Pharmacodynamique
Le mécanisme d'action de la mésalazine n'est pas entièrement élucidé, bien que des mécanismes tels que l'activation de la forme γ des récepteurs par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR-y) et l'inhibition du facteur nucléaire kappa B (NF-kB) dans la muqueuse intestinale ont été impliqués.
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique - MÉSALAZINE - voie orale
La mésalazine (acide 5-amino salicylique ou 5-ASA) est la fraction de la salazosulfapyridine responsable de l'activité thérapeutique.
Absorption
A la posologie quotidienne de 1,5 g en trois prises, les concentrations plasmatiques en plateau du 5-ASA et son métabolite principal, I'acétylamino-5-salicylate (5-AS-Ac) sont faibles, respectivement 0,7 µg/ml et 1,2 µg/ml.
A la posologie quotidienne de 750 mg en trois prises, les valeurs correspondantes sont 0,4 µg/ml et 1 µg/ml. Le pic sérique du 5-ASA et du 5-AS-Ac est observé environ 5 heures après son administration.
Distribution
Des études isotopiques ont montré chez l'homme que le comprimé ne se délitait pas dans l'estomac même après un temps de séjour prolongé.
Le délitement du comprimé survient en moyenne 3,2 heures après avoir franchi le pylore. Dans tous les cas, ce délitement a lieu dans la partie distale de l'iléon ou dans le colon ascendant.
Élimination
La demi-vie du 5-ASA est courte (de l'ordre d'une heure). Son élimination se fait essentiellement par transformation métabolique ; I'Ac-5-ASA est son principal métabolite. L'acétylation du 5-ASA a lieu en majeure partie dans le foie.
La demi-vie terminale de I'Ac-5-ASA est de l'ordre de 24 heures.
Lors de l'administration réitérée à la dose de 1500 mg par jour en 3 prises, environ 90% de la dose de 5-ASA ingérée sont retrouvés chez les sujets normaux avec en moyenne, 40-50% dans les selles et 35-50% dans les urines, dont la majeure partie sous forme du dérivé acétylé (80-90% dans les urines, 65-70% dans les selles).
Pharmacocinétique - MÉSALAZINE administration par voie rectale
La mésalazine (acide 5-aminosalicylique ou 5-ASA) est la fraction active de la salazosulfapyridine responsable de l'activité thérapeutique.
Libération du 5-ASA dans le rectum
Le suppositoire se dissout lentement, libérant progressivement le principe actif dans l'ampoule rectale.
Absorption
La résorption est habituellement très faible au niveau de la muqueuse rectocolique et les concentrations plasmatiques maximales restent faibles. Néanmoins, il peut exister des variations de résorption importantes d'un individu à l'autre susceptibles de rendre compte de différences dans l'efficacité et les effets secondaires.
Après administration répétée de Pentasa Suppositoires à la dose de 2 g par jour en 2 prises, la concentration médiane de mésalazine à l'état d'équilibre est inférieure à 2,5 µmol/l et celle d'acétyl-5-ASA inférieure à 5 µmol/l. Ces concentrations sont inférieures à celles observées avec la suspension rectale.
Métabolisme
Principal métabolite : acétyl 5-aminosalicylate
L'acétylation de la mésalazine s'effectue dans tous les tissus, et principalement dans le foie.
Elimination
99% de la quantité de produit excrétée sont retrouvés au cours des 24 premières heures suivant l'administration rectale de mésalazine sous forme inchangée (urines, fèces) et sous forme de dérivé acétylé (urine).
Excrétion biliaire minime (1%).
Taux de recirculation entéro-hépatique : environ 7% de la dose absorbée.
L'absorption après administration par voie rectale est faible, et dépend de la dose, de la formulation et de la diffusion.
Dosage
Dosage - MÉSALAZINE - voie orale
Comprimé enrobé gastro-résistant(e)
RESERVE A L'ADULTE ET AU GRAND ENFANT.
Traitement d'attaque de la rectocolite hémorragique :
2 à 4 g par jour, soit 8 à 16 comprimés par jour.
La posologie sera adaptée en fonction de la réponse au traitement.
La durée de traitement recommandée est de 4 à 8 semaines.
Les comprimés dosés à 500 mg sont mieux adaptés au traitement d'attaque.
