Pharmacodynamique
Malgré sa courte demi-vie plasmatique, la lercanidipine possède une activité antihypertensive prolongée, ceci peut être lié à un coefficient de partage membranaire élevé. En raison de sa forte sélectivité vasculaire, la lercanidipine est dépourvue d'effet inotrope négatif.
La vasodilatation induite par la lercanidipine survenant progressivement, les cas d'hypotension aiguë avec tachycardie réflexe ont rarement été observés chez les patients hypertendus.
Comme pour les autres 1,4-dihydropyridines asymétriques, l'activité antihypertensive de la lercanidipine est due principalement à son énantiomère (S).
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique - LERCANIDIPINE - voie orale
Absorption
La lercanidipine est complètement absorbée après administration orale de doses de chlorhydrate de lercanidipine de 10 à 20 mg et des pics plasmatiques de 3,30 ng/mL ± 2,09 écart type et 7,66 ng/mL ± 5,90 écart type, apparaissent 1,5 à 3 heures environ après la prise médicamenteuse.
Les deux énantiomères de lercanidipine présentent un profil plasmatique similaire : le pic de concentration plasmatique est atteint au même moment et les ASC sont, en moyenne 1,2 fois plus élevées pour le S-énantiomère et les demi-vies d'élimination des deux énantiomères sont essentiellement les mêmes. In vivo, il n'est pas observé d'interconversion des énantiomères.
En raison d'un métabolisme de premier passage élevé, la biodisponibilité absolue de la lercanidipine administrée par voie orale à des patients non à jeun est d'environ 10 %, cependant elle est réduite de 1/3 lors d'une administration à des volontaires sains à jeun.
La biodisponibilité de la lercanidipine administrée par voie orale est quadruplée lorsqu'elle est ingérée dans les 2 heures qui suivent un repas riche en lipides. En conséquence, la lercanidipine doit être prise avant les repas.
Distribution
La distribution du plasma vers les tissus et les organes est rapide et généralisée.
Le taux de fixation de la lercanidipine aux protéines sériques est supérieur à 98 %. La teneur en protéines plasmatiques étant réduite chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique ou rénale sévère, la fraction libre du médicament peut être augmentée dans ces cas.
Biotransformation
La métabolisation de la lercanidipine par le CYP3A4 est importante. La lercanidipine n'est pas retrouvée dans les urines ou dans les fèces. Elle est essentiellement transformée en métabolites inactifs et environ 50 % de la dose sont excrétés dans les urines.
Les études in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont démontré que la lercanidipine présentait un certain degré d'inhibition des isoenzymes CYP3A4 et CYP2D6 aux concentrations respectivement 160 et 40 fois supérieures à celles atteintes par le pic plasmatique après une dose de 20 mg.
De plus, les études d'interaction chez l'Homme ont montré que la lercanidipine ne modifiait pas les taux plasmatiques du midazolam, un substrat type du CYP3A4, ou du métoprolol, un substrat type du CYP2D6. L'inhibition de la biotransformation des substances métabolisées par le CYP3A4 et CYP2D6 par la lercanidipine n'est donc pas attendue aux doses thérapeutiques.
Elimination
L'élimination se produit essentiellement par biotransformation.
La demi-vie d'élimination est de 8 à 10 heures et l'activité thérapeutique se prolonge 24 heures en raison de sa forte liaison aux membranes lipidiques. Aucune accumulation n'a été observée à la suite d'une administration répétée.
Linéarité/non-linéarité
L'administration de lercanidipine par voie orale conduit à des concentrations plasmatiques de lercanidipine qui ne sont pas directement proportionnelles à la dose (cinétique non linéaire).Après 10, 20 ou 40 mg, les pics de concentration plasmatique étaient dans un ratio de 1:3:8 et l'aire sous la courbe dans le ratio 1:4:18, suggérant une saturation progressive du métabolisme de premier passage. En conséquence, la biodisponibilité augmente avec la dose.
Informations supplémentaires concernant les populations particulières
Chez les patients âgés et chez ceux atteints d'une insuffisance rénale et/ou hépatique légère à modérée, le comportement pharmacocinétique de la lercanidipine s'est avéré similaire à celui observé pour l'ensemble de la population de patients étudiés ; ceux atteints d'insuffisance rénale sévère ou les patients sous dialyse avaient des concentrations du médicament plus élevées (environ 70 %). Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère, la biodisponibilité systémique de la lercanidipine devrait être augmentée, étant donné que le médicament est essentiellement métabolisé par le foie.
