Pharmacodynamique
Le melagatran est un inhibiteur puissant, direct, compétitif et réversible de l'a-thrombine, de faible poids moléculaire. La thrombine (sérine protéase) permet la transformation du fibrinogène en fibrine au cours de la cascade de la coagulation. Son inhibition empêche donc le développement du thrombus. Le melagatran inhibe à la fois la thrombine libre et la thrombine liée à la fibrine, ainsi que l'agrégation plaquettaire induite par la thrombine.
Lors de l'administration aux doses préventives recommandées, les tests de coagulation utilisés en routine tels que temps de prothrombine (TP) et temps de céphaline activée (TCA) sont relativement peu sensibles de l'activité du melagatran. Ils sont donc inadaptés pour évaluer le niveau de coagulation. Un test expérimental, le temps de coagulation avec écarine (ECT), a été testé. Une relation linéaire entre les concentrations plasmatiques de melagatran et l’ECT a été observée, mais les concentrations plasmatiques observées pour un patient donné ne permettent pas de prévoir de façon fiable le risque de saignement.
L’étude METHRO III a comparé l’efficacité et la tolérance d’un traitement par melagatran puis ximelagatran (melagatran administré en post opératoire par voie sous-cutanée à la dose de 3 mg/0,3 ml à partir de la 4e heure suivant la fin de l’intervention et continué pendant 1-2 jours à la dose de 3 mg, 2 fois par jour, avec un relais par ximelagatran administré par voie orale à la dose de 24 mg, 2 fois par jour dès que le patient le pouvait) et de l’enoxaparine (par voie sous-cutanée à la dose de 40 mg/jour en 1 prise, la 1ère dose étant administrée la veille de l’intervention) dans la prévention des événements thromboemboliques (ETE), thrombose veineuse profonde (TVP) proximale et distale et embolie pulmonaire (EP), chez 2874 patients (1439 melagatran puis ximelagatran /1435 enoxaparine) âgés d’au moins 18 ans devant subir une intervention de chirurgie orthopédique majeure programmée(prothèse totale de hanche ou de genou).
Les traitements ont été administrés sur une durée totale de 8 à 11 jours sans adaptation de la posologie en fonction des tests de coagulation.
Lorsque la première dose de melagatran était administrée à partir de la 4ème heure suivant la fin de l'intervention (le délai médian de 1èreadministration était de 8 heures suivant la fin de l'intervention), la non-infériorité du traitement par melagatran puis ximelagatran par rapport à l’énoxaparine a été obtenue sur les évènements thromboemboliques proximaux avec respectivement 5,7 % (IC 95 % 4,3-7,1 %) et 6,2 % (IC 95 % 4,7 –7,7 %) d’événements dans les 2 groupes de traitement. L'incidence des événements thromboemboliques totaux observés sous melagatran puis ximelagatran était de 31,0% (IC 95% 28,3- 33,7%) contre 27,3% (IC 95% 24,6-29,9%) sous énoxaparine; cette différence n'était pas statistiquement significative (p=0,052). La fréquence des événements thromboemboliques symptomatiques pendant la durée totale de l’étude a été comparable entre les 2 groupes (respectivement 1,8 % et 2,2%). Une incidence plus élevée des TVP distales (4,1%; IC 95% 0,8-7,5%) a été observée sous melagatran puis ximelagatran que sous énoxaparine, mais la pertinence clinique de cette observation n'est pas connue. L'incidence des saignements sévères était de 1,4% (IC 95% 0,88-2,2%) dans le groupe melagatran puis ximelagatran, contre 1,7% (IC 95% 1,05-2,47%) dans le groupe énoxaparine. Le taux de transfusion hétérologue était significativement plus faible au plan statistique (p=0,001) dans le groupe melagatran puis ximelagatran (33,3%; IC 95% 30,8-35,8%) que dans le groupe énoxaparine (39,3%; IC95% 36,7-41,9%).
