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Maraviroc

Maraviroc - Pharmacocinétique et effets indésirables. Les médicaments avec le principe actif Maraviroc - Medzai.net
Dénomination commune internationale:
MARAVIROC
Numéro CAS:
376348-65-1
Formule brute:
C29H41F2N5O
Nomenclature de l'UICPA:
4,4-difluoro-N-[(1S)-3-[(1S,5R)-3-(3-isopropyl-5-methyl-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-1-phenyl-propyl]cyclohexanecarboxamide

4,4-difluoro-N-[(1S)-3-[(1S,5R)-3-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-1-phenylpropyl]-1-cyclohexanecarboxamide

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Maraviroc - dans les pharmacopées des pays suivants:

Pharmacopée britannique
maraviroc
- BAN (British Approved Name)
Pharmacopée Française
maraviroc
- DCF (Dénominations Communes Françaises)
Pharmacopée japonaise
maraviroc
- JAN (Japanese Accepted Name)
Pharmacopée d'état de la Fédération de Russie
Маравирок
Pharmacopée américaine
maraviroc
- USP (United States Pharmacopeia)
Pharmacopée internationale
maravirocum
Pharmacopée chinoise
马拉韦罗


Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Formes pharmaceutiques

  • comprimé pelliculé
  • solution buvable

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique - MARAVIROC - voie orale

