Pour les patients ayant une bilirubinémie > 3 fois la LSN : l'irinotécan est contre indiqué .
Il n'y a pas de donnée disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique traités par l'irinotécan en association.
Patients présentant une insuffisance rénale
Aucune étude spécifique n'ayant été réalisée chez les insuffisants rénaux, l'irinotécan n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale .
Sujets âgés
Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été réalisée chez le sujet âgé. Toutefois, la dose doit être choisie avec prudence dans cette population en raison de la fréquence plus importante de l'altération des fonctions biologiques. Cette population demande une surveillance plus étroite .
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de l'irinotécan chez les enfants n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration du médicament
Indications
Indications - IRINOTÉCAN - usage systémique
IRINOTÉCAN est indiqué dans le traitement des cancers colorectaux avancés:
En association avec le 5-fluorouracile (5-FU) et l'acide folinique (AF) chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour le stade avancé de leur maladie.
En monothérapie après échec d'un traitement ayant comporté du 5-FU.
IRINOTÉCAN en association avec le cétuximab est indiqué dans le traitement des patients présentant un cancer colorectal métastatique à gène KRAS de type sauvage, exprimant le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) n'ayant pas reçu de traitement préalable pour une maladie métastatique ou après échec d'une chimiothérapie à base d'irinotécan .
IRINOTÉCAN en association avec le 5-fluorouracile, l'acide folinique et le bévacizumab est indiqué en traitement de première ligne chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique.
IRINOTÉCAN en association avec la capécitabine, avec ou sans bévacizumab est indiqué dans le traitement de première ligne chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique.
Contre-indications
Maladie inflammatoire chronique de l'intestin et/ou occlusion intestinale .
Allaitement .
Bilirubinémie > 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) .
Insuffisance médullaire sévère.
Indice de performance de grade OMS > 2.
Association avec le millepertuis .
Pour les contre-indications d'utilisation du cétuximab, du bévacizumab ou de la capécitabine, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments.
Effets indésirables
Effets indésirables - IRINOTÉCAN - usage systémique
ESSAIS CLINIQUES
Les données sur les effets indésirables proviennent principalement d'études cliniques menées dans le cancer colorectal métastatique; les fréquences sont présentées ci-dessous.
Les effets indésirables dose-limitants les plus fréquents de l'irinotécan sont une diarrhée retardée (survenant plus de 24 heures après l'administration) (≥ 1/10) et des troubles sanguins, y compris une neutropénie, une anémie et une thrombocytopénie.
La neutropénie est un effet toxique dose-limitant. La neutropénie était réversible et non cumulative; le temps médian d'apparition du nadir était de 8 jours que ce soit en monothérapie ou en combinaison.
Un syndrome cholinergique aigu sévère et transitoire a été observé très fréquemment. Les principaux symptômes étaient une diarrhée précoce et divers autres symptômes tels que des douleurs abdominales, une transpiration, un myosis et une hypersalivation survenant pendant ou dans les 24 premières heures après l'administration d'irinotecan. Ces symptômes disparaissent après l'administration d'atropine .