Lorsque la première dose de melagatran était administrée 4 à 8 heures après la fin de l'intervention, le risque de TVP proximale/EP était de 5,6% (611 patients, IC 95% 3,88-7,69%) et le risque d'événements thromboemboliques totaux était de 27,2% (613 patients, IC 95% 23,8-31,0%), démontrant la non-infériorité par rapport à l'énoxaparine sur ces 2 critères. Un taux légèrement plus élevé de TVP distales (0,5%; IC 95% -3,4 - 4,4%) a été observé sous melagatran puis ximelagatran que sous énoxaparine, la pertinence clinique de cette observation n'étant pas connue. Un taux numériquement plus élevé de saignements sévères a été observé chez les patients ayant reçu la première dose de traitement 4 à 8 heures après la fin de l'intervention (1,6% IC 95% 0,83-2,78%), par rapport à ceux ayant reçu la première dose plus de 8 heures après l'intervention (1,23%; IC 95% 0,53-2,41%). Cette légère augmentation ne s'est pas traduite dans le recours aux transfusions hétérologues, qui a été numériquement moins fréquent lorsque la première dose de melagatran était administrée 4 à 8 heures après l'intervention (31,8%; IC 95% 28,5-35,2%) que quand elle était administrée plus de 8 heures après l'intervention (35%; IC95% 31,4-38,8%). Indépendamment du délai d'administration de la première dose, un taux comparable de saignements sévères a été observé dans les 2 groupes de traitement et un taux plus faible de transfusions hétérologues, statistiquement significatif, a été observé sous melagatran puis ximelagatran que sous énoxaparine.
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique - MÉLAGATRAN - usage parentéral
Absorption
Après administration sous-cutanée, l’absorption du melagatran est rapide et complète.
La concentration plasmatique maximale du melagatran est atteinte au bout d'environ une demi-heure puis diminue avec une demi-vie de 2-3 heures.
Distribution
Le volume de distribution est faible (environ 20 l), de même que le taux de fixation aux protéines plasmatiques (<15%). Aucune interaction médicamenteuse par déplacement de la liaison protéique n'est attendue.
Métabolisme et élimination
Le melagatran n'est pas transformé et est éliminé essentiellement sous forme inchangée par voie urinaire, à un débit correspondant à celui de la filtration glomérulaire. La variabilité de l'exposition au melagatran est corrélée avec la fonction rénale.
Les études in vitro n'ont pas montré d’inhibition du CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4.
Les interactions potentielles avec les CYP2B6 et CYP2C8 n'ont pas été étudiées.
Populations particulières
Insuffisance rénale
La biodisponiblité du melagatran après administration orale de ximelagatran est plus élevée chez les patients insuffisants rénaux (21.5 %) que chez les sujets sans insuffisance rénale (15.8 %). Il y a une relation linéaire entre la fonction rénale et la clairance du melagatran.
En cas d'insuffisance rénale sévère (Cl
Cr < 30 ml/min), l'exposition (AUC) au ximelagatran (administré par voie orale) est environ 6 fois supérieure (4 fois supérieure pour le melagatran administré par voie sous-cutanée) et la demi-vie environ 3 fois supérieure à celle observée dans une population sans insuffisance rénale
Sujetsâgés
Les études spécifiques de cinétique chez le sujet âgé ont été réalisées après prise unique de melagatran ou ximelagatran chez un total de 24 sujets âgés de 56 à 71 ans. Elles ont montré une augmentation de 50 à 60 % de l’AUC et de plus de 20 % de la Cmax chez les patients âgés de 56 à 71 ans par rapport aux sujets jeunes.
Des études de cinétique de population ont évalué la cinétique du melagatran après prise répétée chez des patients plus âgés (jusqu’à 90 ans) et ayant une clairance de la créatinine supérieure à 30 ml/min. La diminution observée de la clairance du melagatran était corrélée à la diminution de la clairance de la créatinine.
Insuffisancehépatique
Après administration orale de ximelagatran, l'exposition au melagatran n'a pas été modifiée de façon significative chez 12 sujets ayant une insuffisance hépatique modérée par rapport à 12 témoins, après ajustement avec la clairance de la créatinine.
Sujetsobèses
Après administration orale de ximelagatran, il n’a pas été observé de différence significative des paramètres de cinétique du melagatran entre les sujets obèses (BMI de 32 à 39 kg/m2) et non obèses à l’exception d’une diminution de l’AUC en relation avec une augmentation de la clairance rénale.
Sexe
Après ajustement du poids, il n’y a pas d’influence du sexe sur la cinétique du melagatran.
Origineethnique
Il n’y a pas d’influence de l’origine ethnique sur la cinétique du melagatran.
Dosage
Dosage - MÉLAGATRAN - usage parentéral
Solution injectable
Le traitement par melagatran puis ximelagatran doit être initié seulement après l’intervention chirurgicale par voie injectable (melagatran) et poursuivi par voie orale (ximelagatran). Le ximelagatran est une pro-drogue du melagatran.
