Pharmacodynamique
Le lanréotide est un octapeptide, analogue de la somatostatine naturelle. Comme la somatostatine, le lanréotide est un inhibiteur de différentes fonctions endocrines, neuroendocrines, exocrines et paracrines. Il présente une forte affinité pour les récepteurs à la somatostatine humaine (SSTR) 2 et 5 et une affinité faible pour les SSTR 1, 3 et 4. L'inhibition de l'hormone de croissance s'expliquerait principalement par cette activité au niveau des récepteurs SSTR 2 et 5.
Sa sélectivité marquée vis-à-vis de la sécrétion de l'hormone de croissance par rapport à celle de l'insuline en fait un produit adapté au traitement de l'acromégalie.
En inhibant la synthèse de l'hormone thyréotrope (TSH), le lanréotide permet également de normaliser la fonction thyroïdienne chez des patients porteurs d'adénomes thyréotropes sécrétants.
L'action inhibitrice du lanréotide sur la sécrétion exocrine intestinale, les hormones digestives et les mécanismes de prolifération cellulaire est particulièrement intéressante pour son application au traitement symptomatique des tumeurs endocrines digestives, notamment carcinoïdes.
Comme la somatostatine, le lanréotide a une action anti-sécrétoire exocrine générale. Il inhibe la sécrétion basale de motiline, de peptide inhibiteur gastrique et de polypeptide pancréatique, mais n'a pas d'action significative sur la sécrétion à jeun de sécrétine ou de gastrine. Le lanréotide inhibe l'augmentation du débit sanguin de l'artère mésentérique supérieure et de la veine porte en post-prandial. Le lanréotide diminue significativement la sécrétion hydro-électrolytique jéjunale (eau, sodium, potassium, chlorures) stimulée par la prostaglandine E1. Le lanréotide diminue les taux de prolactine chez les patients acromégales traités au long cours.
Le lanréotide est nettement plus actif que la somatostatine naturelle et présente une durée d'action beaucoup plus longue.
Une étude randomisée contre placebo a étudié les effets du lanréotide LP 30 mg administré en complément des traitements en cours (comprenant corticoïdes IV, inhibiteurs de la pompe à protons, antispasmodiques, antiémétiques et analgésiques), tous les 10 jours chez 80 patients présentant une occlusion intestinale haute d'origine maligne due à une carcinose péritonéale confirmée. Les patients étaient traités dans un contexte de soins palliatifs, présentaient au moins 2 épisodes de vomissement par jour ou étaient porteurs d'une sonde nasogastrique et étaient considérés inopérables à la suite d'un avis chirurgical récent. Les patients présentant une occlusion intestinale susceptible d'être d'origine non-maligne étaient exclus de l'étude.
L'objectif principal était d'évaluer la proportion de patients répondeurs 7 jours après injection unique de lanréotide LP 30 mg versus placebo. La réponse au traitement était définie par une fréquence des épisodes de vomissements ≤ 1 par jour pendant au moins 3 jours consécutifs ou une absence de récurrence des vomissements pendant au moins 3 jours consécutifs pour les sujets chez lesquels la sonde nasogastrique avait été retirée.
Dans la population en Intention de Traiter (ITT), le taux de répondeurs basé sur les fiches de suivi des patients évaluées au jour 7 a été plus élevé dans le groupe lanréotide que dans le groupe placebo mais la différence n'était pas statistiquement significative (41,9% [18/43] versus 29,7% [11/37], odds ratio = 1,75 [IC 95%: 0,68, 4,49, p = 0,24]).
Dans la population Per Protocole (PP), le taux de répondeurs basé sur les fiches de suivi des patients était significativement plus élevé dans le groupe lanréotide que dans le groupe placebo (respectivement 57,7% [15/26] et 30,4% [7/23], [OR = 3,60, IC 95% 1,03, 12,62, p = 0,045]).
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique - LANRÉOTIDE - usage parentéral
Les paramètres pharmacocinétiques intrinsèques du lanréotide après administration intraveineuse chez le volontaire sain montrent que sa distribution extravasculaire est limitée, avec un volume de distribution à l'équilibre de 16,1 l. Sa clairance totale est de 23,7 l/h, sa demi-vie terminale de 1,14 heures et son temps de résidence moyen de 0,68 heures.
Au cours des études d'élimination, moins de 5 % du lanréotide était excrété par voie urinaire et moins de 0,5 % était retrouvé sous forme inchangée dans les fèces, indiquant une excrétion biliaire.
La cinétique plasmatique d'une dose unique de lanréotide à partir de LANRÉOTIDE L.P. 30 mg, administré par voie intramusculaire chez le volontaire sain est caractérisée par une première phase de libération rapide, correspondant au relargage du peptide lié à la surface des microsphères, puis par une seconde phase de libération, suivie d'une décroissance très lente induite par la libération prolongée du principe actif capturé à l'intérieur des microparticules.