Absorption : L'absorption du maraviroc est variable avec des pics multiples. Les concentrations plasmatiques maximales médianes de maraviroc sont atteintes 2 heures (intervalle 0,5-4 heures) après des doses orales uniques de comprimés à 300 mg administrées chez des volontaires sains. La pharmacocinétique du maraviroc oral n'est pas proportionnelle à la dose administrée dans cet intervalle de dose. La biodisponibilité absolue d'une dose de 100 mg est de 23 % et elle est estimée à 33 % à la dose de 300 mg. Le maraviroc est un substrat de la pompe d'efflux P-glycoprotéine.L'administration d'un comprimé de 300 mg avec un petit déjeuner riche en graisses a réduit la Cmax et l'ASC du maraviroc de 33 %, et l'administration de 75 mg de solution buvable avec un petit déjeuner riche en graisses a réduit l'ASC du maraviroc de 73 % chez des volontaires sains adultes. Les études avec les comprimés ont démontré un effet réduit de l'alimentation à des doses plus importantes.Il n'y avait aucune restriction alimentaire dans les études chez l'adulte (utilisant la formulation en comprimé) ou dans l'étude pédiatrique (utilisant les formulations en comprimé et en solution buvable). Les résultats n'ont indiqué aucun problème d'efficacité ou de tolérance en lien avec l'alimentation ou avec l'administration à jeun. Par conséquent, le maraviroc en comprimé ou en solution buvable peut être pris avec ou sans la nourriture aux doses recommandées chez les adultes, les adolescents et les enfants âgés de 2 ans ou plus et pesant au moins 10 kg .
Distribution : Le maraviroc est lié approximativement à 76 % aux protéines plasmatiques humaines et possède une affinité modérée pour l'albumine et l'alpha-1-glycoprotéine acide. Le volume de distribution du maraviroc est d'environ 194 l.
Biotransformation : Des études chez l'Homme et des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains et les enzymes exprimés ont démontré que le maraviroc est principalement métabolisé par le cytochrome P450 en métabolites essentiellement inactifs contre le VIH-1. Les études in vitro indiquent que l'isoenzyme CYP3A4 est la principale enzyme responsable du métabolisme du maraviroc. Les études in vitro indiquent également que les enzymes polymorphes CYP2C9, CYP2D6 et CYP2C19 ne contribuent pas de manière significative au métabolisme du maraviroc.Le maraviroc est le principal composant circulant (environ 42 % de la radioactivité) après une dose orale unique de 300 mg. Le métabolite circulant le plus significatif chez l'Homme est une amine secondaire (approximativement 22 % de la radioactivité) formée par N-désalkylation. Ce métabolite polaire ne possède pas d'activité pharmacologique significative. Les autres métabolites sont les produits de la mono-oxydation et ne représentent que des composants mineurs de la radioactivité plasmatique.
Élimination : Après une dose unique de 300 mg de maraviroc marqué au 14C, environ 20 % de la radioactivité a été retrouvée dans les urines et 76 % dans les selles après 168 heures. Le maraviroc a été le principal composant retrouvé dans les urines et dans les selles avec respectivement 8 % et 25 % de la dose administrée. Le reste a été excrété sous forme de métabolites. Après perfusion intraveineuse (30 mg), la demi-vie du maraviroc était de 13,2 h, 22 % de la dose était éliminée de façon inchangée dans les urines et les valeurs de la clairance totale et de la clairance rénale étaient de 44,0 l/h et de 10,17 l/h respectivement.
Populations de patients particulières :
Population pédiatrique : Au stade de la recherche de dose de l'essai clinique A4001031, la pharmacocinétique intensive du maraviroc a été évaluée chez 50 sujets pédiatriques prétraités âgés de 2 à 18 ans (poids de 10,0 à 57,6 kg) et infectés par le VIH-1 à tropisme CCR5. Les doses ont été données avec de la nourriture durant la phase de pharmacocinétique intensive et optimisées pour atteindre une concentration moyenne sur l'intervalle posologique (Cavg) de plus de 100 ng/ml ; en dehors de cette phase, le maraviroc a été donné avec ou sans nourriture. La dose initiale de maraviroc a été adaptée aux différentes tranches de surface corporelle (en m2) de l'enfant et de l'adolescent, à partir des doses adultes utilisant une surface corporelle de 1,73 m2. De plus, la posologie prenait en compte la prise par les sujets d'inhibiteurs puissants du CYP3A (38/50), d'inducteurs puissants du CYP3A (2/50) ou d'autres médicaments concomitants faisant partie du TFO qui ne sont ni des inhibiteurs puissants du CYP3A ni des inducteurs puissants du CYP3A (10/50). La pharmacocinétique de population a été évaluée chez tous les sujets dont les 47 sujets additionnels qui ont reçu des inhibiteurs puissants du CYP3A qui n'ont pas participé à la phase de recherche de dose. L'impact des inhibiteurs et/ou des inducteurs puissants du CYP3A sur les paramètres pharmacocinétiques du maraviroc chez les patients pédiatriques était similaire à celui observé chez les adultes.La catégorisation par tranches de surface corporelle (en m2) a été modifiée par une catégorisation par tranches de poids corporel (en kg) pour simplifier la posologie et réduire les erreurs posologiques . L'utilisation de doses basées sur le poids (en kg) chez les patients pédiatriques infectés par le VIH-1 prétraités résulte en des expositions au maraviroc similaires à celles observées chez les adultes prétraités qui reçoivent les doses recommandées avec des médicaments concomitants. Le profil pharmacocinétique du maraviroc chez l'enfant âgé de moins de 2 ans n'a pas été étudié .
Patients âgés : L'analyse de la population (allant de 16 à 65 ans) incluse dans les essais de phases 1/2a et de phase 3 n'a pas montré d'effet de l'âge .
