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Metformine


Metformine - la metformine est un biguanide possédant des effets anti-hyperglycémiants, réduisant la glycémie à la fois basale et postprandiale.


Metformine - Pharmacocinétique et effets indésirables. Les médicaments avec le principe actif Metformine - Medzai.net
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Dénomination commune internationale:
METFORMIN
Numéro CAS:
657-24-9
Formule brute:
C4H11N5
Nomenclature de l'UICPA:
3-(diaminomethylene)-1,1-dimethyl-guanidine

3-(diaminomethylidene)-1,1-dimethylguanidine

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Composés chimiques

METFORMINE
Dénomination commune internationale:
METFORMIN
Numéro CAS:
657-24-9
Formule brute:
C4H11N5
Nomenclature de l'UICPA:

3-(diaminomethylene)-1,1-dimethyl-guanidine

3-(diaminomethylidene)-1,1-dimethylguanidine

METFORMIN GLYCINATE
Numéro CAS:
121369-64-0
Formule brute:
C4H11N5 . C2H5NO2
METFORMINE (EMBONATE DE)
Dénomination commune internationale:
METFORMIN PAMOATE
Numéro CAS:
34461-22-8
Formule brute:
C31H38N10O6
Nomenclature de l'UICPA:

4-[(3-carboxy-2-hydroxynaphthalen-1-yl)methyl]-3-hydroxynaphthalene-2-carboxylic acid;3-(diaminomethylidene)-1,1-dimethylguanidine

METFORMINE (PARACHLOROPHENOXYACETATE DE)
Dénomination commune internationale:
METFORMIN P-CHLOROPHENOXYACETATE
Numéro CAS:
25672-33-7
Formule brute:
C12H18ClN5O3
Nomenclature de l'UICPA:

2-(4-chlorophenoxy)acetic acid;3-(diaminomethylidene)-1,1-dimethylguanidine

METFORMIN OROTATE
Numéro CAS:
58840-24-7
Formule brute:
C5H4N2O4.C4H11N5
CHLORHYDRATE DE METFORMINE
Dénomination commune internationale:
METFORMIN HYDROCHLORIDE
Numéro CAS:
1115-70-4
Formule brute:
C4H11N5.ClH
METFORMIN ICOSAPENT
Numéro CAS:
1384526-74-2
Formule brute:
C20H30O2.C4H11N5

Metformine - dans les pharmacopées des pays suivants:

Pharmacopée britannique
metformin
- BAN (British Approved Name)
Pharmacopée Française
metformine
- DCF (Dénominations Communes Françaises)
Pharmacopée japonaise
metformin hydrochloride
- JAN (Japanese Accepted Name)
Pharmacopée d'état de la Fédération de Russie
Метформин
Pharmacopée américaine
metformin
- USP (United States Pharmacopeia)
Pharmacopée d'Italie
metformina
- DCIT (Denominazione Comune Italiana)
Pharmacopée européenne
metformin
- Ph.Eur.
Pharmacopée indienne
metformin
- IP
Pharmacopée internationale
metforminum
Pharmacopée chinoise
二甲双胍


Сlassification pharmacothérapeutique:

Classification ATC:

Formes pharmaceutiques

  • comprimé
  • comprimé dispersible
  • comprimé dispersible ou orodispersible
  • comprimé orodispersible ou dispersible
  • comprimé pelliculé
  • comprimé pelliculé sécable
  • comprimé pelliculé à libération prolongée
  • comprimé pour solution buvable
  • comprimé sécable
  • comprimé à libération prolongée
  • poudre pour solution buvable
  • solution buvable

