Leuproréline

L'acétate de leuproréline est un analogue synthétique de la LHRH, une hormone hypothalamique qui est produite naturellement et qui contrôle la libération des hormones gonadotropes, la LH (hormone lutéinisante) et la FSH (hormone folliculo-stimulante) par le lobe antérieur de l'hypophyse. Ces hormones stimulent à leur tour la synthèse des stéroïdes gonadiques.

Contrairement à la LHRH physiologique qui est libérée de manière pulsatile à partir de l'hypothalamus, l'acétate de leuproréline – aussi appelé l'agoniste de la LHRH - bloque les récepteurs de la LHRH au niveau de l'hypophyse de façon continue au cours du traitement à long terme, et après la stimulation initiale à court terme, il les régule négativement. Par conséquent, il y a une suppression hypophysaire réversible de la libération des gonadotropines associée à une diminution des concentrations de testostérone.

La concentration de testostérone est réduite, ce qui influence la croissance du tissu prostatique cancéreux, qui est normalement stimulée par la dihydrotestostérone, produite suite à la réduction de la testostérone dans les cellules de la prostate.

L'administration continue d'acétate de leuproréline entraîne une diminution du nombre et/ou de la sensibilité (appelée “régulation négative”) des récepteurs au niveau de l'hypophyse et par conséquent, une diminution des concentrations de LH, de FSH et de DHT. Au cours du processus, le taux de testostérone est réduit au niveau des valeurs obtenues par castration.

Un effet anti-androgénique et une inhibition de la croissance des carcinomes de la prostate ont également été démontrés dans des modèles animaux.

Selon les études précliniques et cliniques, le traitement mensuel par l'acétate de leuproréline inhibe la libération de la gonadotropine après la stimulation initiale.

Chez l'Homme, l'administration sous-cutanée d'acétate de leuproréline provoque une augmentation initiale des taux de LH (hormone lutéinisante) et de FSH (hormone folliculo-stimulante), caractérisée par une augmentation transitoire des concentrations de testostérone et de dihydrotestostérone.

Etant donné qu'une aggravation symptomatique de la maladie de courte durée a été observée au cours des 3 premières semaines dans des cas isolés, l'administration adjuvante d'anti-androgènes doit être envisagée chez les patients atteints de cancer de la prostate.

En revanche, le traitement à long terme par l'acétate de leuproréline entraîne une diminution des concentrations de LH et de FSH chez tous les patients ; les concentrations d'androgènes chez les hommes atteignent des valeurs similaires à celles obtenues suite à une orchidectomie bilatérale. Ces variations apparaissent généralement 2 à 3 semaines après le début du traitement et sont maintenues pendant toute la durée du traitement. C'est pourquoi la sensibilité hormonale des carcinomes de la prostate et le bénéfice thérapeutique possible de l'orchidectomie peuvent également être étudiés avec l'acétate de leuproréline. Si nécessaire, l'orchidectomie peut être remplacée par l'administration mensuelle d'acétate de leuproréline. Jusqu'à présent, il a été possible de maintenir des taux de testostérone similaires à ceux obtenus suite à une castration après une administration continue d'acétate de leuproréline sur 5 ans.

La substance active, l'acétate de leuproréline, est libérée de façon continue à partir du polymère de l'acide polylactique sur une période allant jusqu'à 182 jours (26 semaines) suite à l'injection de l'implant biodégradable de LEUPRORÉLINE. Le polymère est absorbé de la même façon que le matériau de suture chirurgicale.

Dans les 2 heures suivant l'administration sous-cutanée d'une dose unique de LEUPRORÉLINE, des pics sériques de leuproréline de 5216 pg/mL (5,2 ng/mL) ont été mesurés.

Pendant un traitement par LEUPRORÉLINE de 3 mois, l'ASC était de 32,4 ng/mL*j.

Des taux détectables sont présents dans le sérum jusqu'à 182 jours (26 semaines) après l'administration.

Le volume de distribution de la leuproréline est de 36 L chez les hommes ; la clairance totale est de 139,6 mL/min.

