Pharmacodynamique
Le méprobamate - un médicament faisant partie de la famille des carbamates primaires, famille dont il a été le plus répandu. Il est toujours utilisé dans une dizaine de pays pour le traitement de l'anxiété ou de l'insomnie sévère, y compris parfois en médecine vétérinaire.
L'activité pharmacologique sédative du méprobamate repose en majorité sur la modulation positive des récepteurs GABA-A, de sous-types alpha et beta. De ce fait, il augmente la réaction des récepteurs à leur activation par le GABA naturellement produit (ou par un autre agoniste, comme l'alcool); ceci amplifie l'ouverture du canal ionique du chlore responsable de l'absorption par les neurones cibles de charges électriques négatives. Les neurones en question seront donc moins faciles à exciter par l’absorption d'ions positifs, et auront plus de mal à produire un courant électrique par dépolarisation.
Le composé est aussi capable d'activer seul ces récepteurs, il est donc lui-même un agoniste GABA-A à des doses thérapeutiques. Il partage en grande partie cette activité avec son précurseur et analogue carisoprodol. A titre de comparaison, les benzodiazépines qui ont largement remplacé les carbamates ne sont que des modulateurs positifs de récepteurs GABA-A, et pas des agonistes en tant que tels.
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique - MÉPROBAMATE - voie orale
Après prise orale, le méprobamate est rapidement absorbé par le tractus gastro-intestinal. Les concentrations sanguines sont discernables au bout de 15 minutes. Les pics plasmatiques sont atteints en 1 à 3 heures et avoisinent 6 à 8 µg/ml pour une administration d'une dose unique de 400 mg.
Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 20 %.
La demi-vie plasmatique du méprobamate est de 6 à 16 heures.
Le méprobamate subit une importante métabolisation hépatique puisque seulement 10 % de la dose administrée est éliminée dans les urines sous forme inchangée et 80 % sous forme d'hydroxyméprobamate et d'un glycuroconjugué. Moins de 10 % de la prise orale est éliminée dans les fécès; enfin, une fraction est excrétée dans le lait maternel.
Le méprobamate franchit la barrière placentaire pour atteindre dans la veine ombilicale des taux voisins de ceux du sang maternel.
Le méprobamate peut être efficacement épuré du sang par hémodialyse ou par hémoperfusion; la dialyse péritonéale est quasiment sans effet.
Pharmacocinétique - MÉPROBAMATE - usage parentéral
L'absorption par voie IM est mal connue.
Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 20 %.
La demi-vie plasmatique du méprobamate est de 6 à 16 heures.
Le méprobamate subit une importante métabolisation hépatique puisque seulement 10 % de la dose administrée est éliminée dans les urines sous forme inchangée et 80 % sous forme d'hydroxyméprobamate et d'un glycuroconjugué. Moins de 10 % de la prise orale est éliminée dans les fécès; enfin, une fraction est excrétée dans le lait maternel.
Le méprobamate franchit la barrière placentaire pour atteindre dans la veine ombilicale des taux voisins de ceux du sang maternel.
Le méprobamate peut être efficacement épuré du sang par hémodialyse ou par hémoperfusion; la dialyse péritonéale est quasiment sans effet.
Dosage
Dosage - MÉPROBAMATE - voie orale
Comprimé enrobé
Dose
RESERVE A L'ADULTE.
La posologie est de 500 mg à 1 g par jour (soit 2 à 4 comprimés par jour).
Durée
La durée du traitement recommandée est de 1 à 3 semaines.
Le traitement doit être aussi bref que possible et ne devrait pas dépasser 4 à 12 semaines, y compris la période de diminution de la posologie. Une surveillance des doses ainsi que de la durée du traitement doit être effectuée, particulièrement chez les patients alcooliques ou ayant tendance à consommer diverses substances de façon excessive.
Dosage - MÉPROBAMATE - usage parentéral
Solution injectable
Réservé à l'adulte.
MÉPROBAMATE, solution injectable doit être administré par voie I.M. profonde.
Dose
1 à 3 ampoules, soit 400 à 1200 mg/jour.
La durée du traitement sera la plus courte possible, de préférence sans dépasser un maximum de 3 jours.
