Méfloquine - la méfloquine exerce une action schizonticide sur les formes intra-érythrocytaires de plasmodium falciparum, plasmodium vivax, plasmodium malariae, plasmodium ovale.
La méfloquine exerce une action schizonticide sur les formes intra-érythrocytaires de Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium malariae, Plasmodium ovale. Des souches de Plasmodium falciparum résistantes à la méfloquine ont été observées dans certaines régions du Sud-Est asiatique (zones thaïlandaises frontalières avec le Cambodge et le Myanmar) et Afrique de l'Ouest. Une résistance croisée à l'halofantrine a été mise en évidence sur des souches de Plasmodium falciparum résistantes à la méfloquine.
Aucune action de la méfloquine n'a été démontrée sur les formes hypnozoïtes intrahépatiques d'aucune espèce de Plasmodium.
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique - MÉFLOQUINE - voie orale
Absorption digestive
La méfloquine se caractérise par une absorption orale importante supérieure à 85 %. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 6-24 heures (17 heures en moyenne), après l'ingestion d'une dose unique de méfloquine. Les concentrations plasmatiques exprimées en µg/l sont similaires à la dose ingérée en mg (ainsi après ingestion d'une dose de 1000 mg, on observera une concentration de 1000 µg/l). En prophylaxie, à la dose hebdomadaire de 250 mg/semaine, des concentrations plasmatiques maximales de 1000-2000 µg/l ont pu être retrouvées à l'état d'équilibre (après 7-10 semaines).
Distribution
La méfloquine se concentre dans les hématies à des concentrations au moins égales à 2 fois la valeur des taux plasmatiques. La méfloquine se fixe à environ 98 % aux protéines plasmatiques. Chez les volontaires sains, le volume de distribution est élevé (20 l/kg en moyenne), indiquant une large distribution tissulaire.
La méfloquine traverse le placenta. Son excrétion dans le lait apparaît comme étant minime.
Biotransformation
Deux métabolites ont été identifiés dans l'espèce humaine. Le principal métabolite, retrouvé dans le plasma et les urines est inactif sur Plasmodium falciparum. Il s'agit de l'acide 2,8-bis-trifluorométhyl-4-quinoline carboxylique. Dans une étude chez les volontaires sains, ce métabolite est apparu dans le plasma 2-4 heures après une prise orale unique. Ses concentrations plasmatiques maximales supérieures de 50 % à celles de la méfloquine ont été atteintes au bout de 2 semaines. Par la suite, les concentrations plasmatiques du principal métabolite et de la méfloquine ont décru à une vitesse comparable.
L'aire sous la courbe de la concentration plasmatique (AUC) était 3-5 fois plus importante pour ce principal métabolite que pour la substance mère. L'autre métabolite, un alcool, n'était présent qu'en infime quantité.
Élimination
La clairance d'élimination, essentiellement hépatique, est faible : en moyenne de 30 ml/min. La demi-vie moyenne d'élimination varie de 2 à 4 semaines (3 semaines en moyenne).
Les études animales, conduites chez le rat, suggèrent que l'élimination est essentiellement biliaire et fécale. Chez des volontaires sains, l'élimination urinaire de la méfloquine inchangée et celle de son principal métabolite sont respectivement d'environ 9 % et 4 % de la dose administrée. Les concentrations d'autres métabolites sont trop faibles pour pouvoir être dosées dans les urines.
Les études in vitro et in vivo n'ont pas mis en évidence d'hémolyse en cas de déficit en G6PD.
Dosage
Dosage - MÉFLOQUINE - voie orale
Comprimé sécable
CHIMIOPROPHYLAXIE DU PALUDISME
Chez l'adulte et l'enfant de plus de 45 kg : la dose de méfloquine base recommandée en prophylaxie est de 250 mg en une prise par semaine.
Chez l'adulte et l'enfant dont le poids est compris entre 15 et 45 kg (soit pour l'enfant, un âge compris entre environ 3 et 15 ans) : la dose de méfloquine base, recommandée en prophylaxie est de 5 mg/kg en une prise par semaine.