Chez les patients dont la fonction rénale ou hépatique est altérée, les taux de leuproréline se situaient dans la fourchette des valeurs observées chez les patients ayant une fonction rénale ou hépatique normale. Chez certains patients atteints d'insuffisance rénale chronique, des taux sériques de leuproréline plus élevés étaient mesurés. Cependant, cette observation ne semble pas être pertinente d'un point de vue clinique.

L'indication du traitement doit être établie et le suivi du traitement à long terme doit être réalisé par des médecins expérimentés dans le traitement des cancers.

La dose recommandée est une dose unique de 5 mg de LEUPRORÉLINE une fois tous les 3 mois. Si, dans des cas exceptionnels, l'administration de l'implant devait être reportée dans la limite de 4 semaines, l'effet thérapeutique sera maintenu chez la majorité des patients .

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique ou chez les personnes âgées.

LEUPRORÉLINE est contre-indiqué chez les enfants et les adolescents .

L'implant est injecté par voie sous-cutanée dans la paroi abdominale antérieure. Avant l'injection, un anesthésique local peut être administré.

Il est recommandé d'initier une thérapie anti-androgénique adjuvante environ 5 jours avant de débuter LEUPRORÉLINE .

Veuillez lire attentivement ces instructions, l'applicateur fourni avec ce médicament pouvant être différent de ceux que vous avez déjà utilisés.

1. Désinfecter le point d'injection sur la paroi abdominale antérieure au-dessous du nombril.

2. Retirer l'applicateur de son sachet stérile et vérifier que l'implant est visible dans le réservoir (voir encadré). Pour vérifier, visualiser l'applicateur contre une lumière ou secouez le légèrement.

Les taux sériques de PSA et de testostérone totale doivent être déterminés au début et après 3 mois d'utilisation de LEUPRORÉLINE. Le cancer de la prostate est sensible aux androgènes lorsque les concentrations de testostérone sont au niveau des valeurs obtenues par castration (≤ 0,5 ng/mL) après 3 mois et que le taux de PSA a diminué. Une baisse marquée précoce du taux de PSA (environ 80 % du taux de référence) peut être considérée comme un bon indicateur pronostique de la réponse à long terme à la privation androgénique. Un traitement hormono-ablatif (par exemple LEUPRORÉLINE) est alors indiqué.

Lorsque les taux de PSA restent inchangés ou ont augmenté chez les patients dépourvus de testostérone, le cancer de la prostate est insensible aux androgènes. Dans de tels cas, la poursuite du traitement hormono-ablatif n'est pas adaptée.

Cependant, si le patient a montré une réponse clinique (par exemple une amélioration de la douleur et des symptômes de la dysurie, une réduction de la taille de la prostate), le résultat doit être considéré comme un faux négatif. Dans ces rares cas, l'administration de LEUPRORÉLINE doit être poursuivie pendant encore 3 mois et le taux de PSA doit être revérifié. De plus, les symptômes cliniques du patient devront être surveillés de très près.

Le traitement du cancer avancé de la prostate hormono-dépendant par LEUPRORÉLINE est généralement un traitement à long terme.

Une injection sous-cutanée à renouveler tous les 6 mois (26 semaines).

Comme pour les autres spécialités administrées par voie sous-cutanée, le site d'injection doit être modifié périodiquement.

La nécessité de poursuivre le traitement par LEUPRORÉLINE 30 mg sera évaluée par le médecin traitant.

Dans l'indication « Traitement concomitant et adjuvant à la radiothérapie externe dans le cancer de la prostate localement avancé (stade T3-T4 de la classification TNM ou stade C de la classification AUA) », il est recommandé de poursuivre le traitement pendant 3 ans.

La mesure de la testostéronémie doit être réalisée au moins tous les six mois pendant un traitement par LEUPRORÉLINE 30 mg.

Chez les patients traités par analogues de la GnRH pour un cancer de la prostate métastatique, le traitement est généralement maintenu en cas de développement d'un cancer de la prostate résistant à la castration. Il convient de tenir compte des recommandations en vigueur.

Une injection sous-cutanée qui sera renouvelée toutes les quatre semaines.