Traitement d'entretien de la rectocolite hémorragique :
0,75 à 1,5 g par jour, soit 3 à 6 comprimés par jour (1 à 2 comprimés 3 fois par jour).
Traitement d'entretien de la maladie de Crohn :
1,5 g à 2 g par jour, soit 6 à 8 comprimés par jour
La durée de traitement est limitée à 2 ans.
Mode d'administration
Voie orale.
A répartir en 3 à 4 prises au cours des repas.
Voie orale.
Traitement d'attaque de la rectocolite hémorragique :
Adulte :
2 à 4 g par jour, à prendre en 1 prise ou en 2 à 4 prises au cours du ou des repas.
La posologie sera adaptée en fonction de la réponse au traitement.
La durée recommandée du traitement d'attaque est de 4 à 8 semaines.
Enfant :
Les données sur l'utilisation de PENTASA chez les enfants (âgés de 6 à 18 ans) sont limitées.
Chez les enfants de 6 ans et plus : la dose quotidienne est à déterminer individuellement, en commençant par 30-50 mg/kg/jour à répartir en plusieurs prises. La dose maximale est de 75 mg/kg/jour à répartir en plusieurs prises. La dose totale ne doit pas dépasser 4 g/jour (dose maximale chez l'adulte).
Traitement d'entretien de la rectocolite hémorragique :
Adulte :
1 à 2 g par jour, à répartir en 1 à 2 prises au cours des repas.
Enfant :
Les données sur l'utilisation de PENTASA chez les enfants (âgés de 6 à 18 ans) sont limitées.
Chez les enfants de 6 ans et plus : la dose quotidienne est à déterminer individuellement, en commençant par 15-30 mg/kg/jour à répartir en plusieurs prises. La dose totale ne doit pas dépasser 2 g/jour (dose recommandée pour un adulte).
En règle générale, pour les enfants dont le poids ne dépasse pas 40 kg, la dose recommandée est égale à la moitié de celle de l'adulte et pour les enfants dont le poids est supérieur à 40 kg, la dose recommandée correspond à la dose usuelle de l'adulte.
Traitement d'attaque de la Maladie de Crohn :
Adulte :
4 g par jour, à répartir en 2 à 4 prises au cours des repas.
La durée recommandée du traitement d'attaque est de 4 à 16 semaines.
Enfant :
Les données sur l'utilisation de PENTASA chez les enfants (âgés de 6 à 18 ans) sont limitées.
Chez les enfants de 6 ans et plus : la dose quotidienne est à déterminer individuellement, en commençant par 30-50 mg/kg/jour à répartir en plusieurs prises. La dose maximale est de 75 mg/kg/jour à répartir en plusieurs prises. La dose totale ne doit pas dépasser 4 g / jour (dose maximale chez l'adulte).
Traitement d'entretien de la Maladie de Crohn :
Adulte :
2 g par jour, à répartir en 2 prises au cours des repas.
Enfant :
Les données sur l'utilisation de PENTASA chez les enfants (âgés de 6 à 18 ans) sont limitées.
Chez les enfants de 6 ans et plus : la dose quotidienne est à déterminer individuellement, en commençant par 15-30 mg/kg/jour à répartir en plusieurs prises. La dose totale ne doit pas dépasser 2 g/jour (dose recommandée pour un adulte).
En règle générale, pour les enfants dont le poids ne dépasse pas 40 kg, la dose recommandée est égale à la moitié de celle de l'adulte et pour les enfants dont le poids est supérieur à 40 kg, la dose recommandée correspond à la dose usuelle de l'adulte.
Mode d'administration
Avaler le contenu du sachet sans croquer avec un peu d'eau.
A répartir en 1 à plusieurs prises par jour au cours des repas.
Dosage - MÉSALAZINE administration par voie rectale
Suppositoire
Voie rectale
1 suppositoire par jour pendant 2 semaines, à renouveler au besoin pendant 2 semaines.
Introduire le suppositoire profondément dans le rectum, de préférence le soir au coucher.
L'expérience de ce traitement chez les enfants est limitée.
Voie rectale.
1 lavement par jour, le soir au coucher, pendant 2 semaines, éventuellement pendant 3 à 4 semaines.
L'expérience de ce traitement chez les enfants est limitée.
Mode d'administration
A l'aide de ciseaux, ouvrir le sac protecteur immédiatement avant application.