MONOTHERAPIE
Les effets indésirables suivants possiblement ou probablement liés à l'administration du chlorhydrate d'irinotecan trihydraté ont été analysés sur une population de 765 patients à la dose recommandée de 350 mg/m2 en monothérapie. Fréquence estimée: Très Fréquent (≥ 1/10); Fréquent (≥ 1/100, < 1/10); Peu Fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100); Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000); Très Rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Effets indésirables rapportés avec l'irinotécan en monothérapie (350 mg/m2 toutes les 3 semaines) |
MedDRA - Système Classe Organe | Fréquence | Effets indésirables |
Infections et infestations | Fréquent | Infection |
Fréquence indéterminée | Colite pseudomembraneuse, sepsis |
Affections hématologiques et du système lymphatique | Très fréquent | Neutropénie, anémie |
Fréquent | Thrombocytopénie, neutropénie fébrile |
Fréquence indéterminée | Thrombocytopénie périphérique avec anticorps antiplaquettaires |
Troubles du système immunitaire | Fréquence indéterminée | Réaction d'hypersensibilité, reaction anaphylactique |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | Très fréquent | Diminution de l'appetit |
Fréquence indéterminée | Deshydratation (due à des diarrhées et vomissements), hypovolémie, hypomagnesémie, syndrôme de lyse tumorale, hypokaliémie, hyponatrémie |
Troubles psychiatriques | Fréquence indéterminée | Confusion |
Troubles du système nerveux | Très fréquent | Syndrome cholinergique |
Fréquence indéterminée | Troubles de la parole transitoires, paresthésie, maux de tête, syncope |
Troubles cardiaques | Fréquence indéterminée | Hypertension (pendant ou après l'administration), insuffisance cardiocirculatoire*, troubles cardiovasculaires (angine de poitrine, arrêt cardiaque, infarctus du myocarde, ischémie myocardique), bradycardie |
Troubles vasculaires | Fréquence indéterminée | Hypotension, bouffées de chaleur, événements thromboemboliques (thrombose artérielle, infarctus cérébral, accident vasculaire cérébral, thrombophlébite profonde, embolie de l'extrémité inférieure, embolie pulmonaire, thrombophlébite, thrombose, mort subite), troubles vasculaires périphériques |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | Fréquence indéterminée | Pathologie pulmonaire interstitielle avec infiltrats pulmonaires, dyspnée, hoquet |
Affections gastro-intestinales | Très fréquent | Diarrhée, vomissement, nausée, douleur abdominale |
Fréquent | Constipation |
Fréquence indéterminée | Occlusion intestinale, iléus, mégacôlon, hémorragie gastro-intestinale, colite y compris typhlite, colite ischémique et hémorragique, hémorragie gastro-intestinale, élévation symptomatique ou asymptomatique des enzymes pancréatiques, perforation intestinale, GI monilia |
Affections hépatobiliaires | Fréquent | Augmentation de la créatinine sanguine, augmentation des transaminases sériques (i.e., AST and ALT) , augmentation de la bilirubine, augmentation de la phosphatase alcaline sanguine |
Fréquence indéterminée | , Augmentation des GGTP, stéatose hépatique, stéatohépatite. |
Affections de la peau et du tissus sous-cutané | Très fréquent | Alopécie (réversible) |
Fréquence indéterminée | Réactions cutanées, rash |
Affections musculo-squelettiques et systémiques | Fréquence indéterminée | Contractions musculaires, crampes |
Affections du rein et des voies urinaires | Fréquence indéterminée | Fonction rénale altérée, insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, infection des voies urinaires |
Troubles du système reproducteur et mammaire | Fréquence indéterminée | Douleur mammaire |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | Très fréquent | Inflammation des muqueuses, pyrexie, asthénie |
Fréquence indéterminée | Réactions au site d'injection, douleur, démarche anormale, extravasation |
*De rares cas d'insuffisance rénale, d'hypotension ou d'insuffisance cardiocirculatoire ont été observés chez des patients ayant présenté des épisodes de déshydratation associés à une diarrhée et / ou des vomissements, ou une septicémie.
Description des effets indésirables sélectionnés
Une diarrhée sévère est observée chez 20% des patients qui ont suivi les recommandations de prise en charge de la diarrhée. Une diarrhée sévère est retrouvée dans 14% des cycles évaluables. Le délai moyen d'apparition de la première selle liquide est de 5 jours après la perfusion d'irinotécan.
Les nausées et les vomissements étaient sévères chez environ 10% des patients traités avec des antibiotiques.
Une constipation a été observée dans moins de 10% des patients.
Une neutropénie est observée chez 78,7% des patients et est sévère (nombre de neutrophiles < 500/mm3) dans 22,6% des cas. Parmi les cycles évaluables, 18% se compliquent d'une neutropénie < 1000/mm3 dont 7,6% d'une neutropénie < 500/mm3. La récupération totale est en général atteinte le 22ème jour.
Une fièvre accompagnée d'une neutropénie sévère est rapportée chez 6,2% des patients et dans 1,7% des cycles. Des épisodes infectieux survenus chez environ 10,3% des patients (2,5% des cycles), ont été associés à une neutropénie sévère chez environ 5,3% des patients (1,1% des cycles) et ont entraîné 2 décès.
Une anémie a été rapportée chez environ 58,7% des patients (8% avec une hémoglobine < 8 g/dl et 0,9% avec une hémoglobine < 6,5 g/dl).