Dans l'indication « Traitement concomitant et adjuvant à la radiothérapie externe dans le cancer de la prostate localement avancé (stade T3-T4 de la classification TNM ou stade C de la classification AUA) », il est recommandé de poursuivre le traitement pendant 3 ans.

Chez les patients traités par analogues de la GnRH pour un cancer de la prostate métastatique, le traitement est généralement maintenu en cas de développement d'un cancer de la prostate résistant à la castration. Il convient de tenir compte des recommandations en vigueur.

Le traitement des enfants par la leuproréline doit se faire sous la surveillance générale d'un endocrino-pédiatre, d'un pédiatre ou d'un endocrinologue ayant une expertise dans le traitement de la puberté précoce centrale.

Le schéma posologique doit être adapté individuellement.

La dose initiale recommandée dépend du poids corporel.

La dose administrée sera de 1 ml (3,75 mg d'acétate de leuproréline) de suspension reconstituée à partir des 44,1 mg de microcapsules dans 1 ml de solvant, une fois par mois, en une seule injection sous-cutanée.

La présentation en seringue pré-remplie ne convient pas aux enfants d'un poids inférieur à 20 kg, pour lesquels l'administration d'une dose inférieure à 1 ml est nécessaire. Pour ces patients, une présentation d'LEUPRORÉLINE 3,75 mg en flacon/ampoule est disponible.

La prise de poids de l'enfant doit être surveillée.

Selon l'activité de la puberté précoce centrale, il peut être nécessaire d'augmenter la dose en présence d'une suppression insuffisante (détection clinique par exemple spotting ou suppression gonadotrope insuffisante confirmée par le test LHRH). La dose efficace minimale mensuelle à administrer doit être déterminée par un test LHRH.

Des abcès stériles au site d'injection apparaissent souvent quand la leuproréline est administrée en intramusculaire à des doses supérieures aux doses recommandées. C'est pourquoi, dans ce cas, le médicament doit être administré en sous-cutané .

Il est recommandé d'utiliser les volumes les plus faibles possible pour l'injection chez l'enfant pour diminuer les désagréments associés à l'injection intramusculaire/sous-cutanée.

La durée du traitement dépend des paramètres cliniques au début du traitement ou pendant le traitement (prévision de la taille finale, vitesse de la croissance, âge osseux et/ou accélération de l'âge osseux) et est décidée en accord avec le pédiatre et le représentant légal et le cas échéant, l'enfant traité. L'âge osseux doit être surveillé pendant le traitement à 6-12 mois d'intervalle.

Chez les filles ayant un âge osseux supérieur à 12 ans et chez les garçons ayant un âge osseux supérieur à 13 ans, l'arrêt du traitement doit être envisagé en prenant en compte les paramètres cliniques.

Chez les filles, une grossesse doit être exclue avant le début du traitement. La survenue d'une grossesse pendant le traitement ne peut pas être exclue. Dans ce cas, un avis médical doit être demandé.

L'administration doit se faire à intervalle de 30 ± 2 jours pour prévenir la réapparition des symptômes de la puberté précoce.

Le traitement doit être débuté dans les cinq premiers jours du cycle.

Une injection sous-cutanée ou intramusculaire qui sera renouvelée toutes les quatre semaines.

Durée : l'endométriose, quel que soit le stade, sera traitée au maximum durant 6 mois.

Toutefois dans les cas associés à une symptomatologie pelvienne chronique et en l'absence de désir immédiat de grossesse, la durée de traitement peut être portée à un an en associant LEUPRORÉLINE à une hormonothérapie de substitution (« add-back therapy ») à partir du 3e mois.

Le schéma thérapeutique validé est : LEUPRORÉLINE en association avec du valérate d'œstradiol micronisé 2 mg par jour administré par voie orale et de la promégestone 0,5 mg par jour administrée par voie orale.

Il n'est pas souhaitable d'entreprendre une seconde cure par LEUPRORÉLINE ou par un autre analogue de la GnRH.

Une injection sous-cutanée ou intramusculaire qui sera renouvelée toutes les quatre semaines.

Une injection sous-cutanée ou intramusculaire qui sera renouvelée toutes les quatre semaines.

Durée : le traitement sera limité à 3 mois.

