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Lacidipine


Lacidipine - la lacidipine est un inhibiteur calcique spécifique et puissant, présentant une sélectivité prédominante pour les canaux du calcium des muscles lisses vasculaires.


Lacidipine - Pharmacocinétique et effets indésirables. Les médicaments avec le principe actif Lacidipine - Medzai.net
Dénomination commune internationale:
LACIDIPINE
Numéro CAS:
103890-78-4
Formule brute:
C26H33NO6
Nomenclature de l'UICPA:
diethyl 4-[2-[(E)-3-tert-butoxy-3-oxo-prop-1-enyl]phenyl]-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate

2,6-dimethyl-4-[2-[(E)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-oxoprop-1-enyl]phenyl]-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diethyl ester

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Lacidipine - dans les pharmacopées des pays suivants:

Pharmacopée britannique
lacidipine
- BAN (British Approved Name)
Pharmacopée Française
lacidipine
- DCF (Dénominations Communes Françaises)
Pharmacopée d'état de la Fédération de Russie
Лацидипин
Pharmacopée américaine
lacidipine
- USP (United States Pharmacopeia)
Pharmacopée internationale
lacidipinum
Pharmacopée chinoise
拉西地平


Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Formes pharmaceutiques

  • comprimé enrobé
  • comprimé pelliculé
  • comprimé pelliculé sécable

Pharmacodynamique

La lacidipine est un inhibiteur calcique spécifique et puissant, présentant une sélectivité prédominante pour les canaux du calcium des muscles lisses vasculaires. Son action principale est la dilatation des artérioles, conduisant à une réduction des résistances vasculaires périphériques et à une diminution de la pression sanguine.
Une étude chez dix patients ayant bénéficié d'une transplantation rénale a montré que la lacidipine prévient une diminution aiguë du flux plasmatique rénal et du débit de filtration glomérulaire, observée six heures environ après l'administration orale de ciclosporine. Lorsque la concentration plasmatique de la ciclosporine était au plus bas, il n'y a pas eu de différence du flux plasmatique rénal et du débit de filtration glomérulaire entre les patients traités par la lacidipine et non traités.
Après l'administration orale de 4 mg de lacidipine à des volontaires sains, un petit allongement de l'intervalle QTc a été observé (principale augmentation de QTcF comprise entre 3,44 et 9,60 ms chez les volontaires jeunes et âgés). Aucun effet indésirable clinique ni trouble du rythme cardiaque n'a été associé.

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique - LACIDIPINE - voie orale

La lacidipine est une substance hautement lipophile ; elle est rapidement absorbée par le tractus gastro-intestinal après administration orale. Sa biodisponibilité absolue moyenne est de 10% environ en raison de l'important métabolisme de premier passage hépatique.
La lacidipine est fortement liée (plus de 95%) aux protéines (albumine et alpha-1-glycoprotéine).
Le pic de concentration plasmatique est atteint entre 30 et 150 minutes. Le médicament est éliminé principalement par métabolisme hépatique (impliquant l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450). Il n'y a pas de preuve que la lacidipine entraîne une induction ou une inhibition des enzymes hépatiques.
Les principaux métabolites ont peu, voire pas, d'activité pharmacodynamique.
Environ 70 % de la dose administrée est éliminée dans les fèces et le reste sous forme de métabolites dans les urines.
La demi-vie terminale moyenne de la lacidipine est comprise entre 13 et 19 heures à l'état d'équilibre.

Dosage

Dosage - LACIDIPINE - voie orale
Comprimé pelliculé sécable
Chez l'adulte
La posologie initiale recommandée est de 4 mg une fois par jour, de préférence le matin.
La dose matinale peut être augmentée à 6 mg si la posologie initiale se révèle inefficace après 6 semaines de traitement.
Chez le sujet âgé
La posologie initiale est de 2 mg une fois par jour, de préférence le matin. Cette dose peut être augmentée, si nécessaire, à 4 mg en une prise matinale après quelques semaines de traitement.
En cas d'insuffisance hépatique, réduire la posologie initiale à 2 mg une fois par jour.
En cas d'insuffisance rénale, il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie.
Mode d'administration
Voie orale.

Indications

Indications - LACIDIPINE - usage systémique
LACIDIPINE est indiqué dans le traitement de l'hypertension artérielle essentielle, seul ou en association avec d'autres antihypertenseurs, tels que les antagonistes β-adrénergiques, les diurétiques et les inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC).