Dosage
Dosage - LERCANIDIPINE - voie orale
Comprimé pelliculé sécable
La posologie recommandée est de 10 mg par voie orale une fois par jour au moins 15 minutes avant les repas. La dose peut être augmentée si nécessaire jusqu'à 20 mg selon la réponse individuelle du patient.
L'adaptation posologique doit être progressive car l'effet antihypertenseur maximal peut apparaître après environ 2 semaines.
En cas de contrôle tensionnel insuffisant en monothérapie, il pourra être associé à la lercanidipine un bêta-bloquant (aténolol), un diurétique (hydrochlorothiazide) ou un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (captopril ou énalapril).
Comme la courbe dose-réponse se termine en plateau aux doses comprises entre 20 et 30 mg, il est peu probable d'augmenter l'efficacité par de plus fortes doses alors que les effets indésirables peuvent augmenter.
Sujets âgés
Bien que les données pharmacocinétique et l'expérience clinique indiquent qu'il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie quotidienne, une surveillance particulière à l'instauration du traitement chez les sujets âgés doit être effectuée.
Population pédiatrique
En l'absence d'expérience clinique chez les patients de moins de 18 ans, l'utilisation chez l'enfant n'est pas recommandée actuellement.
Patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique
Une attention particulière est requise à l'instauration du traitement chez les patients souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique légère à modérée. Bien que le schéma posologique habituel recommandé puisse être toléré par ces patients, une augmentation de la dose quotidienne à 20 mg doit être envisagée avec prudence. L'effet antihypertenseur peut être accentué chez les patients insuffisants hépatiques et un ajustement de la posologie doit être envisagé en conséquence.
La lercanidipine ne doit pas être utilisée chezles patients souffrant d'insuffisance hépatique ou rénale sévère (débit de filtration glomérulaire < 30 mL/min) .
Mode d'administration
Voie orale.
Le comprimé doit être avalé avec une quantité suffisante de liquide (par exemple, un verre d'eau).
Indications
Indications - LERCANIDIPINE - usage systémique
La lercanidipine est indiquée dans le traitement de l'hypertension artérielle essentielle légère à modérée.
Contre-indications
Grossesse et allaitement.
Femmes en âge de procréer en l'absence de contraception efficace.
Obstruction de la voie d'éjection ventriculaire gauche.
Insuffisance cardiaque congestive non traitée.
Angor instable.
Insuffisance rénale ou hépatique sévère.
Infarctus du myocarde datant de moins d'un mois.
Co-administration avec :
les inhibiteurs puissants du cytochrome CYP3A4 ,
la ciclosporine ,
le jus de pamplemousse .
Effets indésirables
Effets indésirables - LERCANIDIPINE - usage systémique
Environ 1,8 % des patients traités ont présenté des effets indésirables.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors des études cliniques et depuis la commercialisation.
Fréquences estimées :
Très fréquent : ≥ 1/10
Fréquent : ≥ 1/100, < 1/10
Peu fréquent : ≥ 1/1 000, < 1/100
Rare : ≥ 1/10 000, < 1/1 000
Très rare : < 1/10 000
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Comme indiqué dans le tableau, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études contrôlées ont été des céphalées, des sensations vertigineuses, des dèmes périphériques, de la tachycardie, des palpitations, des bouffées congestives, étant survenus chez moins de 1 % des patients.
Classe de systèmes d'organes | Effets indésirables |
Affections du système immunitaire | Très rare | Hypersensibilité |
Affections psychiatriques | Rare | Somnolence |
Affections du système nerveux | Peu fréquent | Céphalées, sensations vertigineuses |
Fréquence indéterminée | Un syndrome extra-pyramidal a été rapporté avec certains inhibiteurs calciques. |
Affections cardiaques | Peu fréquent | Tachycardie, palpitations, dème périphérique |
Rare | Angine de poitrine |
Très rare | Douleurs thoraciques, infarctus du myocarde, hypotension |
Certaines dihydropyridines pourraient entraîner rarement des douleurs précordiales ou une angine de poitrine. Très rarement, chez des patients souffrant d'angine de poitrine, la fréquence, la durée ou la sévérité des crises peut être augmentée. |
Affections vasculaires | Peu fréquent | Bouffées congestives |
Très rare | Syncope |
Affections gastro-intestinales | Rare | Dyspepsie, nausées, diarrhée, douleurs abdominales, vomissements |
Très rare | Hyperplasie gingivale |
Affections de la peau et du tissu sous cutané | Rare | Rash |
Affections musculo-squelettiques et systémiques | Rare | Myalgie |
Affections du rein et des voies urinaires | Rare | Polyurie |
Très rare | Mictions fréquentes |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | Peu fréquent | dème périphérique |
Rare | Asthénie, fatigue |
Depuis la commercialisation, les effets indésirables suivants ont été très rarement rapportés, de façon spontanée : hyperplasie gingivale, augmentation réversible des taux sériques de transaminases hépatiques, hypotension, miction fréquente et douleurs thoracique.