Après un premier pic sérique de 8,5 ± 4,7 ng/ml survenant 1 à 2 heures après administration, les taux sériques diminuent pendant 1 à 3 jours puis augmentent du jour 3 à 5 jusqu'au jour 14-21, marquant un pseudo-plateau, avec des taux sériques se situant majoritairement autour de 1 ng/ml au cours de cette période.
La libération prolongée se traduit par un temps de résidence moyen de 15,0 ± 1,6 jours et une demi-vie de 5,0 ± 2,3 jours.
Le profil pharmacocinétique observé chez le patient acromégale après administration d'une dose unique de LANRÉOTIDE LP 30 mg est comparable à celui observé chez le volontaire sain.
Le profil pharmacocinétique a été également étudié après administrations répétées chez les patients acromégales. L'état d'équilibre est atteint après la 4ème administration consécutive, avec un pic de 10,9 ± 4,4 ng/ml observé environ 2 heures après administration, puis un pseudo-plateau suivi d'une cinétique de premier ordre. Les concentrations sériques minimum et moyenne à l'état d'équilibre sont respectivement de 2,2 ± 0,7 et 2,8 ± 0,8 ng/ml. Aucune accumulation significative n'est observée (Rac = 2,2).
Insuffisance hépatique/rénale :
En cas d'insuffisance rénale sévère, on observe une réduction de moitié environ de la clairance sérique totale du lanréotide, avec pour conséquence une augmentation de la demi-vie et l'ASC. En cas d'insuffisance hépatique modérée à sévère, on observe une diminution de la clairance de 30 %. Le volume de distribution et le temps de résidence moyen augmentent quel que soit le degré d'insuffisance hépatique.
Il n'est pas nécessaire de modifier la dose initiale en cas d'insuffisance hépatique ou rénale, dans la mesure où les concentrations sériques de lanréotide attendues chez ces patients restent dans la fourchette des concentrations bien tolérées chez le volontaire sain.
Sujets âgés :
Une augmentation de la demi-vie et du temps de résidence moyen est observée chez le sujet âgé comparativement aux sujets sains jeunes. Il n'est pas nécessaire de modifier la dose initiale chez le sujet âgé, dans la mesure où les concentrations sériques de lanréotide attendues chez ces patients restent dans la fourchette des concentrations bien tolérées chez le volontaire sain.
Dosage
Dosage - LANRÉOTIDE - usage parentéral
Poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée
Le traitement doit être adapté pour chaque patient, en milieu spécialisé.
Compte tenu du caractère variable de la sensibilité des tumeurs aux analogues de la somatostatine, il est recommandé de commencer le traitement par une injection test pour évaluer la qualité de la réponse (sécrétion de GH, symptômes en rapport avec la tumeur carcinoïde, sécrétions tumorales...). Une non réponse à cette première injection doit remettre en cause l'intérêt du traitement.
Dans l'acromégalie
Le rythme d'administration de la forme à libération prolongée peut être fixé initialement à 1 injection intramusculaire tous les 14 jours. En cas de réponse insuffisante, jugée sur les taux d'hormone de croissance et d'IGF-1 (mesurés avant l'injection suivante), ce rythme peut être porté à 1 injection tous les 10 jours.
Dans les tumeurs carcinoïdes
Le rythme d'administration de la forme à libération prolongée peut être fixé initialement à 1 injection intramusculaire tous les 14 jours. En cas de réponse insuffisante, jugée sur les symptômes cliniques (flushes, selles diarrhéiques), ce rythme peut être porté à 1 injection tous les 10 jours.
Dans les adénomes thyréotropes primitifs responsables d'une hyperthyroïdie
Le rythme d'administration de la forme à libération prolongée peut être fixé initialement à 1 injection intramusculaire tous les 14 jours. En cas de réponse insuffisante, jugée sur les taux d'hormones thyroïdiennes et la TSH, ce rythme peut être porté à 1 injection tous les 10 jours.
Insuffisance rénale et/ou hépatique
Chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique, il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie .
Sujets âgés
Chez le sujet âgé, aucun ajustement posologique n'est nécessaire .
Pédiatrie
En l'absence de données de sécurité et d'efficacité, l'utilisation de LANRÉOTIDE 30 mg n'est pas recommandée chez l'enfant et l'adolescent
Mode d'administration
LANRÉOTIDE 30 mg doit être administré par voie intramusculaire, dans le quadrant supero-externe de la fesse.
Les injections intramusculaires seront réalisées alternativement du côté droit et du côté gauche.
Solution injectable à libération prolongée
LANRÉOTIDE solution injectable à libération prolongée, existe sous 3 dosages différents : 60 mg, 90 mg et 120 mg.
