Ketotifène

Le kétotifène est un antagoniste des récepteurs H₁ à l'histamine. Les études réalisées in vivo chez l'animal et les études réalisées in vitro suggèrent des mécanismes d'action additionnels tels la stabilisation de la membrane mastocytaire et l'inhibition de l'infiltration, de l'activation et de la dégranulation des éosinophiles.

L'absorption du produit est bonne et rapide. La concentration plasmatique en produit inchangé est faible, inférieure en général à 1 mg/ml après administration de 2 mg de produit. Le pic de concentration plasmatique est atteint en 2 à 4 heures.

La forme solution buvable est bioéquivalente à la forme gélule.

Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est en moyenne de 75 % avec une faible constante d'affinité. Le volume de distribution est d'environ 2,7 l/kg.

Le kétotifène subit un important métabolisme hépatique.

Trois voies principales de biotransformation sont identifiées :

Le métabolite principal est le kétotifène-N-glucuronide dont l'activité est très faible.

Les métabolites sous forme libre et glucuroconjuguée sont retrouvés dans le plasma et l'urine. Après administration de produit marqué, la décroissance de la radioactivité dans le plasma s'effectue en deux phases, dont la plus lente montre un temps de demi-vie de 20 heures.

L'excrétion s'effectue essentiellement par voie urinaire. Un taux de 60 % de la dose administrée est retrouvé dans ce milieu. Un très faible pourcentage (0,8 %) est éliminé sous forme inchangée.

Des pourcentages nettement plus importants (22-27 %) sont éliminés sous forme de dérivé N-glucuroconjugué et dérivé OH-N glucuroconjugué. A doses itératives, l'état d'équilibre est atteint tant pour le produit inchangé que pour les métabolites, environ 3 jours après le début du traitement. Aucun phénomène anormal d'accumulation ou d'induction enzymatique n'a pu être observé à long terme.

Il n'a pas mis en évidence d'influence de la prise alimentaire sur le taux d'absorption et la concentration plasmatique maximale du kétotifène. Néanmoins, les concentrations plasmatiques de kétotifène mesurées après la prise alimentaire étaient maintenues de façon prolongée comparativement aux sujets à jeun.

Population pédiatrique

Chez le nourrisson et le jeune enfant, de 6 mois à 3 ans, il a été mis en évidence des taux plasmatiques doubles de ceux observés chez l'enfant de plus de 3 ans et l'adulte.

Au-delà de 3 ans les taux plasmatiques ont été retrouvés identiques à ceux de l'adulte à la même posologie.

Insuffisance hépatique

Aucune étude pharmacocinétique n'a été conduite avec le kétotifène chez des patients insuffisants hépatiques. Compte tenu du métabolisme hépatique et de la possibilité altération de la glucuronidation en cas d'insuffisance hépatique sévère, la clairance du kétotifène peut être diminuée chez les patients insuffisants hépatiques sévères et le risque d'accumulation ne peut être exclu.

Insuffisance rénale

Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée avec le kétotifène chez des patients insuffisants rénaux. Compte tenu de l'élimination de 60 à 70% de la dose par voie urinaire sous forme de métabolites, le risque d'augmentation des effets indésirables liés à l'accumulation de métabolites ne peut être exclu.

Au cours d'une étude pharmacocinétique menée auprès de 18 volontaires sains traités avec du kétotifène en collyre, les taux plasmatiques de kétotifène après instillation oculaire de doses répétées pendant 14 jours, étaient, dans la plupart des cas, au-dessous de la limite quantifiable (20 pg/ml).

Après administration orale, le kétotifène est éliminé de manière biphasique, avec une demi-vie initiale de distribution de 3 à 5 heures et une demi-vie d'élimination de 21 heures. Environ 1 % de la substance est éliminée sous forme inchangée dans l'urine en 48 heures, et 60 à 70 % sous forme de métabolites. Le métabolite principal est le glucuronide-N-kétotifène, pratiquement inactif.