Indications
Indications - MÉPROBAMATE - usage systémique
Aide au sevrage chez le sujet alcoolo-dépendant lorsque le rapport bénéfice/risque des benzodiazépines ne paraît pas favorable.
Contre-indications
Insuffisance respiratoire.
Hypersensibilité connue au méprobamate ou à l'un des constituants du comprimé.
Insuffisance hépatique sévère (risque de survenue d'encéphalopathie).
En cas d'occlusion intestinale, en raison de la présence d'huile de ricin.
Effets indésirables
Effets indésirables - MÉPROBAMATE - usage systémique
Le plus fréquent:
somnolence diurne, notamment en début de traitement. Chez les patients âgés ou polymédicamentés, risque d'état confusionnel.
Phénomène de sevrage:
Un syndrome de sevrage peut survenir à l'arrêt brutal d'un traitement prolongé surtout à dose élevée. On peut observer la réapparition transitoire de symptômes préexistants comme insomnie, anxiété ou anorexie, ou des réactions de sevrage pouvant associer un ou plusieurs des symptômes suivants: troubles gastro-intestinaux, tremblements, convulsions ou désorientation temporo-spatiale.
Autres effets plus rares:
Troubles gastro-intestinaux:
Nausées, vomissements, diarrhée.
Effets sur le SNC:
Céphalées, vertiges, ataxie, excitation, trouble de l'accommodation.
Réactions cutanées et d'hypersensibilité:
Urticaire, rash maculo-papuleux, purpura thrombopénique ou non thrombopénique, rarement dème de Quincke, choc anaphylactique.
Exceptionnellement des cas d'éruptions bulleuses, de syndrome de Lyell et de Stevens-Johnson ont été signalés.
Bronchospasme, anurie.
Effets hématologiques
Agranulocytose, thrombopénie.
En raison de la présence d'huile de ricin: troubles digestifs (nausées, vomissements, douleurs abdominales).
Surdosage
Les signes cliniques débutent 1 à 3 h après l'ingestion: ébriété, somnolence, coma (calme, hypotonique), dépression respiratoire et hypothermie. La gravité de l'intoxication, fonction de la dose ingérée, est liée à la survenue d'une défaillance cardio-circulatoire aiguë soit à composante vasoplégique prédominante, soit à composante cardiogénique prédominante.
Le traitement est symptomatique, en milieu spécialisé. Il n'existe pas d'antidote.
La décontamination gastro-intestinale doit être faite dans l'heure qui suit l'ingestion: lavage gastrique, après intubation en cas de troubles de conscience, administration unique de charbon activé.
L'étude hémodynamique invasive ou par échocardiographie s'impose devant tout collapsus réfractaire pour en déterminer le profil.
Le traitement des troubles cardio-circulatoires est adapté à leur mécanisme. Le choix et l'adaptation se font en fonction des résultats de l'étude hémodynamique.
Les méthodes d'épuration extrarénale ne sont pas indiquées.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
Compte tenu des données disponibles, il est préférable par mesure de prudence d'éviter d'utiliser le
méprobamate au cours de la grossesse quel qu'en soit le terme.
En effet, les données animales sont insuffisantes pour conclure et les données cliniques sont rassurantes, mais encore limitées.
En cas de traitement en fin de grossesse, tenir compte du profil d'effets indésirables du médicament pour la surveillance du nouveau-né.
Allaitement
A éviter en raison du passage dans le lait maternel et de sédation et troubles digestifs décrits chez le nouveau-né.
Interactions avec d'autres médicaments
Associations déconseillées
Alcool
Majoration par l'alcool de l'effet sédatif de cette substance. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines. Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.
Associations à prendre en compte
Autres dépresseurs du système nerveux central: dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), benzodiazépines, hypnotiques, neuroleptiques, antihistaminiques H1 sédatifs, antidépresseurs sédatifs, antihypertenseurs centraux; baclofène; thalidomide: majoration de la dépression centrale.
L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.
Acamprosate
Aucune modification des effets indésirables cliniques et/ou biologiques n'a été démontrée en cas de prescription concomitante d'acamprosate avec l'oxazépam, le méprobamate ou le disulfirame.
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