Agiter le flacon afin d'obtenir une suspension homogène.
Pour des raisons d'hygiène, il est conseillé d'utiliser, lors de chaque administration, un des sachets transparents inclus dans la boite. Après avoir introduit la main dans le sachet, saisir le flacon.
Ouvrir le flacon en tournant d'un tour complet dans le sens des aiguilles d'une montre la bague située à la base de la canule (la bague doit se retrouver dans sa position de départ).
Lubrifier éventuellement la canule avec un gel lubrifiant.
Le corps couché sur le côté gauche, avec la jambe gauche allongée et la jambe droite repliée pour maintenir l'équilibre, introduire doucement la canule dans le rectum et vider lentement la totalité de la suspension par pression suffisante et constante sur le flacon.
Retirer la canule sans relâcher la pression sur le flacon.
Afin d'éviter le rejet du produit, il est recommandé de rester couché un moment dans cette position jusqu'à disparition de l'envie d'aller à la selle.
Une fois la canule retirée, faire alors descendre le sachet le long du flacon jusqu'à ce qu'il le recouvre entièrement.
Faire un nud et jeter le tout dans une poubelle préalablement placée au pied du lit.
Indications
Indications - MÉSALAZINE - usage systémique
Rectocolite hémorragique : traitement d'attaque des poussées légères à modérées et traitement d'entretien.
Maladie de Crohn : prévention des poussées aiguës pour les formes fréquemment récidivantes.
Indications - MÉSALAZINE - application topique
En monothérapie : les formes basses (ne dépassant pas l'angle colique gauche) de rectocolite hémorragique en poussée légère ou modérée.
En association aux autres traitements de la rectocolite hémorragique (salazosulfapyridine orale, corticoïdes oraux ou locaux) : les formes récidivantes ou résistantes à ces traitements.
Contre-indications
Hypersensibilité connue aux salicylés.
Insuffisance rénale sévère et/ou insuffisance hépatique sévère.
Effets indésirables
Effets indésirables - MÉSALAZINE - usage systémique
Quoiqu'exceptionnelles, des néphrites tubulo-interstitielles parfois non réversibles ont été imputées à la mésalazine. Aucun facteur de risque n'a pu être identifié mais l'évolution vers une insuffisance rénale ne s'observe qu'en cas d'exposition durable.
Des pneumopathies interstitielles, s'exprimant initialement par une toux fébrile, ont été imputées à la mésalazine; même importantes, les lésions radiologiques disparaissent le plus souvent spontanément en quelques semaines après l'arrêt du traitement. Ces pneumopathies peuvent évoluer exceptionnellement vers une fibrose pulmonaire.
Augmentation des transaminases, hépatites.
Des tableaux évoquant une hypersensibilité ont été observés. Ces tableaux présentent un ou plusieurs des symptômes suivants : fièvre. céphalées, frissons, arthralgies, myalgies, prurit cutané, hyperéosinophilie.
Des pancréatites aiguës peuvent être observées, d'évolution bénigne à l'arrêt de la mésalazine, mais imposant l'arrêt définitif du médicament.
Atteintes des différentes lignées sanguines.
Des péricardites et plus rarement des myocardites se manifestant par des douleurs thoraciques et une dyspnée, ont été décrites ; elles sont en règle générale rapidement réversibles à l'arrêt du traitement, mais l'incertitude sur le mécanisme (toxicité directe ou hypersensibilité) contre-indique formellement toute réintroduction.
Affections de la peau et du tissue sous-cutané : rarement photosensibilité. Des réactions plus sévères ont été signalées chez des patients ayant des affections cutanées préexistantes telles qu'une dermatite atopique et un eczéma atopique.