Soit à titre indicatif, en fonction du poids :
Chez l'adulte et l'enfant de plus de 45 kg : 1 comprimé à 250 mg une fois par semaine.
Chez l'adulte et l'enfant entre 45 et 15 kg (soit pour l'enfant, un âge compris entre environ 3 et 15 ans) :
de 31 à 45 kg : 3/4 de comprimé à 250 mg en une prise par semaine ;
de 20 à 30 kg : 1/2 comprimé à 250 mg en une prise par semaine ;
de 15 à 19 kg : 1/4 de comprimé à 250 mg une fois par semaine.
En l'absence de données cliniques, il convient d'éviter l'utilisation de la méfloquine en prophylaxie chez les enfants de moins de 15 kg.
Afin de s'assurer que la prise de méfloquine est bien tolérée avant le départ en zone d'endémie palustre, il est recommandé de prévoir la première prise 10 jours avant le départ et la deuxième prise 3 jours avant le départ. Les prises suivantes se feront toutes les semaines à jour fixe.
Afin de réduire le risque d'accès palustre par reviviscence des formes intrahépatiques, et du fait de la longue demi vie de la méfloquine, la dernière prise aura lieu au moins 3 semaines après le retour de la zone d'endémie.
TRAITEMENT CURATIF
La dose totale de méfloquine recommandée pour traiter un accès palustre est de 25 mg/kg et doit être administrée en moins de 24 heures.
Afin de réduire le risque de survenue d'effets indésirables et leur intensité, la dose totale sera répartie en 2 à 3 prises pouvant être espacées par un intervalle de 6 à 12 heures.
A titre indicatif, le schéma posologique suivant peut être proposé en fonction du patient :
Au-dessus de 60 kg ***: 6 comprimés à 250 mg,
soit : 3 comprimés à 250 mg puis 2 comprimés à 250 mg 6 à 8 heures plus tard, puis 1 comprimé à 250 mg 6 à 8 heures plus tard.
De 46 kg à 60 kg : 5 comprimés à 250 mg
soit : 3 comprimés à 250 mg puis 2 comprimés à 250 mg 6 à 8 heures plus tard.
De 31 kg à 45 kg : 3 à 4 comprimés à 250 mg
soit : 2 à 3 comprimés à 250 mg puis 1 comprimé à 250 mg 6 à 8 heures plus tard.
De 21 kg à 30 kg : 2 à 3 comprimés à 250 mg répartis en 2 prises à 12 heures d'intervalle.
De 5 kg** à 20 kg : 1/4 de comprimé à 250 mg/2,5 kg ou 1 comprimé à 250 mg/10 kg en répartissant la dose en 2 prises à 12 heures d'intervalle.
*** Aucune donnée n'est disponible pour l'administration de doses supérieures à 6 comprimés à 250 mg chez des patients de poids très important.
** En l'absence de donnée chez les nourrissons de moins de 3 mois ou pesant moins de 5 kg, il conviendra d'éviter l'utilisation de la méfloquine en traitement curatif dans cette tranche d'âge.
Si, malgré une posologie correcte, le traitement par la méfloquine n'entraîne pas d'amélioration dans les 48-72 heures et si la persistance de la parasitémie est confirmée, il faut suspecter une résistance du Plasmodium à la méfloquine et envisager un autre traitement antipaludique.
De même, lorsqu'un accès de paludisme se déclare alors qu'une chimioprophylaxie par la méfloquine a été correctement suivie, une résistance du Plasmodium à la méfloquine doit également être suspectée, il conviendra alors de choisir un autre antipaludique que la méfloquine pour traiter l'accès palustre.
Du fait de la mise en évidence d'une résistance croisée de Plasmodium falciparum entre méfloquine et halofantrine, l'utilisation de l'halofantrine pour traiter un accès palustre à Plasmodium falciparum suspect de résistance à la méfloquine doit être évitée.
Il est nécessaire, lors de la prescription d'antipaludiques, de prendre en compte les recommandations des autorités sanitaires nationales et internationales concernant l'évolution des chimiorésistances.