Une thrombocytopénie (< 100 000/mm3) a été observée chez 7,4% des patients et 1,8% des cycles dont 0,9% des patients avec des plaquettes ≤ 50000/mm3, soit 0,2% des cycles. Presque tous les patients ont normalisé leur numération plaquettaire le 22ème jour.
Un syndrome cholinergique aigu, transitoire et sévère a été observé chez 9 % des patients traités en monothérapie.
L'asthénie était sévère chez moins de 10% des patients traités en monothérapie. Le lien de causalité avec l'irinotécan n'a pas été clairement établi. Une fièvre concomitante en l'absence d'infection et sans neutropénie sévère, est survenue chez 12% des patients traités par monothérapie.
Examens biologiques
En monothérapie, une augmentation transitoire mineure à modérée des taux sériques soit des transaminases, soit des phosphatases alcalines, soit de la bilirubine est observée respectivement chez 9,2 %, 8,1 % et 1,8 % des patients, en l'absence de progression des métastases hépatiques. Une augmentation transitoire mineure à modérée des taux sériques de créatinine est observée chez 7,3 % des patients.
EN ASSOCIATION
Les effets indésirables détaillés dans ce paragraphe concernent l'irinotécan. Aucune influence du cetuximab sur le profil de tolérance de l'irinotécan, et vice versa n'a été mise en évidence. En association avec le cetuximab, d'autres effets indésirables ont été rapportés et étaient ceux attendus avec le cetuximab (comme éruption acnéïforme chez 88 % des patients). Pour les effets indésirables de l'irinotécan en association avec le cétuximab, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit.
Les effets indésirables notifiés chez les patients traités par la capécitabine en association avec l'irinotécan, en plus de ceux observés avec la capécitabine en monothérapie ou observés à une fréquence supérieure comparée à la capécitabine en monothérapie sont: Très fréquents, tous grades: thrombose / embolie; Fréquents, tous grades: réaction d'hypersensibilité, ischémie cardiaque / infarctus; Fréquents, grades 3 et 4: neutropénie fébrile. Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de la capécitabine pour des informations complètes sur les effets indésirables de ce médicament.
Les effets indésirables de grade 3 et de grade 4 notifiés chez les patients traités par la capécitabine en association avec l'irinotécan et le bévacizumab, en plus de ceux observés avec la capécitabine en monothérapie ou observés à une fréquence supérieure comparée à la capécitabine en monothérapie sont: Fréquents, grades 3 et 4: neutropénie, thrombose / embolie, hypertension, et ischémie cardiaque / infarctus; Se référer aux Résumés des caractéristiques du Produit de la capécitabine et du bevacizumab pour des informations complètes sur les effets indésirables de ces médicaments.
L'hypertension de grade 3 était le principal risque important observé avec l'ajout de bevacizumab à l'association irinotécan/5-FU/AF en bolus. En outre, une légère augmentation des effets indésirables de grade 3/4 induits par la chimiothérapie : diarrhée et leucopénie, avec ce régime par rapport aux patients recevant l'association irinotécan/5-FU/AF seul en bolus. Se référer au Résumé des caractéristiques du Produit du bevacizumab pour des informations complètes sur les effets indésirables de ce médicament en association.
L'irinotecan a été étudiée en association avec le 5-FU et AF dans le cancer colorectal métastatique. Durant les études cliniques, ont été très fréquemment observés des effets indésirables de grade 3 ou 4 dans le système sanguin et le système lymphatique, possiblement ou probablement relié, des troubles gastro-intestinaux, et de la peau et du tissu sous-cutané.
Les effets indésirables suivants possiblement ou probablement liés à l'administration d'irinotécan ont été analysés sur une population de 145 patients traités par le chlorhydrate d'irinotécan en association avec 5-FU/AF toutes les 2 semaines à la dose recommandée de 180 mg/m².