Effets indésirables - MÉSALAZINE - application topique
Les effets indésirables ci-dessous ont été rapportés à des fréquences correspondant à : fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques et après la commercialisation sont décrits ci-après :
Système MedDRA Classification des Organes (SOC) | Fréquent (≥1/100, <1/10) | Rare (≥1/10 000, <1/1 000) | Très rare (<1/10 000) |
Affections hématologiques et du système lymphatique | | | Modification de la numération sanguine (anémie, anémie aplasique, agranulocytose, neutropénie, leucopénie (y compris granulocytopénie), pancytopénie, thrombocytopénie et éosinophilie (due à une réaction allergique)) |
Affections du système immunitaire | | | Réactions d'hypersensibilité y compris réaction anaphylactique, réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptôme systémique (DRESS) |
Affections du système nerveux | | Sensation vertigineuse, céphalées | Neuropathie périphérique |
Affections cardiaques | | Myocardite et péricardite | |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | | | Réactions allergiques et fibrose pulmonaires (y compris dyspnée, toux, bronchospasme, alvéolite allergique, éosinophilie pulmonaire, pneumopathie interstitielle, infiltration pulmonaire, pneumonie) |
Affections gastro- intestinales | Diarrhées, douleurs abdominales, nausées, vomissements, flatulences | Augmentation des amylases, pancréatite aiguë | Pancolite, |
Investigations | | | Augmentation des transaminases et augmentation des paramètres de cholestase (par exemple phosphatase alcaline, gamma-glutamyl transférase et bilirubine) |
Affections hépato-biliaires | | | Hépatite, hépatite cholestatique, insuffisance hépatique |
Affection de la peau et du tissu sous-cutané | Rash (y compris urticaire, rash érythémateux) | Photosensibilité* | Alopécie, dermatite allergique, érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson (SJS) |
Affection musculo- squelettiques et systémiques | | | Myalgie, arthralgie syndrome du lupus érythémateux |
Affections du rein et des voies urinaires | | | Altération de la fonction rénale, y compris néphrite interstitielle aiguë et chronique, et insuffisance rénale, syndrome néphrotique, décoloration de l'urine |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | Distension abdominale, inconfort anal, irritation au niveau du site d'application, prurit (anal), ténesme rectal (uniquement avec la forme rectale) | | Fièvre d'origine médicamenteuse |
Affections des organes de reproduction et du sein | | | Oligospermie (réversible) |
* Photosensibilité : des réactions plus sévères ont été signalées chez des patients ayant des affections cutanées préexistantes telles qu'une dermatite atopique et un eczéma atopique.
Surdosage
Il y a quelques cas de surdosage (c'est-à-dire des tentatives de suicide avec de fortes doses de mésalazine par voie orale), qui n'indiquent pas de toxicité rénale ou hépatique. Il n'existe pas d'antidote spécifique et le traitement est symptomatique.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
II n'existe pas actuellement de données en nombre suffisant pour évaluer un éventuel effet malformatif ou ftotoxique de la mésalazine lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse.
Cependant, les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.
Compte tenu de l'indication de ce médicament, le traitement par mésalazine sera poursuivi aux doses efficaces les plus faibles possibles, en évitant de dépasser la posologie de 2 g par jour.
En effet, au-delà de cette dose, les concentrations plasmatiques de mésalazine, qui est un dérivé salicylé, sont susceptibles d'exposer le ftus à des effets indésirables, notamment rénaux (type AINS). Un cas d'atteinte du parenchyme rénal ftal (avec hyperéchogénicité des reins ftaux) et insuffisance rénale à la naissance a été décrit avec 4 g/jour per os de mésalazine au 2ème trimestre de la grossesse.
II convient donc, si une posologie supérieure à 2 g/jour est requise, de recourir si possible à une autre thérapeutique mieux évaluée en cours de grossesse.
Dans le cas contraire, une surveillance échographique rénale ftale est nécessaire.
Allaitement
Le passage de la mésalazine dans le lait maternel est faible. Néanmoins, il n'existe pas d'études documentant le passage de la mésalazine dans le lait par des dosages répétés.
L'allaitement pendant un traitement par ce médicament semble possible. Toutefois, l'innocuité à long terme n'est pas prouvée. De plus, la survenue d'un rash ou d'une diarrhée ne peut être exclue.
Interactions avec d'autres médicaments
Associations à prendre en compte
+ Azathioprine
Risque de majoration de l'effet myélosuppresseur de l'azathioprine par inhibition de son métabolisme hépatique par le dérivé de l'ASA, notamment chez les sujets présentant un déficit partiel en thiopurine méthyltransférase (TPMT).
+ Mercaptopurine
Risque de majoration de l'effet myélosuppresseur de la mercaptopurine par inhibition de son métabolisme hépatique par la mésalazine, notamment chez les sujets présentant un déficit partiel en thiopurine méthyltransférase (TPMT).
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