Pour les personnes partiellement immunisées, par exemple les personnes n'habitant pas dans des régions impaludées, la dose totale standard devrait également être utilisée.
Quelle que soit la région de contamination, une association thérapeutique à base d'artémisine (ACT) est recommandée comme traitement de référence de P. falciparum malaria. La méfloquine fait partie des molécules recommandées dans cette association thérapeutique ACT.
Mode d'administration
La méfloquine a un goût amer et légèrement piquant.
Les comprimés doivent être avalés sans les croquer avec un verre de liquide et de préférence au cours d'un repas.
Chez l'enfant de moins de 6 ans ainsi que chez les personnes ayant des troubles de la déglutition, les comprimés peuvent être écrasés et dissous dans de l'eau.
Indications
Indications - MÉFLOQUINE - usage systémique
Chimioprophylaxie du paludisme en zone d'incidence élevée de paludisme chimiorésistant.
Traitement des accès simples de paludisme contracté en particulier en zone de résistance aux amino-4-quinoléïnes (chloroquine).
Remarque : en cas de vomissements itératifs, d'accès compliqués, graves ou pernicieux, un traitement antipaludique par voie parentérale est nécessaire.
Il est nécessaire, lors de la prescription d'antipaludiques, de prendre en compte les recommandations des autorités sanitaires nationales et internationales concernant l'évolution des chimiorésistances.
Contre-indications
l'utilisation de la méfloquine en traitement prophylactique est contre-indiquée chez les patients présentant une dépression active, un antécédent de dépression, une anxiété généralisée, une psychose, une tentative de suicide, des idées suicidaires et un comportement de mise en danger de soi-même, une schizophrénie ou d'autres troubles psychiatriques .
l'utilisation de la méfloquine en traitement prophylactique est contre-indiquée chez les patients présentant un antécédent de convulsions quelle qu'en soit l'origine .
antécédent de fièvre bilieuse hémoglobinurique, une complication du paludisme avec une hémolyse intravasculaire aiguë responsable d'une hémoglobinurie.
insuffisance hépatique sévère .
l'utilisation de l'halofantrine est contre-indiquée pendant un traitement prophylactique ou curatif du paludisme avec la méfloquine ou pendant les 15 semaines suivant la dernière dose de méfloquine, en raison d'un risque d'allongement de l'intervalle QTc potentiellement fatal .
traitement concomitant par de l'acide valproïque et par extension par du valpromide .
Le profil de tolérance de la méfloquine se caractérise en cas d'utilisation en traitement prophylactique par la prédominance d'effets indésirables neuropsychiatriques . Des effets indésirables peuvent également survenir même jusqu'à plusieurs mois après l'arrêt du traitement.
Les effets indésirables les plus fréquents dans cette indication sont les nausées, les vomissements et les vertiges. Les nausées et les vomissements sont généralement modérés et ont tendance à diminuer lors de la poursuite du traitement, même lorsque les concentrations plasmatiques du médicament augmentent. Des troubles neuropsychiatriques (à type dépression, étourdissements, vertiges et pertes d'équilibre) pouvant persister plusieurs mois voire plus longtemps, même après l'arrêt du médicament, ont été rapportés chez quelques patients.
Aux doses administrées en cas d'accès palustre, il se peut que les réactions indésirables dues à la méfloquine soient difficiles à distinguer des symptômes de la maladie elle-même.
Tableau résumé des effets indésirables
Les effets indésirables rapportés lors de l'expérience post-commercialisation ainsi que lors d'une étude clinique randomisée, en double aveugle, incluant 483 patients recevant de la méfloquine sont présentés dans le tableau ci-dessous. Les fréquences présentées dans le tableau sont basées sur l'étude clinique randomisée, en double aveugle.
Les effets indésirables sont listés selon la classification MedRA des classes de systèmes d'organes et les catégories de fréquence. Les fréquences des effets indésirables sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Hypersensibilité allant de troubles cutanés modérés à une réaction anaphylactique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquence indéterminée
Anorexie.
Affections psychiatriques a)
Très fréquent
Rêves anormaux / Cauchemars, insomnies.
Fréquent
Dépression, anxiété.