Acromégalie et traitement des symptômes cliniques des tumeurs carcinoïdes
Initiation du traitement
Dans l'acromégalie
La posologie recommandée varie de 60 à 120 mg tous les 28 jours.
Par exemple :
Chez les patients préalablement traités par LANRÉOTIDE 30 mg, poudre et solvant pour suspension injectable (I.M.) à libération prolongée tous les 14 jours, la dose initiale de LANRÉOTIDE est de 60 mg tous les 28 jours ;
Chez les patients préalablement traités par LANRÉOTIDE 30 mg, poudre et solvant pour suspension injectable (I.M.) à libération prolongée tous les 10 jours, la dose initiale de LANRÉOTIDE est de 90 mg tous les 28 jours ;
Chez les patients préalablement traités par LANRÉOTIDE 30 mg, poudre et solvant pour suspension injectable (I.M.) à libération prolongée tous les 7 jours, la dose initiale de LANRÉOTIDE est de 120 mg tous les 28 jours.
Dans le traitement des symptômes cliniques des tumeurs carcinoïdes
La dose initiale recommandée est de 90 mg tous les 28 jours (4 semaines) pendant 2 mois.
Adaptation du traitement
Le traitement doit être adapté pour chaque patient, en milieu spécialisé.
La posologie sera adaptée en fonction de l'évolution des concentrations plasmatiques de GH et d'IGF-1 ainsi que de l'évolution des signes cliniques.
Dans l'acromégalie
Il est conseillé :
§ de diminuer la dose lorsque les concentrations sont normalisées (taux de GH <1 ng/ml et taux d'IGF-1 normalisé et /ou disparition des symptômes cliniques), § de maintenir la dose lorsque les concentrations de GH sont comprises entre 2,5 ng/ml et 1 ng/ml, § d'augmenter la dose lorsque les concentrations de GH sont supérieures à 2,5 ng/ml.
Chez les patients bien contrôlés par analogues de la somatostatine, SOMATULINE LP 120 mg peut être administrée tous les 42 ou 56 jours.
Dans le traitement des symptômes cliniques des tumeurs carcinoïdes
En cas de réponse insuffisante, jugée sur les symptômes cliniques (épisodes de flushes et selles diarrhéiques), la posologie peut être augmentée à 120 mg tous les 28 jours (4 semaines).
En cas de réponse suffisante, jugée sur les symptômes cliniques (flushes et selles diarrhéiques), la posologie peut être diminuée à 60 mg tous les 28 jours (4 semaines).
Traitement des tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques non résécables de l'adulte, localement avancées ou métastatiques, de grade 1 ou de grade 2 avec un index Ki67 ≤ 10%, ayant pour origine l'intestin moyen, le pancréas, ou d'origine inconnue après exclusion d'un site primitif au niveau de l'intestin postérieur
La dose recommandée est de 1 injection de SOMATULINE LP 120 mg tous les 28 jours. Le traitement doit être poursuivi pendant la durée nécessaire pour assurer le contrôle tumoral.
Insuffisance rénale et/ou hépatique
Chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique, il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie .
Sujets âgés
Chez le sujet âgé, aucun ajustement posologique n'est nécessaire .
Population pédiatrique
La sécurité d'emploi et l'efficacité de LANRÉOTIDE n'a pas été établie chez l'enfant et l'adolescent.
Mode d'administration
La solution doit être injectée par voie sous-cutanée profonde dans le quadrant supéro-externe de la fesse ou dans la région supéro-externe de la cuisse.
L'injection est pratiquée par un professionnel de santé. Toutefois, chez les patients recevant une dose stable de LANRÉOTIDE, le produit peut être administré soit par le patient, soit par une personne de son entourage après une formation appropriée par un professionnel de santé.
Dans le cas d'une autoinjection, celle-ci devra être réalisée dans la région supéro-externe de la cuisse.
La décision d'administration par le patient ou par une autre personne formée devra être prise par le professionnel de santé.
Quel que soit le site d'injection, la peau ne doit pas être pincée et l'aiguille doit être introduite rapidement sur toute sa longueur, perpendiculairement à la peau. Les injections seront réalisées alternativement du côté droit et du côté gauche.
Indications
Indications - LANRÉOTIDE - usage systémique
Traitement de l'acromégalie
Lorsque les taux circulants d'hormone de croissance (GH) et d'IGF-1 ne sont pas normalisés après chirurgie et/ou radiothérapie ou lorsque la chirurgie et/ou la radiothérapie ne peuvent pas être envisagés.
Traitement des symptômes cliniques des tumeurs carcinoïdes.