Forme injectable (melagatran)
Une dose post-opératoire de 3 mg (0,3ml) de melagatran (MÉLAGATRAN 3 mg/0,3 ml, solution injectable) sera administrée par voie sous-cutanée au minimum 4 heures et au maximum 8 heures après la fin de l'intervention, et après obtention d'une hémostase correcte. L’heure d’administration de la première injection de melagatran doit être strictement respectée. Cette dose doit être poursuivie à raison de 2 injections par jour pendant 1 à 2 jours, jusqu'à ce que le patient puisse prendre le traitement par voie orale.
Forme orale (ximelagatran)
Le traitement par ximelagatran peut être débuté en relais de la forme injectable dès le lendemain de l'intervention, à la posologie d'un comprimé, 2 fois par jour. Les comprimés peuvent être pris au cours ou à distance des repas.
La durée totale de traitement recommandée est de 8 à 11 jours. Aucune donnée n’étant actuellement disponible concernant l’efficacité et la sécurité d’une prophylaxie prolongée au-delà de 11 jours, la durée du traitement par melagatran puis ximelagatran ne doit pas être prolongée au-delà de 11 jours.
Si un traitement anticoagulant plus prolongé est nécessaire, le relais peut être pris par un traitement pour lequel il existe une expérience dans la prophylaxie prolongée
Populations particulières
Insuffisance rénale
MÉLAGATRAN 3 mg/0,3 ml, solution injectable est contre-indiqué en cas d'insuffisance rénale sévère [clairance de la créatinine (Cl
Cr) < 30 ml/min] (cf. Chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (Cl
Cr comprise entre 30 et 50 ml/min), peu de données cliniques sont disponibles à la posologie préconisée. Compte-tenu des données de cinétique disponibles
Sujets âgés
Chez les patients âgés de plus de 75 ans, peu de données cliniques sont disponibles à la posologie préconisée. Compte-tenu des données de cinétique disponibles
Insuffisance hépatique et anomalies des transaminases
MÉLAGATRAN 3 mg/0,3 ml, solution injectable est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique et/ou si le taux d'ALAT est supérieur à 2 fois la limite supérieure de la normale avant traitement.
Un dosage des ALAT doit être effectué avant l'intervention chirurgicale
Poids
Peu de données cliniques sont disponibles concernant l'utilisation du MÉLAGATRAN 3 mg/0,3 ml, solution injectable chez les patients de moins de 50 kg (cf. Les données cliniques disponibles concernant l'utilisation de MÉLAGATRAN 3 mg/0,3 ml, solution injectable chez les patients ayant un BMI supérieur à 35 kg/m
2 sont limitées et ne permettent pas d’écarter totalement la possibilité d’une diminution d’efficacité de ce traitement chez ces patients
Enfants et adolescents
La tolérance et l’efficacité de MÉLAGATRAN 3 mg/0,3 ml, solution injectable chez les patients de moins de 18 ans n’ayant pas été étudiées, l’utilisation de ce traitement est déconseillée chez l’enfant et l’adolescent.
Relais entre ce traitement et les autres anticoagulants
Héparine/HBPM
Patients traités par héparine/HBPM
avant administration de melagatran puis ximelagatran: le traitement par MÉLAGATRAN 3 mg/0,3 ml, solution injectable puis ximelagatran peut débuter 12 heures après la dernière dose d'héparine/ HBPM. Relais par héparine/HBPM
après administration de melagatran puis ximelagatran : si le traitement prophylactique doit être poursuivi avec une héparine ou une HBPM, la première injection d’héparine ou d’HBPM sera faite 12 heures après la dernière prise de ximelagatran.
Antivitamines K
Patients ayant une indication aux antivitamines K au long cours
avant administration de melagatran puis ximelagatran : en l’absence de données cliniques, et en raison du risque hémorragique potentiel, si le traitement anticoagulant ne peut être interrompu avant l’intervention, le relais sera pris par un autre anticoagulant. Relais par antivitamines K
après administration de melagatran puis ximelagatran: en l’absence de données concernant l’association du melagatran avec les antivitamines K, un relais est nécessaire par héparine/HBPM ; ce traitement devra être poursuivi jusqu’à l’obtention de l’INR cible sous antivitamines K.
Mode d'administration de la forme injectable La seringue pré-remplie à usage unique est prête à l'utilisation pour administration par voie sous-cutanée. Ne pas injecter par voie intramusculaire.