Contre-indications

LACIDIPINE doit être utilisé avec une grande prudence chez les patients ayant des antécédents de réaction allergique avec une autre dihydropyridine en raison du risque théorique de réaction croisée.
De plus, les dihydropyridines réduisent le flux sanguin dans les artères coronaires chez les patients présentant un rétrécissement aortique et LACIDIPINE est donc contre-indiqué chez ces patients.
Comme avec les autres inhibiteurs calciques, LACIDIPINE doit être arrêtée en cas de survenue d'un choc cardiogénique ou d'un angor instable.
LACIDIPINE ne doit pas être utilisée chez les patients ayant des antécédents récents d'infarctus du myocarde, datant de moins d'un mois, et en cas d'insuffisance ventriculaire gauche sévère.

Effets indésirables

Effets indésirables - LACIDIPINE - usage systémique
La lacidipine est généralement bien tolérée. Certains effets indésirables (céphalées, sensations vertigineuses, bouffées vasomotrices, palpitations, œdèmes) sont liés à l'action vasodilatatrice périphérique de la lacidipine. Ces effets sont généralement transitoires et disparaissent avec la poursuite du traitement à la même posologie.
Les effets indésirables ainsi que leur fréquence ont été déterminés à partir des principaux essais cliniques. Les fréquences des effets indésirables enregistrés après commercialisation de la lacidipine sont inconnues, car ces effets ont été rapportés de manière spontanée sans connaissance de la taille de la population traitée.
Les effets indésirables ont été classés en fonction de leur fréquence en utilisant la classification suivante :
Très fréquent (³ 1/10); fréquent (³ 1/100, < 1/10); peu fréquent (³ 1/1000, < 1/100); rare (³ 1/10000, < 1/1000) ; très rare (< 1/10000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections psychiatriques :
Très rare : dépression
Affections du système nerveux :
Fréquents : céphalées, sensations vertigineuses
Très rare : tremblements
Des cas exceptionnels de syndrome extrapyramidal ont été rapportés avec certains inhibiteurs calciques.
Affections cardiaques :
Fréquents : palpitations, tachycardie
Peu fréquent : aggravation d'une angine de poitrine, syncope
Comme avec les autres dihydropyridines, une aggravation d'une angine de poitrine a été rapportée chez un faible nombre de patients et plus particulièrement au moment de l'initiation du traitement. Celle-ci est plus fréquente en cas de cardiopathie ischémique symptomatique.
Ainsi, chez les coronariens, comme avec d'autres substances vaso-actives, la lacidipine peut entraîner des douleurs dans la région thoracique (éventuellement des douleurs angineuses). Elles surviennent 15 à 20 minutes après la prise médicamenteuse. Elles demeurent extrêmement rares et imposent l'arrêt du traitement.
Affections vasculaires :
Fréquents : bouffées vasomotrices
Peu fréquent : hypotension éventuellement symptomatique
Affections gastro-intestinales :
Fréquents : nausées, dyspepsie, brûlures épigastriques
Peu fréquents : hyperplasie gingivale, gingivite
Affections de la peau et des tissus sous-cutanés :
Fréquents : éruption cutanée (incluant les érythèmes), prurit
Rare : Œdème de Quincke, urticaire
Affections du rein et des voies urinaires :
Fréquent : polyurie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Fréquents : asthénie, oedèmes
Investigations :
Fréquente : élévation réversible des phosphatases alcalines (les élévations cliniquement significatives sont peu fréquentes).
Bien qu'aucun cas d'atteinte hépatique avec la lacidipine n'ait été documenté à ce jour, des élévations d'enzymes hépatiques, ainsi que des hépatites ont été rarement rapportées avec d'autres spécialités de la classe des inhibiteurs calciques.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté à ce jour.
Symptômes
Dans un tel cas, les symptômes attendus pourraient comprendre une vasodilatation périphérique intense et prolongée associée à une hypotension marquée et une tachycardie réactionnelle.
Une bradycardie et/ou un trouble de la conduction auriculo-ventriculaire seraient théoriquement possibles.
Traitement
Il n'existe pas d'antidote spécifique.
Des mesures générales de surveillance de la fonction cardiaque ainsi que des mesures thérapeutiques devraient être instaurées telles que station allongée, surveillance des paramètres cardio-vasculaires.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Les études précliniques réalisées avec la lacidipine n'ont pas mis en évidence d'effets embryotoxiques ou tératogènes.
Chez la femme, il n'existe pas actuellement de données en nombre suffisant pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique de la lacidipine lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse.
La lacidipine ne doit être utilisée pendant la grossesse que si les bénéfices potentiels pour la mère l'emportent sur le risque d'effets indésirables chez le fœtus ou le nouveau-né.
Au terme de la grossesse, la possibilité de relaxation du muscle utérin par la lacidipine doit être prise en compte .
Allaitement
La lacidipine (ou ses métabolites) passe dans le lait maternel. La lacidipine ne doit être utilisée pendant l'allaitement que si les bénéfices potentiels pour la mère l'emportent sur les risques de survenue d'effets indésirables chez le nouveau-né.
Fertilité
Des anomalies réversibles de la réaction acrosomique des spermatozoïdes pouvant entrainer une altération de la fécondation ont été rapportées chez quelques patients sous antagonistes calciques.