Insuffisance rénale : Une étude a comparé le profil pharmacocinétique d'une dose unique de 300 mg de maraviroc chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (Clcr < 30 ml/min, n = 6) et celui de patients atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT), à celui de volontaires sains (n = 6). La moyenne géométrique de l'ASCinf (CV %) pour le maraviroc était comme suit : volontaires sains (fonction rénale normale) 1348,4 ng.h/ml (61 %) ; insuffisance rénale sévère 4367,7 ng.h/ml (52 %) ; IRT (après la dialyse) 2677,4 ng.h/ml (40 %) ; et IRT (avant la dialyse) 2805,5 ng.h/ml (45 %). La Cmax (CV %) était de : 335,6 ng/ml (87 %) chez les volontaires sains (fonction rénale normale) ; 801,2 ng/ml (56 %) pour l'insuffisance rénale sévère ; 576,7 ng/ml (51 %) pour l'IRT (après dialyse) et 478,5 ng/ml (38 %) pour l'IRT (avant dialyse). La dialyse avait un effet minime sur l'exposition au maraviroc des patients ayant une IRT. Les expositions observées chez ces patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une IRT sont comparables à celles observées au cours des études menées chez les volontaires sains avec une fonction rénale normale, recevant une dose unique de 300 mg de maraviroc. Par conséquent, aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale et recevant du maraviroc sans un inhibiteur puissant du CYP3A4 .De plus, l'étude a comparé le profil pharmacocinétique de multiples doses de maraviroc en association avec saquinavir/ritonavir 1000/100 mg deux fois par jour (un inhibiteur puissant du CYP3A4) pendant 7 jours chez des patients présentant une insuffisance rénale légère (Clcr > 50 et ≤ 80 ml/min, n = 6) et une insuffisance rénale modérée (Clcr ≥ 30 et ≤ 50 ml/min, n = 6), à celui des volontaires sains (n = 6). Les patients recevaient 150 mg de maraviroc à différentes fréquences (volontaires sains - toutes les 12 heures ; insuffisants rénaux légers - toutes les 24 heures ; insuffisants rénaux modérés - toutes les 48 heures). La concentration moyenne (Cm) de maraviroc sur 24 heures était de 445,1 ng/ml, 338,3 ng/ml et 223,7 ng/ml pour les patients ayant une fonction rénale normale, les insuffisants rénaux légers et les insuffisants rénaux modérés respectivement. La (Cm) du maraviroc de 24 à 48 heures chez les patients ayant une insuffisance modérée était basse (Cm : 32,8 ng/ml). Par conséquent, une administration espacée de plus de 24 heures chez les patients présentant une insuffisance rénale, peut entraîner des expositions inadéquates dans les 24 à 48 heures.Une adaptation posologique est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux recevant du maraviroc avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 .
Insuffisance hépatique : Le maraviroc est principalement métabolisé et éliminé par le foie. Un essai a comparé la pharmacocinétique d'une dose unique de 300 mg de maraviroc chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh A, n = 8) à modérée (score de Child-Pugh B, n = 8) à celle chez des patients sains (n = 8). La moyenne géométrique des ratios pour la Cmax et l'ASC était respectivement plus élevée de 11 % et 25 % pour les sujets présentant une insuffisance hépatique légère et de 32 % et 46 % pour les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée en comparaison aux sujets avec une fonction hépatique normale. Les effets d'une insuffisance hépatique modérée peuvent être sous estimés à cause des données limitées chez les patients avec une capacité métabolique diminuée et à cause d'une augmentation de la clairance rénale chez ces patients. Les résultats doivent donc être interprétés avec prudence. La pharmacocinétique du maraviroc n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère .
Race : Il n'a pas été observé de différence significative entre les sujets caucasiens, asiatiques et noirs. La pharmacocinétique n'a pas été évaluée pour les autres races.
Sexe : Il n'a pas été observé de différence significative de pharmacocinétique.
Pharmacogénomique :La pharmacocinétique du maraviroc dépend de l'activité et du taux d'expression du CYP3A5, qui peuvent être modulés par une variation génétique. Chez les sujets présentant un CYP3A5 fonctionnel (allèle CYP3A5*1), une plus faible exposition au maraviroc a été rapportée par rapport aux sujets chez lesquels l'activité du CYP3A5 est défectueuse (par exemple : CYP3A5*3, CYP3A5*6 et CYP3A5*7). La fréquence allélique du CYP3A5 dépend de l'origine ethnique : la majorité des Caucasiens (~ 90 %) sont des métaboliseurs lents des substrats du CYP3A5 (c'est-à-dire des sujets ne présentant aucune copie des allèles fonctionnels du CYP3A5) alors qu'environ 40 % des afro-américains et 70 % des africains sub-sahariens s'avèrent être des métaboliseurs rapides (c'est-à-dire des sujets présentant deux copies d'allèles fonctionnels du CYP3A5).Dans une étude de phase 1 réalisée chez des sujets sains qui recevaient 300 mg de maraviroc deux fois par jour, les sujets noirs possédant un génotype du CYP3A5 leur conférant une métabolisation rapide du maraviroc (2 allèles du CYP3A5*1 ; n = 12) avaient une ASC respectivement de 37 % et 26 % plus faibles par rapport à des sujets noirs (n = 11) et caucasiens (n = 12) avec un génotype du CYP3A5 leur conférant une métabolisation lente du maraviroc (pas d'allèle CYP3A5*1). La différence d'exposition au maraviroc entre les métaboliseurs lents et les métaboliseurs rapides du CYP3A5 était moins importante lorsque le maraviroc était administré avec un inhibiteur puissant du CYP3A : chez les métaboliseurs rapides du CYP3A5 (n = 12), l'ASC du maraviroc, mesurée après administration de 150 mg de maraviroc une fois par jour + darunavir/cobicistat (800/150 mg), était 17 % plus faible par rapport à celle observée chez les métaboliseurs lents du CYP3A5 (n = 11).Tous les sujets de l'étude de phase 1 ont atteint des concentrations de Cmoy pouvant être associées à une efficacité quasi-maximale du maraviroc (75 ng/mL) dans l'étude de phase 3 réalisée chez des patients adultes non préalablement traités par antirétroviraux (MERIT). Par conséquent, en dépit des différences en termes de prévalence des génotypes du CYP3A5 en fonction de l'origine ethnique, l'influence du génotype du CYP3A5 sur l'exposition au maraviroc n'est pas considérée comme étant cliniquement significative ; aucun ajustement posologique du maraviroc en fonction du génotype du CYP3A5 ou de l'origine ethnique n'est nécessaire.