1 gélule (1 mg) matin et soir.

La forme gélule n'est pas adaptée à l'enfant de moins de 6 ans en raison du risque de fausse route. Chez l'enfant de 4 ans à 6 ans, il convient d'utiliser la forme solution buvable.

En raison des risques de somnolence en début de traitement, une période d'adaptation de quelques jours à 1/2 dose administrée uniquement le soir.

Patients âgés (65 ans et plus)

Il n'y a a priori pas lieu d'ajuster la posologie chez les sujets âgés.

Insuffisance rénale

Aucune étude n'a été réalisée chez des insuffisants rénaux. Compte tenu de son élimination majoritaire par voie urinaire (60 à 70%), il est préférable d'éviter l'utilisation du kétotifène en cas d'insuffisance rénale .

Insuffisance hépatique

Aucune étude n'a été réalisée chez des insuffisants hépatiques. Compte tenu du métabolisme hépatique du kétotifène, il est préférable d'éviter l'utilisation de kétotifène en cas d'insuffisance hépatique sévère .

1 mesurette de solution (5 ml = 1 mg de kétotifène) matin et soir.

En raison des risques de somnolence en début de traitement, une période d'adaptation de quelques jours à ½ dose administrée uniquement le soir.

Patients âgés (65 ans et plus)

Il n'y a a priori pas lieu d'ajuster la posologie chez les sujets âgés.

Insuffisance rénale

Aucune étude n'a été réalisée chez des insuffisants rénaux. Compte tenu de son élimination majoritaire par voie urinaire (60 à 70%), il est préférable d'éviter l'utilisation du kétotifène en cas d'insuffisance rénale .

Insuffisance hépatique

Aucune étude n'a été réalisée chez des insuffisants hépatiques. Compte tenu du métabolisme hépatique du kétotifène, il est préférable d'éviter l'utilisation de kétotifène en cas d'insuffisance hépatique sévère .

Un comprimé de KETOTIFÈNE 2 mg par jour, de préférence le soir, au moment des repas.

Les comprimés de KETOTIFÈNE doivent être avalés en entier sans être croqués ou cassés.

La forme comprimé n'est pas adaptée à l'enfant de moins de 6 ans en raison du risque de fausse route. Chez l'enfant de 4 à 6 ans, il convient d'utiliser la forme solution buvable.

En raison des risques de somnolence en début de traitement une augmentation progressive de la dose pendant la première semaine de traitement peut être nécessaire.

Patients âgés (65 ans et plus)

Il n'y a a priori pas lieu d'ajuster la posologie chez les sujets âgés.

Insuffisance rénale

Aucune étude n'a été réalisée chez des insuffisants rénaux. Compte tenu de son élimination majoritaire par voie urinaire (60 à 70%), il est préférable d'éviter l'utilisation du kétotifène en cas d'insuffisance rénale .

Insuffisance hépatique

Aucune étude n'a été réalisée chez des insuffisants hépatiques. Compte tenu du métabolisme hépatique du kétotifène, il est préférable d'éviter l'utilisation de kétotifène en cas d'insuffisance hépatique sévère .

Adultes, personnes âgées et enfants (à partir de 3 ans)

Une goutte de KETOTIFÈNE dans le cul-de-sac conjonctival, deux fois par jour.

Il doit être recommandé au patient :

Traitement symptomatique de la rhinoconjonctivite allergique chez l'adulte, l'adolescent et l'enfant de plus de 6 ans.

Traitement symptomatique de la conjonctivite allergique saisonnière.

Les effets indésirables rapportés dans les essais cliniques, les déclarations spontanées et la littérature sont listés suivant la classe de système d'organe MedDRA. Au sein de chaque classe de système d'organe, les effets indésirables sont classés par fréquence du terme préféré (PT). Compte tenu du caractère volontaire des rapports spontanés et dans la littérature d'effets indésirables survenus dans une population de taille inconnue, il n'est pas possible d'évaluer avec fiabilité leur fréquence, qui est donc considérée comme indéterminée.

