Mannitol

Diurétique osmotique.

Glucide pratiquement non métabolisable, le mannitol est éliminé par les glomérules rénaux et n'est pas absorbé au niveau des tubules. De ce fait, il entraîne une élimination obligatoire d'une certaine quantité d'eau.

L'espace de diffusion du mannitol correspond au volume des espaces extracellulaires.

Comme la solution est administrée par voie intraveineuse, sa biodisponibilité est de 100 %.

Après perfusion intraveineuse, le mannitol est distribué exclusivement dans l'espace extracellulaire, c'est à dire dans le plasma et l'espace interstitiel.

La diurèse osmotique commence environ 1 à 3 heure(s) après la perfusion de la solution de mannitol. La réduction de la pression intracrânienne survient 15 minutes après la perfusion. L'effet dure environ 3 à 8 heures. La diminution de la pression intraoculaire commence dans un délai d'environ 30 à 60 minutes après la perfusion et l'effet dure environ 4 à 6 heures.

Le mannitol n'est pas métabolisé de manière significative. Seule une très petite proportion est utilisée dans le foie pour la synthèse du glycogène.

Dans les reins, le mannitol fait l'objet d'une filtration glomérulaire et seuls 10 % sont réabsorbés dans les tubules pour revenir dans la circulation. La demi-vie d'élimination est environ de 100 minutes. Elle est plus longue (jusqu'à 36 heures) en cas d'insuffisance rénale. La demi-vie est de 6 heures en cas d'hémodialyse, et peut aller jusqu'à 21 heures chez les patients sous dialyse péritonéale.

L'administration répétée entraîne une diminution de l'intensité et de la durée de l'effet des solutions de mannitol (tachyphylaxie).

Il n'existe aucune donnée pharmacocinétique disponible concernant le mannitol sous forme de poudre sèche, suite à une administration par voie inhalée, mais les données issues des études chez l'animal, bien que limitées, indiquent une demi-vie d'absorption d'approximativement 12-60 minutes. Suite à l'absorption, le profil pharmacocinétique du mannitol inhalé devrait théoriquement suivre celui du mannitol administré par voie intraveineuse.

Lors d'une administration par voie intraveineuse, le mannitol est presque exclusivement éliminé par filtration glomérulaire sous forme inchangée et 80 % de la dose est excrétée dans les urines en une période de 3 heures. La demi-vie d'élimination chez l'adulte est approximativement de 1 à 2 heures. En cas d'insuffisance rénale, la demi-vie est prolongée, cela ne semble pas avoir une implication clinique significative.

Perfusion IV. Selon l'état du malade, en fonction du poids et des thérapeutiques complémentaires.

Adulte: perfusion intra-veineuse: 500 ml/jour à raison de 60 à 70 gouttes/minute.

Enfant: perfusion intra-veineuse: 10 ml/kg/jour à raison de 10 à 15 gouttes/minute.

Chez l'adulte

Les gélules sont disponibles dans une trousse contenant un inhalateur et un nombre suffisant de gélules pour la réalisation d'un test de provocation à la dose maximale.

La réponse bronchique à l'MANNITOL est mesurée par les variations du VEMS.

Population pédiatrique

Le test à l'MANNITOL ne doit pas être utilisé chez l'enfant âgé de moins de 6 ans car il n'est pas possible d'obtenir des mesures spirométriques reproductibles à cet âge .

Les données disponibles sur l'utilisation d'MANNITOL chez les patients âgés de 6 à 18 ans étant limitées, l'utilisation d'MANNITOL n'est pas recommandée dans cette population

Avant de procéder au test de provocation, une spirométrie doit être réalisée. Le VEMS basal doit être reproductible.

Le patient doit être assis confortablement. Il doit avoir une bonne position afin de faciliter une libération efficace d'MANNITOL dans les voies aériennes. Le test doit se dérouler de la manière suivante :

1. Poser un pince-nez et indiquer au patient de respirer par la bouche.

2. Insérer la gélule à 0 mg dans l'inhalateur. Percer la gélule en appuyant délicatement sur les deux boutons pressoirs du dispositif : n'appuyer qu'une seule fois, une seconde manoeuvre pourrait faire éclater la gélule.

3. Le patient doit d'abord expirer tout l'air de ses poumons avant d'inhaler la poudre par l'intermédiaire de l'inhalateur. L'inhalation doit être profonde, rapide et contrôlée.

4. A la fin de l'inspiration profonde, mettre en route un chronomètre. Le patient doit retenir son souffle pendant 5 secondes puis expirer par la bouche avant de retirer le pince-nez.