Indications

Indications - MARAVIROC - usage systémique
MARAVIROC, en association avec d'autres médicaments antirétroviraux, est indiqué dans le traitement de l'infection par le VIH-1 à tropisme détecté uniquement CCR5 chez l'adulte, l'adolescent et l'enfant (âgé de 2 ans ou plus et pesant au moins 10 kg), prétraités par des antirétroviraux .

Surdosage

Symptômes :La dose la plus élevée administrée au cours des études cliniques était de 1200 mg. A cette dose, l'effet indésirable dose-limitant était une hypotension orthostatique.Un allongement de l'intervalle QT a été observé chez des chiens et des singes à des concentrations plasmatiques respectivement 6 et 12 fois plus élevées que celles attendues chez l'Homme à la dose maximale recommandée de 300 mg deux fois par jour. Cependant aucun allongement cliniquement significatif de l'intervalle QT n'a été observé dans les études de phase 3 à la dose recommandée de maraviroc par rapport au placebo + TFO ou lors d'une étude pharmacocinétique spécifique destinée à évaluer le potentiel du maraviroc à allonger l'intervalle QT.Prise en charge :Il n'y a pas d'antidote spécifique en cas de surdosage de maraviroc. Le traitement d'un surdosage doit comporter des mesures générales de surveillance, notamment le maintien du patient en position couchée sur le dos, une surveillance des signes vitaux, la mesure de la tension artérielle et un ECG.Si elle est indiquée, l'élimination du maraviroc actif non absorbé doit se faire par vomissements provoqués ou lavage gastrique. Du charbon actif peut aussi être administré pour aider à l'élimination de la substance active non absorbée. Dans la mesure où le maraviroc n'est que modérément lié aux protéines, une dialyse pourrait se révéler bénéfique pour l'élimination de ce médicament. Une prise en charge complémentaire telle que recommandée par le centre national antipoison devra être réalisée, quand elle est possible.

Grossesse/Allaitement

Grossesse :Les données sur l'utilisation du maraviroc chez la femme enceinte sont limitées. L'effet du maraviroc sur la grossesse n'est pas connu. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction à des doses élevées. L'activité pharmacologique principale (affinité pour le récepteur CCR5) était limitée chez les espèces étudiées . Le maraviroc ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel chez le fœtus.
Allaitement :On ignore si le maraviroc est excrété dans le lait maternel humain. Les données toxicologiques disponibles chez l'animal ont montré que le maraviroc était largement excrété dans le lait. L'activité pharmacologique principale (affinité pour le récepteur CCR5) était limitée chez les espèces étudiées . Un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut être exclu.
Quelles que soient les circonstances, il est recommandé aux mères infectées par le VIH de ne pas allaiter leur enfant, afin d'éviter la transmission postnatale du VIH.
Fécondité :Il n'existe pas de données concernant les effets du maraviroc sur la fécondité chez l'Homme. Chez le rat, aucun effet indésirable sur la fécondité des mâles ou des femelles n'a été observé .

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