Fréquence indéterminée
Suicide, tentative de suicide, idée suicidaire et comportement de mise en danger de soi-même, trouble bipolaire, réaction psychotique incluant par exemple trouble délirant, dépersonnalisation, manie et schizophrénie/trouble schizophréniforme, réaction paranoïde, attaques de panique, confusion mentale, hallucinations, agressivité, agitation, nervosité, fluctuations de l'humeur, trouble de l'attention.
Affections du système nerveux a)
Fréquent
Sensations vertigineuses, céphalées.
Fréquence indéterminée
Encéphalopathie, paralysie crânienne, convulsions, amnésie (pouvant parfois durer plus de 3 mois), syncopes, troubles du langage, pertes de mémoire, troubles de l'équilibre, troubles de la marche, neuropathie motrice périphérique (y compris paresthésies, tremblements et ataxie), neuropathie périphérique sensitive, somnolence.
Affections oculaires
Fréquent
Troubles visuels.
Fréquence indéterminée
Cataracte, troubles rétiniens et neuropathie optique pouvant survenir avec un temps de latence pendant ou après le traitement, vision floue.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquent
Sensations vertigineuses.
Fréquence indéterminée
Troubles vestibulaires y compris acouphènes, surdité partielle (parfois prolongée), baisse de l'acuité auditive, hyperacousie.
Affections cardiaques
Fréquence indéterminée
Bloc auriculoventriculaire, tachycardie, palpitations, bradycardie, fréquence cardiaque irrégulière, extrasystoles, autres modifications transitoires de la conduction cardiaque.
Affections vasculaires
Fréquence indéterminée
Troubles cardiovasculaires (hypotension, hypertension, bouffées de chaleur).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Insuffisance rénale aiguë, néphrite, augmentation de la créatininémie.
a) Occasionnellement, il est rapporté une persistance de ces symptômes pendant une longue durée après l'arrêt du traitement par méfloquine.
Description des effets indésirables spécifiques
Troubles du sommeil et rêves anormaux / cauchemars :
Les rêves anormaux et les insomnies sont des effets indésirables très fréquents avec la méfloquine.
Les études in vitro et in vivo n'ont pas mis en évidence d'hémolyse en cas de déficit en glucose-6-phosphate-déshydrogénase (G6PD).
Surdosage
Symptômes
Traitement
Après un surdosage avec la méfloquine, les patients doivent recevoir un traitement symptomatique et faire l'objet d'une surveillance étroite. Il n'existe pas d'antidote spécifique. L'utilisation de charbon actif oral pour limiter l'absorption de méfloquine peut être envisagée dans l'heure suivant l'ingestion. On peut également avoir recours à un lavage gastrique. L'élimination de la méfloquine et de ses principaux métabolites est limitée lors d'une hémodialyse.
La fonction cardiaque (électrocardiogramme), la fonction hépatique et l'état neuropsychiatrique doivent être étroitement surveillés pendant au moins 24 heures et le patient placé, si nécessaire, en soin intensif, en particulier lors de la survenue de troubles cardiovasculaires.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un possible effet tératogène et foetotoxique.
En clinique :
L'analyse d'un nombre élevé de grossesses exposées n'a révélé aucun effet malformatif ou foetotoxique particulier de la méfloquine administrée à titre prophylactique.
Les données en traitement curatif sont moins nombreuses. Des études complémentaires sont nécessaires pour confirmer l'absence de risque.
En conséquence :
en raison de la gravité du paludisme en cours de grossesse, on doit fortement décourager une femme enceinte ou souhaitant l'être de voyager en zone d'endémie palustre. L'utilisation de la méfloquine à titre prophylactique peut être envisagée quel que soit l'âge de la grossesse dans le strict respect des indications.
l'utilisation de la méfloquine à titre curatif est réservé chez la femme enceinte au traitement des accès simples de paludisme en cas de contre-indication à la quinine ou en cas de résistance du Plasmodium falciparum à la quinine.
Allaitement
La méfloquine passe dans le lait maternel. En conséquence, par mesure de précaution, il convient d'éviter de l'administrer chez la femme qui allaite.
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