5. Au bout de 60 secondes, on mesure le VEMS au moins deux fois afin d'obtenir deux mesures reproductibles. La valeur la plus élevée correspond au VEMS basal. Le VEMS cible est alors calculé, en multipliant le VEMS basal par 0,85.

6. Insérer la capsule de 5 mg dans l'inhalateur et procéder comme ci-dessus.

7. Répéter les étapes 1-5 en augmentant les doses par paliers, comme mentionné dans le tableau suivant, jusqu'à ce qu'une réponse positive soit obtenue ou jusqu'à une dose cumulative maximum de 635 mg.

Une réponse positive correspond à l'un des résultats suivants :

ou

Exemples de tests positifs :

1. Diminution du VEMS après la dose de l'étape 2 : 3%

Diminution du VEMS après la dose de l'étape 3 : 8%

Diminution du VEMS après la dose de l'étape 4 : 16%

2. Diminution du VEMS après la dose de l'étape 2 : 3%

Diminution du VEMS après la dose de l'étape 3 : 14%

Points importants :

1. Toujours respecter un délai minimum entre la mesure du VEMS et la dose suivante afin d'obtenir un effet osmotique bronchique cumulatif.

2. Toujours obtenir au moins deux mesures acceptables du VEMS après chaque dose. Il est parfois nécessaire de pratiquer plus de 2 mesures, notamment en cas de variabilité entre les mesures ou en cas de mauvaise manipulation au cours de la mesure (ex. le patient s'est mis à tousser).

3. Les doses à 80 mg et 160 mg sont atteintes en utilisant plusieurs capsules à 40 mg (c'est-à-dire, 2 x 40 mg et 4 x 40 mg, respectivement). Pour ces doses précises, ne pas attendre entre l'administration de chaque gélule : administrer toutes les gélules à la suite jusqu'à ce que la dose totale ait été inhalée.

4. Après inhalation d'une dose, toujours s'assurer que la gélule est vide. Il est possible d'effectuer une seconde inhalation à partir de la même gélule s'il reste de la poudre dans la gélule.

La plupart des patients récupèrent spontanément après le test de provocation. Néanmoins, lorsque le test de provocation est positif ou en cas d'aggravation de l'asthme, administrer une dose standard de bêta₂-agoniste pour accélérer la récupération. Il est également possible d'administrer une dose standard de bêta₂-agoniste pour accélérer la récupération chez les sujets dont le test de provocation est négatif. Après administration d'un bêta₂-agoniste, le VEMS revient généralement à sa valeur basale en 10-20 minutes. Surveiller les patients jusqu'à ce que leur VEMS soit revenu à la valeur basale (± 5%).

Ce médicament est à usage diagnostique uniquement.

MANNITOL est indiqué dans l'identification de l'hyperréactivité bronchique chez les sujets dont le Volume Expiratoire Maximum au cours de la première Seconde (VEMS) basal est supérieur ou égal à 70% des valeurs théoriques.

Ce médicament ne doit généralement pas être utilisé en cas d'insuffisance cardiaque.

Résumé du profil de sécurité

Une réaction positive à l'MANNITOL peut entraîner des symptômes de bronchospasme, tels qu'oppression thoracique, toux ou respiration sifflante.

La population prise en compte pour l'établissement du profil de sécurité comptait 1 046 sujets, dont des patients souffrant d'asthme ou de symptômes suggérant un asthme et des individus sains âgés de 6 à 83 ans ayant participé aux deux essais cliniques. La répartition raciale des sujets était la suivante : 84 % de sujets caucasiens, 5 % de sujets asiatiques, 4 % de sujets noirs et 7 % de sujets autres. Dans l'étude DPM-A-301, les effets indésirables ont été surveillés depuis le début de l'épreuve de provocation jusqu'à une semaine après le jour du test. Dans l'étude DPM-A-305, les effets indésirables ont été rapportés au moment des tests et le jour suivant. Aucun effet indésirable grave n'a été rapporté à la suite de l'épreuve de provocation bronchique avec MANNITOL au cours de l'un ou l'autre essai. La demi-vie du mannitol étant courte, on s'attend à ce que le lien de cause à effet diminue durant cette même période. Aucun effet indésirable grave n'a été rapporté au cours de l'étude. La plupart des effets indésirables rapportés étaient d'intensité légère et transitoire.