Certaines dihydropyridines peuvent rarement entraîner des douleurs précordiales ou une angine de poitrine. Des patients ayant une angine de poitrine peuvent, très rarement, subir une augmentation de fréquence, de durée ou de sévérité des crises. Des cas isolés d'infarctus du myocarde peuvent être observés.
La lercanidipine ne semble pas avoir d'influence négative sur les taux sanguin de sucre ou de lipides.
Surdosage
Symptômes
Un surdosage pourrait entraîner une vasodilatation périphérique excessive avec une hypotension marquée et une tachycardie réflexe.
Depuis la commercialisation, trois cas de surdosages ont été rapportés. Le premier patient a développé une somnolence. Le second a développé un choc cardiogénique avec une ischémie myocardique sévère et une insuffisance rénale légère. Le troisième patient a présenté des vomissements et une hypotension. Tous les patients ont récupéré sans séquelle.
Traitement
Dans les cas décrits précédemment, le traitement a consisté en un lavage gastrique, de fortes doses de catécholamine, du furosémide, des digitaliques et une expansion plasmatique parentérale, l'administration de charbon actif, des laxatifs et de la dopamine par voie intraveineuse. En cas d'hypotension sévère, de bradycardie et d'inconscience, un soutien cardiovasculaire peut s'avérer utile, ainsi que l'administration d'atropine par voie intraveineuse pour contrecarrer la bradycardie.
En raison de l'effet pharmacologique prolongé de la lercanidipine en cas de surdosage, il est important de surveiller l'état cardiovasculaire des patients pendant au moins 24 heures. Il n'existe pas d'informations sur l'utilité d'une dialyse. Le médicament étant fortement lipophile, les taux plasmatiques ne sont pas un indicateur de la durée de la période de risque et la dialyse pourrait être inefficace.
Grossesse/Allaitement
Fertilité
Des modifications biochimiques réversibles de la tête des spermatozoïdes pouvant altérer la fertilité ont été rapportées chez des patients traités par des inhibiteurs des canaux calciques. Dans le cas de fécondation in vitro répétée sans succès et lorsque aucune autre explication ne peut être trouvée, la responsabilité des inhibiteurs calciques doit être envisagée.
Grossesse
Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence de risque tératogène de la lercanidipine, mais ces effets ont été observés avec d'autres dihydropyridines .
Aucune donnée clinique concernant les grossesses exposées à la lercanidipine n'est disponible. Par conséquent, la lercanidipine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse ou chez les femmes planifiant une grossesse.
Allaitement
L'excrétion de la lercanidipine dans le lait maternel n'est pas connue. Par conséquent, la lercanidipine ne doit pas être utilisée au cours de l'allaitement.
Interactions avec d'autres médicaments
Inhibiteurs du CYP3A4
La lercanidipine est connue pour être métabolisée par les enzymes du cytochrome CYP3A4 et l'administration d'inhibiteurs et d'inducteurs du CYP3A4 peut modifier le métabolisme et l'élimination de la lercanidipine.
La prescription concomitante de lercanidipine et d'inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple, kétoconazole, itraconazole) doit être évitée .
Une étude d'interaction avec un inhibiteur puissant du CYP3A4, le kétoconazole, a montré une augmentation considérable des concentrations plasmatiques de lercanidipine (une augmentation de 15 fois l'aire sous la courbe (ASC) et de 8 fois le pic de concentration plasmatique (Cmax) de l'eutomer S-lercanidipine).