L'évaluation des effets indésirables repose sur les conventions de fréquence suivantes :

Très fréquent (≥1/10)

Fréquent (≥1/100, <1/10)

Peu fréquent (≥1/1000, <1/100)

Rare (> 1/10000, <1/1000)

Très rare (<1/10000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Peu fréquent : cystite

Fréquence indéterminée : prise de poids

Fréquent : agitation, irritabilité, insomnie, nervosité

Peu fréquent : sensation vertigineuse*

Indéterminée : sédation*

Fréquence indéterminée : convulsions, somnolence, céphalées

Peu fréquent : bouche sèche*

Fréquence indéterminée : troubles de l'appétit, gastralgies, constipation, vomissements, nausées, diarrhée

Très rare : hépatite, élévation des enzymes hépatiques

Fréquence indéterminée : érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, réaction cutanée sévère, éruption cutanée, urticaire

De rares cas de gynécomastie ont été rapportés sans que soit clairement établi le mécanisme physiopathologique en cause.

*Une sédation, une sécheresse buccale et des sensations vertigineuses peuvent survenir en début de traitement, mais ils disparaissent généralement spontanément au cours de la poursuite du traitement.

** Des symptômes de stimulation du SNC à type d'agitation, d'irritabilité, d'insomnie et de nervosité ont été observés en particulier chez les enfants.

Les effets indésirables sont classés par ordre de fréquence selon la convention suivante : Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/ 1000, < 1/100); rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000); très rare (< 1/10,000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Peu fréquent : réaction d'hypersensibilité.

Peu fréquent : céphalées.

Fréquent : irritation oculaire, douleur oculaire, kératite ponctuée, érosion ponctuée de l'épithélium cornéen.

Peu fréquent: vision trouble (durant l'instillation), sécheresse oculaire, irritation des paupières, conjonctivite, photophobie, hémorragie conjonctivale.

Peu fréquent : sécheresse buccale.

Peu fréquent : éruption cutanée, eczéma, urticaire.

Peu fréquent : somnolence.

Effets indésirables issus des données obtenues après la mise sur le marché (fréquence non déterminée) :

Les effets indésirables suivants ont été observés après la mise sur le marché:

Les signes d'intoxication par surdosage massif accidentel (jusqu'à 120 mg) observés sont les suivants : somnolence pouvant aller jusqu'à une sédation sévère, confusion et désorientation, ralentissement ou accélération de la fréquence cardiaque et (ou) respiratoire et hypotension artérielle, surtout chez l'enfant, excitation et convulsions, coma réversible.

Le traitement est symptomatique et nécessite la surveillance des fonctions circulatoires et respiratoires. En cas d'agitation ou de convulsions, des barbituriques ou des benzodiazépines d'action brève peuvent être utilisés.

Le kétotifène n'est pas dialysable.

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.

En cliniques, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique de kétotifène lorsqu'il est administré pendant la grossesse.

En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser le kétotifène pendant la grossesse.

Le kétotifène est excrété dans le lait des rates allaitantes. En l'absence de données sur le passage dans le lait maternel chez la femme, le traitement par kétotifène est contre-indiqué durant l'allaitement.

Une diminution de la fertilité a été observée chez le rat male .

Il n'y a pas de donnée disponible sur l'effet de kétotifène sur la fertilité chez l'Homme.

En cas de traitement concomitant par un autre collyre, les deux collyres doivent être instillés à au moins 5 minutes d'intervalle.

L'utilisation du kétotifène par voie orale peut potentialiser les effets des dépresseurs du système nerveux central, des antihistaminiques et de l'alcool. Bien que cela n'ait pas été observé avec du kétotifène en collyre, la possibilité de telles interactions ne peut être exclue.