Interactions avec d'autres médicaments

L'administration concomitante de lacidipine avec d'autres agents reconnus pour avoir un effet hypotenseur, y compris les agents antihypertenseurs (par exemple les diurétiques, béta-bloquants ou inhibiteurs de l'enzyme de conversion), peut avoir un effet hypotenseur additionnel.
Associations déconseillées
+ Dantrolène (perfusion)
Chez l'animal, des cas de fibrillations ventriculaires mortelles sont constamment observés lors de l'administration de vérapamil et de dantrolène par voie IV.
L'association d'un antagoniste du calcium et de dantrolène est donc potentiellement dangereuse.
Cependant, quelques patients ont reçu l'association nifédipine et dantrolène sans inconvénient.
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
+ Rifampicine et anticonvulsivants inducteurs enzymatiques (carbamazépine, fosphénytoïne, phénobarbital, phénytoïne, primidone)
Diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium par augmentation de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'antagoniste du calcium pendant le traitement par la rifampicine ou l'anticonvulsivant inducteur enzymatique et après son arrêt.
+ Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (boceprevir, clarithromycine, cobicistat, erythromycine, itraconazole, ketoconazole, nelfinavir, posaconazole, ritonavir, telaprevir, telithromycine, tipranavir, voriconazole)
Majoration des effets indésirables de l'antagoniste des canaux calciques, le plus souvent à type d'hypotension notamment chez le sujet âgé.
Surveillance clinique et adaptation posologique pendant le traitement par l'inhibiteur enzymatique et après son arrêt.
+ Inducteurs du CYP3A4
En cas d'administration concomitante avec la lacidipine, les inducteurs du CYP3A4 peuvent interagir sur son métabolisme et son élimination.
Associations à prendre en compte
+ Alpha-bloquants à visée urologique (alfuzosine, doxazosine, prazosine, silodosine, tamsulosine, térazosine)
Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique majoré.
+ Antihypertenseurs alpha-bloquants (prazosine, trimazosine, urapidil)
Majoration de l'effet hypotenseur. Risque majoré d'hypotension orthostatique.
+ Dérivés nitrés et apparentés
Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.
+ Bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque
Hypotension, défaillance cardiaque chez les malades en insuffisance cardiaque latente ou non contrôlée (effet inotrope négatif in vitro des dihydropyridines, plus ou moins marqué, et susceptible de s'additionner aux effets inotropes négatifs des bêta-bloquants).
La présence d'un traitement bêta-bloquant peut par ailleurs minimiser la réaction sympathique réflexe mise en jeu en cas de répercussion hémodynamique excessive.
+ Bêta-bloquants (sauf esmolol)
Hypotension, défaillance cardiaque chez les patients en insuffisance cardiaque latente ou non contrôlée (addition des effets inotropes négatifs). Le bêta-bloquant peut par ailleurs minimiser la réaction sympathique réflexe mise en jeu en cas de répercussion hémodynamique excessive.
+ Médicaments à l'origine d'une hypotension orthostatique
Outre les antihypertenseurs, de nombreux médicaments peuvent entraîner une hypotension orthostatique. C'est le cas notamment des dérivés nitrés, des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5, des alpha-bloquants à visée urologique, des antidépresseurs imipraminiques et des neuroleptiques phénothiaziniques, des agonistes dopaminergiques et de la lévodopa. Leur utilisation conjointe risque donc de majorer la fréquence et l'intensité de cet effet indésirable.
Autres interactions
Les études n'ont pas mis en évidence d'interaction médicamenteuse avec la digoxine, la warfarine, la tolbutamide, l'antipyrine.
Le taux plasmatique de lacidipine peut être augmenté par l'administration simultanée de cimétidine.
La lacidipine est fortement liée aux protéines plasmatiques (plus de 95%), notamment à l'albumine et à l'α‑1‑glycoprotéine.
Comme avec d'autres dihydropyridines, la lacidipine ne doit pas être administrée avec du jus de pamplemousse car il pourrait modifier sa biodisponibilité.
Dans les études cliniques menées chez des patients ayant subi une transplantation rénale et traités par la ciclosporine, la lacidipine inverse la tendance à la diminution du débit plasmatique rénal et du débit de filtration glomérulaire induite par la ciclosporine.
L'utilisation concomitante de lacidipine et de corticoïdes ou de tétracosactide peut diminuer l'effet antihypertenseur.

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