Effets indésirables rapportés avec l'irinotécan en association (180 mg/m2 toutes les 2 semaines) |
MedDRA - Système Classe Organe | Fréquence | Effets indésirables |
Infections et infestations | Fréquent | Infection |
Affections hématologiques et du système lymphatique | Très fréquent | Thrombocytopénie, neutropénie, anémie |
Fréquent | Neutropénie fébrile |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | Très fréquent | Diminution de l'appetit |
Troubles du système nerveux | Très fréquent | Syndrome cholinergique |
Affections gastro-intestinales | Très fréquent | Diarrhée, vomissement, nausée |
Fréquent | Abdominal pain, constipation |
Affections hépatobiliaires | Très fréquent | Augmentation des transaminases (SGPT et SGOT), augmentation de la bilirubine, augmentation de la phosphatase alcaline sanguine |
Affections de la peau et du tissus sous-cutané | Très fréquent | Alopécie (réversible) |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | Très fréquent | Inflammation des muqueuses, asthénie |
Fréquent | Pyrexie |
Description des effets indésirables sélectionnés
Une diarrhée sévère est observée chez 13,1% des patients qui ont suivi les recommandations de prise en charge de la diarrhée. Une diarrhée sévère est retrouvée dans 3,9% des cycles évaluables.
Les nausées et les vomissements sévères ont été observés avec une incidence plus faible (2,1% et 2,8% des patients respectivement).
Une constipation liée à l'irinotecan et au lopéramide a été observée chez 3,4 % des patients.
Une neutropénie chez 82,5% des patients et est sévère (nombre de neutrophiles < 500/mm3) dans 9,8% des cas. Parmi les cycles évaluables, 67,3% se compliquent d'une neutropénie < 1000/mm3 dont 2,7% d'une neutropénie < 500/mm3. La récupération totale est en général atteinte dans les 7 à 8 jours.
Une fièvre accompagnée d'une neutropénie sévère est rapportée chez 3,4% des patients et dans 0,9% des cycles. Des épisodes infectieux sont survenus chez environ 2% des patients (0,5% des cycles), ont été associés à une neutropénie sévère chez environ 2,1% des patients (0,5% des cycles), et ont entraîné 1 décès.
Une anémie a été rapportée chez environ 97,2% des patients (2,1% avec une hémoglobine < 8 g/dl).
Une thrombocytopénie (< 100 000/mm3) a été observée chez 32,6% des patients et 21,8% des cycles. Aucune thrombocytopénie sévère n'a été observée (< 50 000 mm3).
Un syndrome cholinergique aigu, transitoire et sévère a été observé chez 1,4 % des patients traités en association.
L'asthénie était sévère chez 6,2% des patients traités en association. Le lien de causalité avec l'irinotécan n'a pas été clairement établi.
Une fièvre concomitante en l'absence d'infection et sans neutropénie sévère, est survenue chez 6,2% des patients traités par monothérapie.
Examens biologiques
En association, une élévation sérique transitoire (grade 1 et 2) des ALAT, ASAT, phosphatases alcalines ou bilirubine a été observée chez 15 %, 11 %, 11 % et 10 % des patients respectivement, en l'absence de progression des métastases hépatiques. Des grades 3 transitoires ont été observés chez 0 %, 0 %, 0 % et 1 % des patients respectivement. Aucun grade 4 n'a été observé.
Dans de très rares cas, une élévation de l'amylase sérique et/ou de la lipase sérique a été rapportée.
De rares cas d'hypokaliémie et d'hyponatrémie principalement liées à une diarrhée et des vomissements ont été rapportés.
Surdosage
Des cas de surdosage pouvant être fatals à des doses supérieures approximativement à deux fois la dose thérapeutique recommandée ont été rapportés. Les effets indésirables les plus fréquents ont été les neutropénies sévères et les diarrhées sévères. Il n'existe aucun antidote connu en cas de surdosage par le chlorhydrate d'irinotécan. Par conséquent, en cas de surdosage, il est recommandé de prévenir la déshydratation causée par la diarrhée et de traiter les complications infectieuses.
Grossesse/Allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer ainsi que les hommes doivent utiliser une contraception efficace alors qu'ils reçoivent de l'IRINOTÉCAN, et ce jusqu'à 1 mois et 3 mois respectivement après la fin du traitement.
Grossesse
Il n'y a aucune information concernant l'utilisation de l'IRINOTÉCAN chez la femme enceinte. Chez l'animal, des effets embryotoxiques et tératogènes ont été observés. Aussi, au vu des résultats des études chez l'animal et du mécanisme d'action de l'irinotécan, IRINOTÉCAN ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si le traitement s'avère indispensable .
Allaitement
Chez les rats qui allaitent, l'irinotécan marqué au C14 a été détecté dans le lait. Il n'existe pas de données relatives au passage de l'IRINOTÉCAN dans le lait maternel humain. En conséquence, en raison du risque potentiel de manifestations indésirables chez le nourrisson, l'allaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement par IRINOTÉCAN .
Fertilité
Il n'y a pas de données disponibles sur l'effet de l'irinotécan sur la fertilité chez l'homme. Chez l'animal, les effets indésirables de l'irinotécan sur la fertilité de la descendance ont été documentés .
Interactions avec d'autres médicaments
L'interaction entre l'irinotécan et les agents bloquants neuromusculaires ne peut pas être établie. Du fait de l'activité anticholinestérase de l'irinotécan, les médicaments avec une activité anticholinestérase peuvent prolonger les effets bloquants neuromusculaires du suxaméthonium et le blocage neuromusculaire d'agents non-dépolarisants peut être antagonisé.
Plusieurs études ont montré que l'administration concomitante d'anti-convulsivants inducteurs du cytochrome P4503A (CYP3A) (tels que la carbamazépine, le phénobarbital ou la phénytoïne) entraîne une diminution de l'exposition à l'irinotécan, au SN-38 ainsi qu'au SN-38 glucuronidé et réduit leurs effets pharmacodynamiques. Les effets de ces anti-convulsivants se traduisent par une diminution de 50% ou plus des aires sous la courbe (AUC) du SN-38 et du SN-38 glucuronidé. En plus l'induction des enzymes du cytochrome CYP3A augmente la glucuronidation et l'excrétion biliaire, et ces effets peuvent jouer un rôle sur la réduction de l'exposition à l'irinotécan et à ses métabolites.
Une étude a montré que la coadministration de l'irinotécan avec le kétoconazole comparée à l'irinotécan seul a entraîné une diminution de 87% de l'AUC de l'APC, principal métabolite oxydatif, et une élévation de 109% de l'AUC du SN-38. Une attention particulière est requise chez les patients recevant de façon simultanée des médicaments connus pour inhiber (comme le kétoconazole) ou induire (comme la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne ou la rifampicine) le métabolisme médicamenteux du cytochrome CYP3A4. L'administration concomitante d'irinotécan avec un inducteur ou inhibiteur de cette voie métabolique peut altérer le métabolisme de l'irinotécan et doit être évitée .
Dans une étude pharmacocinétique avec un faible nombre de patients (n=5) dans laquelle l'irinotécan a été administré à la dose de 350 mg/m² avec 900 mg de millepertuis (Hypericum perforatum), une baisse de 42% des concentrations plasmatiques du SN-38, métabolite actif de l'irinotécan, a été observée.
Le millepertuis diminue les taux plasmatiques du SN-38. Le millepertuis ne doit donc pas être administré avec l'irinotécan .
L'administration concomitante de 5-FU/AF dans le schéma d'association ne modifie pas les paramètres pharmacocinétiques de l'irinotécan.
L'influence de l'irinotécan sur le profil de tolérance du cétuximab, et vice versa, n'a pas été mise en évidence.
Les résultats d'une étude d'interaction médicamenteuse n'ont montré aucun effet significatif du bévacizumab sur la pharmacocinétique de l'irinotécan et de son métabolite actif, le SN-38. Toutefois, ceci n'exclut pas une augmentation des toxicités dues à leurs propriétés pharmacologiques.
Sulfate d'atazanavir
La co-administration de sulfate d'atazanavir, d'un inhibiteur de CYP3A4 et d'UGT1A a le potentiel d'augmenter l'exposition systémique à SN-38, métabolite actif de l'irinotécan. Cette information doit être prise en considération lors de la co-administration de ces médicaments.
Interactions communes à tous les cytotoxiques
En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. Si des anticoagulants antagonistes de la vitamine K sont indiqués une augmentation de la fréquence de surveillance de l'INR (International Normalised Ratio) est exigée en raison de leur indice thérapeutique étroit, de la grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité du sang et les interactions entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse.
Associations contre-indiquées
+Vaccin anti-amarile : risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.
Associations déconseillées
+Vaccins vivants atténués (sauf antiamarile): risque de maladie généralisée éventuellement mortelle (e.g. infections). Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.
Il est recommandé d'utiliser un vaccin inactivé lorsque celui-ci existe (poliomyélite).
+Phénytoïne :Risque d'exacerbation de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique.
Associations à prendre en compte
+Ciclosporine, Tacrolimus: Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.
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