Traitement des adénomes thyréotropes primitifs responsables d'une hyperthyroïdie
En préparation ou en complément de la chirurgie et/ou de la radiothérapie, ou lorsque ces thérapeutiques ne sont pas appropriées.
Effets indésirables
Effets indésirables - LANRÉOTIDE - usage systémique
Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques lors du traitement de l'acromégalie et des tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques par le lanréotide sont listés par classe-organe selon les fréquences suivantes : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1000 à <1/100).
Les effets indésirables les plus fréquents lors du traitement par lanréotide sont les troubles gastro-intestinaux (le plus souvent diarrhée et douleurs abdominales, habituellement légères à modérées et transitoires), la lithiase biliaire (souvent asymptomatique) et les réactions au site d'injection (douleur, nodule et induration).
Le profil de tolérance observé dans toutes les indications est similaire.
Système Classe Organe | Très fréquent (≥ 1/10) | Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) | Peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100) | Expérience post-commercialisation (fréquence inconnue) |
Infections et infestations | | | | Abcès au site d'injection |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | | Hypoglycémie, appétit diminué**, hyperglycémie, diabète | | |
Affections psychiatriques | | | Insomnie* | |
Affections du système nerveux | | sensations vertigineuses, céphalées, léthargie** | | |
Affections cardiaques : | | bradycardie sinusale* | | |
Affections vasculaires | | | bouffées de chaleur* | |
Affections gastro-intestinales | diarrhée, selles molles*, douleurs abdominales | nausées, vomissements, constipation, flatulence, distension abdominale, inconfort abdominal, dyspepsie, stéatorrhée** | décoloration des selles* | pancréatite |
Affections hépatobiliaires | lithiase biliaire | dilatation biliaire* | | cholécystite |
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif | | douleurs musculo-squelettiques**, myalgie** | | |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | | alopécie, hypotrichose* | | |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | | asthénie, fatigue, réactions au point d'injection (douleur, induration, nodule, prurit) | | |
Investigations | | élévation des ALAT*, anomalies des ASAT et des ALAT*, élévation de la bilirubinémie*, élévation de la glycémie*, élévation de l'hémoglobine glycosylée*, perte de poids, enzymes pancréatiques diminuées** | élévation des ASAT*, élévation des phosphatases alcalines*, anomalies de la bilirubinémie*, diminution de la natrémie* | |
Affections du système immunitaire | | | | réactions allergiques (incluant angio-dème, anaphylaxie, hypersensibilité) |
* sur la base d'un ensemble d'études effectuées dans l'acromégalie
** sur la base d'un ensemble d'études effectuées dans les tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques
Surdosage
En cas de surdosage, un traitement symptomatique est recommandé.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène lié au lanréotide au cours de l'organogénèse.
Il existe un nombre très limité de grossesses exposées au lanréotide. En conséquence, le lanréotide ne doit être utilisé au cours de la grossesse qu'en cas de stricte nécessité.
Allaitement
Il n'y a pas de données disponibles sur l'excrétion du lanréotide dans le lait maternel.
Comme de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, la prudence s'impose en cas d'administration du lanréotide au cours de l'allaitement.
Fertilité
Une diminution de la fertilité a été observée chez la rate en raison de l'inhibition de la sécrétion de GH, à des doses supérieures à celles utilisées chez l'homme en thérapeutique.
Interactions avec d'autres médicaments
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
+ Ciclosporine (voie orale)
Baisse des concentrations sanguines de ciclosporine (diminution de son absorption intestinale). Augmentation des doses de ciclosporine sous contrôle des concentrations plasmatiques et réduction de la posologie après l'arrêt du traitement.
+ Insuline, glitazones, répaglinide et sulfamides hypoglycémiants
Risque d'hypoglycémie ou d'hyperglycémie : diminution des besoins en traitement antidiabétique par diminution ou augmentation de la sécrétion de glucagon endogène.
Renforcer l'autosurveillance glycémique et adapter si besoin la posologie du traitement antidiabétique pendant le traitement par lanréotide.
L'administration concomitante de médicaments induisant une bradycardie (ex : bétabloquants) peut avoir un effet additif sur la légère diminution du rythme cardiaque associée au lanréotide. Un ajustement posologique de ces médicaments peut être nécessaire .
Selon des données limitées de la littérature, les analogues de la somatostatine peuvent diminuer la clairance métabolique des produits métabolisés par le système enzymatique cytochrome P450, ce qui pourrait être lié à la suppression de l'hormone de croissance. Cet effet ne pouvant être exclu avec le lanréotide, les médicaments métabolisés principalement par le CYP3A4 et possédant un faible index thérapeutique (ex : quinidine,) doivent être utilisés avec prudence.
Autres informations
Les interactions avec les médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques sont peu probables compte tenu de la liaison modeste du lanréotide aux protéines plasmatiques