Ciclosporine
La ciclosporine et la lercanidipine ne doivent pas être administrées ensemble . Des augmentations des taux plasmatiques de lercanidipine et de ciclosporine ont été observées après administration concomitante. Une étude chez le volontaire sain jeune a montré que lorsque la ciclosporine était administrée 3 heures après une prise de lercanidipine, les taux plasmatiques de lercanidipine ne changeaient pas alors que l'ASC de la ciclosporine augmentait de 27 %. Néanmoins, l'administration concomitante de lercanidipine et de ciclosporine a entraîné un triplement des taux plasmatiques de lercanidipine et une augmentation de 21 % de l'ASC de la ciclosporine.
Jus de pamplemousse
La lercanidipine ne doit pas être administrée avec du jus de pamplemousse . Les dihydropiridines, y compris la lercanidipine, sont sensibles à l'inhibition du métabolisme par le jus de pamplemousse avec une augmentation consécutive de leur disponibilité systémique et de l'effet hypotenseur.
Midazolam
Lors de l'administration concomitante d'une dose de 20 mg de lercanidipine avec du midazolam par voie orale à des volontaires âgés, l'absorption de la lercanidipine a augmenté (environ 40 %) et le taux d'absorption a été diminué (le Tmax (temps d'atteinte du pic plasmatique) a été retardé de 1,75 à 3 heures). Les concentrations de midazolam n'ont pas été modifiées.
Substrats du CYP3A4
La prudence s'impose lorsque la lercanidipine est prescrite avec d'autres substrats du CYP3A4 comme la terfénadine, l'astémizole, les antiarythmiques de classe III comme l'amiodarone, la quinidine.
Inducteurs du CYP3A4
L'administration concomitante de lercanidipine avec des inducteurs du CYP3A4 comme les antiépileptiques (par exemple, phénitoïne, carbamazépine) et de la rifampicine doit être envisagée avec prudence car l'effet antihypertenseur peut être réduit et la pression sanguine doit être contrôlée plus fréquemment.
Métoprolol
Lorsque la lercanidipine était associée au métoprolol, un bêta-bloquant essentiellement éliminé par le foie, la biodisponibilité du métoprolol n'a pas changé alors que celle de la lercanidipine était réduite de 50 %. Cet effet peut être dû à la réduction du flux sanguin hépatique entraînée par les bêta-bloquants et peut donc survenir avec d'autres médicaments de cette classe. Par conséquent, la lercanidipine peut être administrée sans danger avec un bêta-bloquant, mais un ajustement de la posologie peut être nécessaire.
Fluoxétine
Une étude d'interaction avec la fluoxétine (un inhibiteur du CYP2D6 et du CYP3A4) conduite chez des volontaires âgés de 65 ± 7 ans (moyenne ± écart type), n'a pas montré de modifications de la pharmacocinétique de la lercanidipine cliniquement significatives.
Cimétidine
L'administration concomitante de cimétidine à la dose de 800 mg par jour ne provoque pas de modifications significatives de taux plasmatiques de lercanidipine mais, à fortes doses, la prudence s'impose car la biodisponibilité et l'effet hypotenseur de la lercanidipine peuvent être augmentés.
Digoxine
L'administration concomitante de 20 mg de lercanidipine chez des patients traités par de la bêta-méthyldigoxine n'a pas montré d'interaction pharmacocinétique. Chez des volontaires sains traités par de la digoxine après l'administration de 20 mg de lercanidipine à jeun, la Cmax de la digoxine a augmenté de 33 % alors que l'ASC et la clairance rénale n'étaient pas significativement modifiées. Les signes cliniques de toxicité de la digoxine doivent être attentivement surveillés chez patients recevant un traitement concomitant par la digoxine.
Simvastatine
Lorsqu'une dose de 20 mg de lercanidipine a été administrée de façon répétée avec 40 mg de simvastatine, l'ASC de la lercanidipine n'a pas été significativement modifiée alors que l'ASC de la simvastatine a augmenté de 56 % et celle de son métabolite actif le bêta-hydroxy-acide de 28 %. Il est peu probable que ces modifications aient une significativité clinique. Aucune interaction n'est attendue lorsque la lercanidipine est administrée le matin et la simvastatine le soir comme indiqué pour ce type de médicaments.
Warfarine
L'administration concomitante à des volontaires sains à jeun de 20 mg de lercanidipine n'a pas modifié la pharmacocinétique de la warfarine.
Diurétiques et inhibiteurs de l'ECA
La lercanidipine a été administrée sans danger avec des diurétiques et des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine.
Alcool
La consommation d'alcool doit être évitée car il peut potentialiser les effets vasodilatateurs des médicaments antihypertenseurs .
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