Pharmacodynamique

La metformine est un biguanide possédant des effets anti-hyperglycémiants, réduisant la glycémie à la fois basale et postprandiale. Elle ne stimule pas la sécrétion d'insuline, et par conséquent ne provoque pas d'hypoglycémie. La metformine peut agir par l'intermédiaire de trois mécanismes: (1) en réduisant la production hépatique de glucose en inhibant la néoglucogenèse et la glycogénolyse (2) au niveau musculaire, en augmentant la sensibilité à l'insuline, en favorisant la captation et l'utilisation périphérique du glucose (3) enfin, en retardant l'absorption intestinale du glucose. La metformine stimule la synthèse intracellulaire du glycogène, en agissant sur la glycogène synthase. La metformine augmente la capacité de transport de tous les types de transporteurs membranaires du glucose (GLUTs) connus à ce jour. Chez l'homme, indépendamment de son action sur la glycémie, la metformine a des effets favorables sur le métabolisme lipidique. Ceci a été démontré à doses thérapeutiques au cours d'études contrôlées à moyen ou long terme: la metformine réduit le cholestérol total, le LDL cholestérol ainsi que les taux de triglycérides. Efficacité clinique : L'étude prospective randomisée UKPDS a permis d'établir le bénéfice à long terme d'un contrôle intensif de la glycémie chez des patients adultes présentant un diabète de type 2. L'analyse des résultats chez des patients en surcharge pondérale, traités par la metformine après échec du régime alimentaire seul a montré : une réduction significative du risque absolu de tout type de complication liée au diabète dans le groupe de la metformine (29,8 événements pour 1000 années-patients) par rapport au régime alimentaire seul (43,3 événements pour 1000 années-patients), p=0,0023, et par rapport à des groupes combinés de monothérapies par sulfamides hypoglycémiants et insuline (40,1 événements pour 1000 années-patients), p=0,0034 ; une réduction significative du risque absolu de mortalité liée au diabète: metformine 7,5 événements pour 1000 années-patients, régime alimentaire seul 12,7 événements pour 1000 années-patients, p=0,017 ; une réduction significative du risque absolu de mortalité globale: metformine 13,5 événements pour 1000 années-patients, par rapport au régime alimentaire seul 20,6 événements pour 1000 années-patients (p=0,011), et par rapport à des groupes combinés de monothérapies par sulfamides hypoglycémiants et insuline 18,9 événements pour 1000 années-patients (p=0,021) ; une réduction significative du risque absolu d'infarctus du myocarde: metformine 11 événements pour 1000 années-patients, régime alimentaire seul 18 événements pour 1000 années-patients (p=0,01). Lorsque le chlorhydrate de metformine a été utilisé en seconde intention en association avec un sulfamide hypoglycémiant, le bénéfice clinique n'a pas été démontré. Dans le diabète de type 1, l'association de la metformine avec l'insuline a été utilisée chez des patients sélectionnés, mais le bénéfice clinique de cette association n'a pas été formellement démontré.
Des études cliniques contrôlées, menées dans une population pédiatrique d'effectif limité, âgée de 10 à 16 ans et traitée pendant un an, ont montré une réponse glycémique similaire à celle montrée chez les adultes.

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique - METFORMINE - voie orale

Absorption : Après administration par voie orale de metformine, le Tmax est atteint en 2,5 heures. La biodisponibilité absolue d'un comprimé de chlorhydrate de metformine de 500 mg ou de 850 mg est d'environ de 50 à 60 % chez le sujet sain. Après administration orale, la fraction non absorbée retrouvée dans les fèces a été de 20 à 30 %. Après administration orale, l'absorption de metformine est saturable et incomplète. Il semble que l'absorption de la metformine soit non linéaire Aux doses et schémas posologiques recommandés de metformine, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en 24 à 48 heures, et restent généralement inférieures à 1 microgramme/ml. Dans des essais cliniques contrôlés, les concentrations plasmatiques maximales de metformine (Cmax) n'ont pas excédé 4 µg/ml, même aux posologies maximales. L'alimentation diminue et ralentit légèrement l'absorption de metformine. Après administration d'une dose de 850 mg, il a été observé une diminution du pic de concentration plasmatique de 40 %, une diminution de 25 % de l'AUC (aire sous la courbe), et un allongement de 35 minutes du délai nécessaire pour atteindre le pic des concentrations plasmatiques. La traduction clinique des modifications de ces paramètres reste inconnue. Distribution : La liaison aux protéines plasmatiques est négligeable. La metformine diffuse dans les érythrocytes. Le pic sanguin est inférieur au pic plasmatique, et apparaît approximativement au même moment. Les érythrocytes représentent très probablement un compartiment secondaire de distribution. Le volume de distribution (Vd) moyen est compris entre 63 et 276 l. Métabolisme : La metformine est excrété dans l'urine sous forme inchangée. Aucun métabolite n'a été identifié chez l'homme. Elimination : La clairance rénale de la metformine est supérieure à 400 ml/minute, ce qui indique une élimination par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire de la metformine. Après administration orale, la demi-vie apparente d'élimination terminale est d'environ 6,5 heures. En cas d'altération de la fonction rénale, la clairance rénale est réduite de manière proportionnelle à celle de la créatinine. Ce phénomène conduit donc à un allongement de la demi-vie d'élimination, ce qui entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de metformine. Enfants et adolescents : Etude à dose unique: après une dose unique de chlorhydrate de metformine 500 mg, le profil pharmacocinétique chez l'enfant était similaire à celui observé chez des adultes sains.
Etude à doses répétées: les données sont réduites à une étude. Après administration de doses répétées de 500 mg deux fois par jour pendant 7 jours à des enfants et des adolescents, la concentration plasmatique maximale (Cmax) et l'exposition systémique (AUC 0-t) ont été réduites d'environ 33 % et 40 % respectivement en comparaison à des adultes diabétiques ayant reçu des doses répétées de 500 mg deux fois par jour pendant 14 jours. Comme les posologies sont adaptées de façon individuelle en fonction du contrôle glycémique, ces résultats ont une pertinence clinique limitée.

Dosage

Dosage - METFORMINE - voie orale
Comprimé pelliculé
Adultes:
En monothérapie ou en association avec d'autres antidiabétiques oraux:
La posologie initiale usuelle est de 500 mg ou 850 mg de chlorhydrate de metformine 2 à 3 fois par jour, administré au cours ou à la fin des repas.
Au bout de 10 à 15 jours, la posologie sera adaptée en fonction de la glycémie. