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Kétoconazole


Kétoconazole - le kétoconazole est un antifongique du groupe des imidazolés.


Kétoconazole - Pharmacocinétique et effets indésirables. Les médicaments avec le principe actif Kétoconazole - Medzai.net
Kétoconazole - Pharmacocinétique et effets indésirables. Les médicaments avec le principe actif Kétoconazole - Medzai.net
Dénomination commune internationale:
KETOCONAZOLE
Numéro CAS:
65277-42-1
Formule brute:
C26H28Cl2N4O4
Nomenclature de l'UICPA:
1-[4-[4-[[(2S,4R)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]ethanone

1-[4-[4-[[(2S,4R)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1-imidazolylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]ethanone

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Composés chimiques

KÉTOCONAZOLE
Dénomination commune internationale:
KETOCONAZOLE
Numéro CAS:
65277-42-1
Formule brute:
C26H28Cl2N4O4
Nomenclature de l'UICPA:

1-[4-[4-[[(2S,4R)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]ethanone

1-[4-[4-[[(2S,4R)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1-imidazolylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]ethanone

LEVOKETOCONAZOLE
Numéro CAS:
142128-57-2
Formule brute:
C26H28Cl2N4O4
Nomenclature de l'UICPA:

1-[4-[4-[[(2S,4R)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]ethanone

1-[4-[4-[[(2S,4R)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1-imidazolylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]ethanone

Kétoconazole - dans les pharmacopées des pays suivants:

Pharmacopée britannique
ketoconazole
- BAN (British Approved Name)
Pharmacopée Française
kétoconazole
- DCF (Dénominations Communes Françaises)
Pharmacopée japonaise
ketoconazole
- JAN (Japanese Accepted Name)
Pharmacopée d'état de la Fédération de Russie
Кетоконазол
Pharmacopée américaine
ketoconazole
- USP (United States Pharmacopeia)
Pharmacopée d'Italie
ketoconazolo
- DCIT (Denominazione Comune Italiana)
Pharmacopée européenne
ketoconazole
- Ph.Eur.
Pharmacopée indienne
ketoconazole
- IP
Pharmacopée internationale
ketoconazolum
Pharmacopée chinoise
酮康唑
Pharmacopée mexicaine
ketoconazole
- MXP


Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Formes pharmaceutiques

  • comprimé
  • crème
  • crème pour application cutanée
  • gel
  • gel moussante
  • liniment
  • ovules vaginaux
  • pommade pour application cutanée
  • shampooing

Pharmacodynamique

Le kétoconazole est un antifongique du groupe des imidazolés.
Son spectre d'activité est le suivant:
Espèce habituellement sensibles:
candida, torulopsis, crytococcus, pityrosporum;
blastomyces, histoplasma, coccidioïdes, paracoccidioïdes;
geotrichum, Drechslera longirostrata;
epidermophyton;
Agents de mycoses sous-cutanées:
petriellidium boydii, Hendersonula, madurella;
Basidiobolus ranarum;
Fonsecaea pedrosoi;
Espèces inconstamment sensibles:
aspergillus (fumigatus, flavus);
trichophyton, microsporum;
actinomadura, streptomyces;
Exophialia jeanselmei.
Lorsque, pour une espèce donnée, la notion d'une sensibilité constante des souches n'a pas été établie, seule une étude in vitro de la souche en cause permet de confirmer si elle est sensible, résistante ou intermédiaire. Par ailleurs, le Kétoconazole possède une activité synergique avec l'amphotéricine B sur Aspergillus flavus et Drechslera longirostrata.

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique - KÉTOCONAZOLE - voie orale

Absorption:
Elle est augmentée en cas d'administration au cours des repas (du fait de la lipophilie de la molécule).
Elle est diminuée en cas de prise, dans les 2 heures précédant l'administration de kétoconazole, d'antiacides ou de produits de nature à modifier la sécrétion ou la vidange gastrique (cimétidine-anticholinergiques) du fait de l'augmentation du pH gastrique.
Distribution:
La concentration maximale sérique est atteinte en 1 à 2 heures après la prise d'une dose de 200 mg par voie orale. Les valeurs de cette concentration maximale montrent une grande variabilité intra et interindividuelle pour une même forme pharmaceutique: elles sont comprises entre 0,9 et 10 µg/ml pour les comprimés et entre 0,3 et 10 µg/ml pour la suspension, après administration unique de 200 mg.
Après administration répétée, lors d'un traitement chronique à la dose de 200 mg par jour, les taux plasmatiques moyens sont compris entre 3 et 4 µg/ml.
La demi-vie d'élimination est de 8 heures environ.
Liaison aux protéines plasmatiques: 84 %
Localisation au niveau des érythrocytes: 15 %
Biotransformation:
Le kétoconazole est métabolisé:
soit par oxydation du noyau imidazolé et dégradation des composés oxydés,
soit par O-déalkylation oxydative,
soit par dégradation oxydative du cycle pipérazine.
Excrétion:
L'élimination se fait par les fèces et l'urine; en quatre jours, 57 % environ de la radioactivité est retrouvée dans les fèces et 13 % environ dans les urines

Pharmacocinétique - KÉTOCONAZOLE - application topique

Après application selon le schéma thérapeutique préconisé dans le Pityriasis versicolor, des taux plasmatiques faibles, ne dépassant pas 33 ng/ml, ont été détectés pendant une période courte ne dépassant pas 4 heures chez la moitié des sujets testés. Ces concentrations sont négligeables au regard des taux plasmatiques observés après administration orale (en moyenne 140 fois inférieurs)

Dosage

Dosage - KÉTOCONAZOLE - voie orale
Comprimé
Le comprimé doit être absorbé au cours d'un repas.
La posologie moyenne est de 200 mg par jour en une seule prise, au milieu d'un repas, soit un comprimé. Elle peut être portée à 400 mg par jour en cas de mycoses profondes graves, soit 2 comprimés.
Dosage - KÉTOCONAZOLE - application topique
Gel
Mode d'administration
Appliquer la totalité du contenu d'un tube de gel sur toute la surface du corps y compris le cuir chevelu, éventuellement à l'aide d'un gant humide. Eviter le contact avec les yeux.
Faire mousser le gel, en insistant sur les zones atteintes. Laisser en place 5 minutes minimum. Rincer soigneusement.
Schéma thérapeutique: application unique du contenu du tube (20 g).

Indications

Indications - KÉTOCONAZOLE - usage systémique
Elles procèdent de l'activité antifongique et des caractéristiques pharmacocinétiques du kétoconazole. Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu ce médicament et de sa place dans l'éventail des produits antifongiques actuellement disponibles.
Elles sont limitées aux infections mycosiques à germes sensibles:
infections systémiques ou viscérales;
infections cutanéo-muqueuses lorsque ces infections ne peuvent être traitées localement du fait de l'étendue des lésions ou de la résistance aux traitements antifongiques habituels;
prévention des affections mycosiques chez les déprimés immunitaires congénitaux ou acquis.
Indications - KÉTOCONAZOLE - application topique
Ce médicament est indiqué dans le traitement du pytiriasis versicolor.

Contre-indications

Ce médicament est CONTRE - INDIQUE dans les cas suivants:
Allergie au kétoconazole et (ou) aux antifongiques du groupe des imidazolés.
Allaitement ,
En association avec:
l'astémizole, la terfénadine, la mizolastine,
le cisapride, le bépridil, le pimozide,
le triazolam,
la simvastatine, la cérivastatine, l'atorvastatine,
la névirapine,
le tacrolimus. .
L'utilisation de ce médicament est GENERALEMENT DECONSEILLEE avec le midazolam, la toltérodine, la lercanidipine, l'ébastine, l'halofantrine et l'alcool .

Effets indésirables

Effets indésirables - KÉTOCONAZOLE - usage systémique
Fréquemment rapportés:
Troubles gastro-intestinaux: en particulier, nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhées.
Effets indésirables plus rarement rapportés:
Céphalées, vertiges
Augmentation isolée des enzymes hépatiques
Troubles menstruels
Prurit, rash cutané, urticaire
Réactions allergiques de type anaphylactique
Effets indésirables très rarement rapportés:
Thrombocytopénie, leuconeutropénie,
Alopécie,
Impuissance, diminution de la libido, gynécomastie et oligospermie, surtout lors des traitements à doses élevées,
A la dose thérapeutique de 200 mg/j, une diminution transitoire des taux plasmatiques de testostérone peut apparaître. Les taux de testostérone se normalisent dans les 24 heures suivant l'administration. Au cours de traitements prolongés, à 200 mg/j, les taux de testostérone ne sont pas significativement modifiés.
Augmentation de la pression intracrânienne réversible à l'arrêt du traitement (en particulier, œdème papillaire, bombement de la fontanelle chez l'enfant).
Troubles hépato-biliaires: augmentation des transaminases, hépatites aiguës, avec nécrose à la biopsie, associées ou non à un ictère, et/ou insuffisance hépatique pouvant conduire à une transplantation hépatique ou à un décès .
Effets indésirables - KÉTOCONAZOLE - application topique
L'application topique de KÉTOCONAZOLE gel moussant est généralement bien tolérée. De rares cas de sensations de brûlure locale, de sensations de dessèchement cutané, de prurit, d'irritation, de réactions érythémateuses ou eczémateuses ont été rapportés.
Dans de rares cas, chute de cheveux, modification de leur texture (cheveux gras/secs, cassants) ou modification de leur couleur ont pu être notées, ceci généralement chez des patients ayant des cheveux abîmés par des agents chimiques ou des cheveux gris.

Surdosage

Aucun cas d'absorption massive accidentelle ne nous a été signalé; néanmoins, dans le cas d'une telle éventualité, un traitement sera institué (lavage gastrique si le malade est vu suffisamment tôt, sinon diurèse osmotique sous surveillance hospitalière dans tous les cas).
Il n'y a pas d'antidote connu au kétoconazole.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Il est préférable par mesure de prudence, de ne pas utiliser le KÉTOCONAZOLE au cours de la grossesse.
En effet, bien que les données cliniques soient rassurantes, elles sont, à ce jour, encore limitées et les données animales ont mis en évidence à doses élevées un effet tératogène .
Allaitement
Le kétoconazole passe dans le lait maternel. En cas de prise de cisapride chez le nouveau-né ou le nourrisson allaité, l'administration du kétokonazole à la mère est contre-indiquée par mesure de prudence, en raison du risque potentiel d'interaction chez l'enfant (torsades de pointes).

Interactions avec d'autres médicaments

+ Dompéridone:
Une étude d'interactions a montré que le kétoconazole augmentait l'AUC de la dompéridone d'un facteur 3. Malgré cette augmentation des concentrations, le profil de tolérance, notamment cardiovasculaire, de la dompéridone n'est pas affecté.
Associations contre-indiquées
+ Antihistaminiques H1 non sédatifs (astémizole, terfénadine)
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes: diminution du métabolisme hépatique de l'antihistaminique par le kétoconazole.
+ Mizolastine
Risque de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
+ Cisapride, Bépridil, Pimozide
Risque majoré de troubles de rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
+ Névirapine
Augmentation des concentrations plasmatiques de névirapine par diminution de son métabolisme hépatique par le kétoconazole, d'une part, et d'autre part, diminution des concentrations plasmatiques du kétoconazole par augmentation de son métabolisme hépatique par la névirapine.
+ Triazolam
Augmentation des concentrations plasmatiques de la benzodiazépine par diminution de son métabolisme hépatique avec majoration importante de la sédation.
+ Simvastatine, cérivastatine, atorvastatine (par extrapolation à partir de l'itraconazole) (inhibiteurs de L'HMG Co-A reductase).
Risque majoré d'effets indésirables (dose-dépendants) à type de rhabdomyolyse par diminution du métabolisme de l'hypocholestérolémiant.
Interrompre le traitement hypocholestérolémiant pendant le traitement par ketoconazole. En cas de traitement durable par azolé, préférer une autre statine.
+ Tacrolimus
Augmentation des concentrations plasmatiques du tacrolimus par inhibition de son métabolisme au niveau intestinal.
Associations déconseillées
+ Alcool
Effet antabuse (chaleur, rougeurs, vomissements, tachycardie). Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.
+ Midazolam
Augmentation des concentrations plasmatiques de la benzodiazépine par diminution de son métabolisme hépatique avec majoration de la sédation.
+ Toltérodine
Augmentation des concentrations de toltérodine chez les métaboliseurs lents, avec risque de surdosage.
+ Lercanidipine
Risque majoré d'effets indésirables par diminution du métabolisme hépatique de la dihydropyridine.
+ Ebastine
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire chez les sujets prédisposés (syndrome du QT long, congénital).
+ Halofantrine
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Si cela est possible, interrompre le médicament torsadogène non anti-infectieux. Si l'association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
+ Ciclosporine
Risque d'augmentation des concentrations plasmatiques de l'immunosupresseur (inhibition de son métabolisme) et de la créatininémie. Contrôle strict de la fonction rénale, dosage des concentrations plasmatiques de l'immunosupresseur et adaptation éventuelle de la posologie.
+ Didanosine (comprimés)
Diminution de l'absorption digestive du kétoconazole en raison de l'augmentation de pH gastrique (présence d'un antiacide dans le comprimé de didanosine). Prendre le kétoconazole 2 heures avant ou 6 heures après la prise du comprimé de didanosine.
+ Isoniazide
Diminution des concentrations plasmatiques de kétoconazole. Espacer les prises des deux anti-infectieux d'au moins 12 heures. Surveiller les concentrations plasmatiques du kétoconazole et adapter la posologie.
+ Rifampicine
Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité des deux anti-infectieux (induction enzymatique par la rifampicine et diminution de l'absorption intestinale par l'azolé antifongique). Espacer les prises des deux anti-infectieux de 12 heures, surveiller la concentration plasmatique de l'azolé antifongique et adapter éventuellement la posologie.
+ Sels, oxydes et hydroxydes de magnésium, aluminium et calcium (topiques gastro-intestinaux)
Diminution de l'absorption digestive du kétokanozole par élévation du pH gastrique. Prendre les topiques gastro-intestinaux à distance du kétoconazole (plus de 2 heures, si possible).
+ Sildénafil
Augmentation des concentrations plasmatiques de sildénafil, avec risque d'hypotension. Débuter le traitement par sildénafil à la dose de 25 mg par jour.
+ Busulfan
On a pu observer une augmentation du risque relatif de maladie veino-occlusive du foie chez l'enfant lorsque le kétoconazole est associé à de fortes doses de busulfan.
Associations à prendre en compte
+ Antihistaminiques H2
Diminution de l'absorption digestive de l'azolé antifongique par augmentation du pH intragastrique par l'antisécrétoire.
+ Inhibiteurs de la pompe à protons
Diminution de l'absorption digestive de l'azolé antifongique par augmentation du pH intragastrique par l'antisécrétoire.
+ Zolpidem
Majoration légère de la sédation.

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