La dose usuelle est de 1 mg (0,2 ml), administrée en une injection sous-cutanée quotidienne.

S'assurer avant utilisation de la limpidité et du caractère incolore de la solution.

Comme avec les autres produits administrés par voie sous-cutanée au long cours, le site d'injection doit être modifié périodiquement.

Traitement du cancer de la prostate localement avancé et avancé requérant une suppression androgénique, en relais d'une autre formulation à libération prolongée de l'agoniste de la GnRH.

Traitement concomitant et adjuvant à la radiothérapie externe dans le cancer de la prostate localement avancé (stade T3-T4 de la classification TNM ou stade C de la classification AUA).

Indépendance hormonale confirmée du cancer.

LEUPRORÉLINEest contre-indiqué chez les femmes et chez les enfants.

Au début du traitement, il est habituellement observé une augmentation de courte durée de la concentration sérique de testostérone, qui peut temporairement aggraver certains symptômes de la maladie (douleur osseuse ou augmentation de la douleur osseuse, obstruction des voies urinaires et ses conséquences, compression de la moelle épinière, faiblesse musculaire dans les jambes, œdème lymphatique). Cette augmentation des symptômes régresse normalement spontanément sans avoir à interrompre LEUPRORÉLINE.

Des effets indésirables peuvent survenir en raison de la privation des hormones sexuelles.

Tableau récapitulatif des effets indésirables :

Les effets secondaires sont énumérés et classés par système organique et d'après la convention de fréquence MedDRA :

Très fréquents : ³ 1/10.

Fréquents : ³ 1/100, < 1/10.

Peu fréquents : ³ 1/1000, < 1/100.

Rares : ³ 1/10000, < 1/1000.

Très rares : < 1/10000.

Fréquence indéterminée : la fréquence ne peut pas être estimée à partir des données disponibles.

*Apoplexie hypophysaire :

Comme avec d'autres médicaments de cette classe, de très rares cas d'apoplexie hypophysaire ont été rapportés après l'administration initiale de leuproréline chez les patients atteints d'adénome hypophysaire.

Après la commercialisation, des cas de pneumonie interstitielle ont été rapportés, principalement au Japon.

Un cas isolé de thrombose de l'artère rétinienne centrale a été rapporté.

La réponse au traitement par LEUPRORÉLINE peut être suivie en mesurant les concentrations sériques de testostérone, de phosphatase acide et de PSA (antigène prostatique spécifique). Les taux de testostérone augmentent initialement lorsque le traitement est débuté mais ils diminuent en 2 semaines. Après 2 à 4 semaines, les concentrations de testostérone atteintes sont comparables à celles observées après une orchidectomie bilatérale, puis ils restent constants tout au long du traitement.

Une augmentation transitoire des taux de phosphatase acide peut se produire dans la phase initiale du traitement. Des taux normaux ou des taux proches des valeurs normales sont habituellement atteints après quelques semaines.

Un hypogonadisme se produisant suite à un traitement à long terme par des analogues de la LHRH et/ou une orchidectomie peut entraîner une ostéoporose avec un risque accru de fracture . Chez les patients présentant un risque élevé, l'administration supplémentaire d'un bisphosphonate peut prévenir la déminéralisation osseuse.

A ce jour, aucun symptôme d'intoxication n'a été observé.

Même lorsque des doses allant jusqu'à 20 mg d'acétate de leuproréline par jour ont été administrées, comme c'était le cas dans les premières études cliniques, aucun autre ou nouvel effet indésirable n'a été observé en dehors de ceux survenant après l'administration quotidienne d'1 mg ou de l'administration de 11,25 mg tous les 3 mois.

LEUPRORÉLINE est destiné uniquement à une utilisation chez les patients de sexe masculin.

Une thérapie de privation androgénique pouvant prolonger l'intervalle QT, l'utilisation concomitante de LEUPRORÉLINE et de médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT ou de médicaments susceptibles d'entrainer des torsades de pointes, tels que les antiarythmiques de classe IA (ex. quinidine, disopyramide) ou de classe III (ex amiodarone, sotalol, dofetilide, ibutilide), la méthadone, la moxifloxacine, les antipsychotiques etc, doit être évaluée avec attention .