La plupart des patients ont souffert de toux au cours de l'épreuve de provocation. Cependant, dans la majorité des cas (87%), elle n'était qu'occasionnelle. Chez les autres patients, elle était suffisamment fréquente pour que l'on doive retarder la poursuite du test (13%), voire l'interrompre (1%). Une douleur pharyngolaryngée a également été fréquemment rapportée ; sa survenue peut être diminuée en rinçant la bouche du sujet après le test. Chez cinq sujets adultes (0,6 %), les études ont été interrompues moins d'un jour après l'administration d'MANNITOL en raison d'une toux, d'une diminution de la fonction pulmonaire, d'une sensation de nervosité, d'un mal de gorge ou d'une irritation de la gorge. Chez un sujet (0,4 %), les études ont été interrompues moins d'un jour après l'administration d'MANNITOL en raison de haut-le-cœur.

Les réactions indésirables rapportées au cours des deux études sont énumérées ci-après par classe d'organes et en fréquence absolue Tres frèquent (³1/10), Fréquent (³1/100, <1/10), Peu fréquent (³1/1 000, <1/100), Rare (³1/10 000, <1/1 000) , Tres rare (<1/10 000)

Fréquent : Rhinopharyngite.

Fréquent : Céphalées

Peu fréquent : état vertigineux.

Peu fréquent : Irritation oculaire.

Peu fréquent.: Bouffée vasomotrice, froideur des extrémités.

Fréquent : Douleur pharyngolaryngée, toux*, rhinorrhée, irritations de la gorge, asthme aggravé, dyspnée.

Peu fréquent : Enrouement, épistaxis,diminution de la saturation en oxygène.

Fréquent : Nausées, vomissements.

Peu fréquent : Douleur abdominale haute, diarrhée, ulcération buccale.

Peu fréquent : Prurit, hyperhidrose.

Peu fréquent : Douleurs musculo-squelettiques.

Fréquent : Oppression thoracique.

Peu fréquent : Fatigue, sensation de nervosité, soif.

* La toux n'a été considérée comme un effet indésirable que si elle est apparue au cours du test de provocation et a entraîné l'interruption du test.

Une perfusion trop rapide ou un surdosage de mannitol peuvent entraîner une surcharge volémique aiguë du système cardiovasculaire, en particulier en cas de production insuffisante d'urine.

Une osmothérapie excessive peut provoquer des pertes hydroélectrolytiques importantes conduisant à des troubles circulatoires.

Chez des patients dont les reins fonctionnent normalement, des intoxications au mannitol ont été observées avec des doses comprises entre 400 et 1200 g administrées sur 2 jours.

Des intoxications sévères avec des doses comprises entre 100 et 400 g administrées sur 1 à 3 jour(s) ont été observées chez des patients présentant une insuffisance rénale.

En raison de l'effet osmotique des solutions de mannitol, une intoxication peut se manifester sous la forme d'une surcharge liquidienne aiguë, de troubles électrolytiques et de troubles du système nerveux central. Les manifestations cliniques de l'intoxication comprennent hypertension, insuffisance cardiaque congestive, œdèmes pulmonaires et périphériques, états de confusion, léthargie, stupeur, parfois coma, convulsions, nausées, vomissements et polyurie, éventuellement suivis d'oligurie ou d'anurie, hypotension et tachycardie dues aux pertes liquidiennes.

Des doses importantes de mannitol peuvent provoquer des lésions toxiques au niveau du système nerveux central en cas d'acidose.

Des doses élevées de mannitol peuvent provoquer une insuffisance rénale aiguë. Des résultats indiquent que l'administration simultanée de diurétiques ou qu'une insuffisance rénale préexistante peuvent augmenter le risque de survenue d'une insuffisance rénale aiguë. Un début d'insuffisance rénale peut être corrigé par hémodialyse.

Arrêt immédiat de la perfusion, correction des troubles hydroélectrolytiques, hémodialyse pour protéger la fonction rénale et élimination du mannitol afin de réduire l'osmolarité sérique, notamment en cas d'oligurie ou d'anurie.

Les pertes hydroélectrolytiques doivent être corrigées par la perfusion de solutions électrolytiques. Une substitution électrolytique spécifique peut être réalisée à l'aide de concentrés d'électrolytes qui peuvent être ajoutés à la solution pour perfusion. Les solutions d'électrolytes doivent être administrées séparément des solutions de mannitol, comme par exemple via un cathéter multilumière.

Il n'y a pas de données expérimentales et cliniques disponibles avec ce médicament.

Dans des conditions normales d'utilisation, le mannitol peut être prescrit pendant la grossesse et chez la femme qui allaite, si nécessaire.

Ne pas ajouter de médicaments dans le récipient sans vérifier préalablement la compatibilité avec la solution et le contenant.