Pour éviter toute perte de produit lors de l'utilisation de la seringue pré-remplie, ne pas purger la bulle d'air avant l'injection.
La seringue comporte un système de sécurité destiné à prévenir le risque de piqûre accidentelle. Ceci n'affecte pas le fonctionnement normal de la seringue, qui peut tourner librement. Injecter la totalité de la dose selon la technique habituelle et retirer l'aiguille de la peau. Le système de sécurité recouvrira l'aiguille lorsque vous relâcherez le piston. Laisser remonter la seringue jusqu'à ce que toute l'aiguille soit protégée.
L’aiguille doit être introduite perpendiculairement sur toute sa longueur dans l’épaisseur d’un pli sous-cutané réalisé entre le pouce et l’indexdans la couche grasse de l’abdomen ; ce pli cutané doit être maintenu pendant toute la durée de l’injection.
Indications
Indications - MÉLAGATRAN - usage systémique
Prévention des événements thromboemboliques veineux en chirurgie programmée pour prothèse de hanche ou de genou.
Contre-indications
Hypersensibilité connue au melagatran ou au ximelagatran ou à l'un des excipients; Insuffisance rénale sévère (Cl Cr < 30ml/min); Saignement évolutif cliniquement significatif; Manifestations ou tendances hémorragiques liées à des troubles de la coagulation héréditaires ou acquis; Lésion organique susceptible de saigner; Insuffisance hépatique ou ALAT > 2 fois la limite supérieure de la normale avant le début du traitement; ce dosage doit être effectué avant l'intervention chirurgicale.
Effets indésirables
Effets indésirables - MÉLAGATRAN - usage systémique
Les événements indésirables observés chez 1406 patients traités par melagatran puis ximelagatran dans l’étude METHRO III (avec une fréquence supérieure à 2 % pour les évènements non liés à un saignement), et indépendamment de leur lien de causalité avec le traitement sont présentés par classe organe et par groupe de fréquence de survenue.
La plupart des évènements indésirables signalés peuvent s’expliquer par la nature même des interventions chirurgicales et par le mécanisme d’action de ce médicament.
Classe-organe | Fréquence | Effets indésirables |
Anomalie du sang et du système lymphatique | Très fréquent (³ 1/10) | Anémie post-opératoire |
| Fréquent (³ 1/100 - < 1/10) | Saignement ou hématome au niveau du foyer opératoire |
| | Saignement gastro-intestinal |
| | Saignement urinaire |
| | |
| Peu fréquent (³ 1/1000 - <1/100) | Saignement au niveau des voies respiratoires ou épistaxis |
| | Saignement vaginal |
Blessure, intoxication et complications liées à une intervention | Très fréquent (³ 1/10) | Collection séreuse post-opératoire |
Troubles du système nerveux central et périphérique | Fréquent (³ 1/100 - < 1/10) | Sensation vertigineuse, céphalées |
Troubles gastro-intestinaux | Très fréquent (³ 1/10) | Nausées, vomissements |
| Fréquent (³ 1/100 - < 1/10) | Diarrhée, constipation, dyspepsie, douleurs abdominales |
| | |
Troubles rénaux et urologiques | Fréquent (³ 1/100 - < 1/10) | Infection du tractus urinaire |
Troubles hépatiques et biliaires | Fréquent (³ 1/100 - < 1/10) | Anomalie des tests hépatiques |
Troubles cardiovasculaires | Fréquent (³ 1/100 - < 1/10) | Hypotension, hypertension, tachycardie, bradycardie |
Peaux et tissus sous cutanés | Fréquent (³ 1/100 - < 1/10) | Rash, rash érythémateux, éruption bulleuse, prurit |
Troubles généraux | Fréquent (³ 1/100 - < 1/10) | Fièvre, oedème périphérique, rétention d’urine, douleurs, douleurs dorsales |
La tolérance du melagatran puis ximelagatran à une posologie journalière au moins égale à celle préconisée a été évaluée en chirurgie orthopédique majeure programmée des membres inférieurs chez 4208 patients traités pendant une durée allant jusqu'à 11 jours. Lors des études utilisant un schéma d'administration pré-opératoire, l'incidence des saignements était plus élevée que lors de l'étude Methro III, dans laquelle le traitement était initié en post-opératoire. Tous les autres événements indésirables non liés à des saignements ont été observés avec une fréquence comparable dans l'ensemble des études.
Une incidence accrue de l'élévation des enzymes hépatiques (essentiellement des transaminases) a été observée lors de l'utilisation du ximelagatran au long cours (au-delà de 2 mois). Ces élévations ont été réversibles chez la plupart des patients, dans un délai approximatif de 2 mois suivant l'arrêt du traitement.
Surdosage
Il n’existe pas d’antidote connue de MÉLAGATRAN 3 mg/0,3 ml, solution injectable.
L'administration de doses de ce traitement supérieures à celles recommandées peut conduire à une augmentation du risque de saignement. Un surdosage accompagné de complications hémorragiques doit conduire à l'interruption immédiate du traitement et à la recherche d'une cause sous jacente.
Le melagatran étant essentiellement excrété par voie rénale (cf. La demi-vie du melagatran après administration sous-cutanée est courte (2-3 heures). Un allongement du TCA indique la persistance d'un effet anticoagulant.
Le melagatran est dialysable.
L’instauration d’un traitement approprié tel que l’hémostase chirurgicale ou la transfusion de sang et/ou de dérivés sanguins doit être envisagée.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
Il n'existe aucune donnée clinique sur l'utilisation du melagatran au cours de la grossesse. Les études conduites chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction à des doses entraînant des hémorragies chez la mère (cf. Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu.
MÉLAGATRAN 3 mg/0,3 ml, solution injectable ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas d'absolue nécessité.
Allaitement
Des traces de melagatran sont excrétées dans le lait maternel. Par mesure de prudence, l'allaitement doit être interrompu lors du traitement par MÉLAGATRAN 3 mg/0,3 ml, solution injectable.
Interactions avec d'autres médicaments
Interactions pharmacodynamiques
L’association de MÉLAGATRAN 3 mg/0,3 ml, solution injectable avec des traitements agissant sur l’hémostase ou la coagulation est susceptible d’accroître fortement le risque hémorragique
Par conséquent, les traitements suivants ne doivent pas être administrés en association avec MÉLAGATRAN 3 mg/0,3 ml, solution injectable : antivitamines K, héparines non fractionnées et apparentés, héparines de bas poids moléculaire (HBPM), fondaparinux, desirudine, thrombolytiques, antagonistes du récepteur GPIIb/IIIa, clopidogrel, ticlopidine, aspirine à dose supérieure à 500 mg par jour, dipyridamole, sulfinpyrazone.
L’aspirine à visée antiagrégante à dose inférieure ou égale à 500 mg par jour, ainsi que les AINS et le dextran doivent être utilisés avec précaution en raison de l’augmentation potentielle du risque hémorragique en cas d’association avec MÉLAGATRAN 3 mg/0,3 ml, solution injectable. Si l’association ne peut être évitée, une surveillance étroite s’impose
Interactions pharmacocinétiques
Les études d'interaction in vitro n'ont montré aucune inhibition des principaux isoenzymes du cytochrome P450, responsables du métabolisme de nombreux médicaments (cf. Ceci a été confirmé par des études in vivo chez le volontaire sain, qui n'ont révélé aucune interaction entre le ximelagatran et les produits suivants : nifedipine (CYP3A4), diazepam (CYP2C19 et CYP3A4), diclofenac (CYP2C9).
En raison de l’augmentation de l’aire sous la courbe (82%) et de la concentration maximale (74%) du melagatran observées dans une étude d'interaction après administration orale de ximelagatran (pro-drogue du melagatran) et d’érythromycine, une majoration du risque hémorragique est possible lors de cette association. Le mécanisme de cette interaction pourrait être lié à une inhibition des protéines de transport, notamment de la glycoprotéine P (P-gp). Il existe donc une possibilité d'interaction pharmacocinétique avec les inhibiteurs de la P-gp (ex. érythromycine, azithromycine, clarithromycine, cyclosporine) pouvant induire une augmentation de l'exposition au melagatran ainsi qu'avec les inducteurs de la P-gp (ex. rifampicine) pouvant induire une diminution de l'exposition au melagatran. Une surveillance clinique étroite (recherche des signes de saignement et/ou d'anémie) est recommandée lors de l'association de ces médicaments avec le ximelagatran.
L’association de MÉLAGATRAN 3 mg/0,3 ml, solution injectable avec les antivitamines K, les héparines non fractionnées et les HBPM n’a pas été évaluée.
Relais entre ce traitement et les autres médicaments anticoagulants
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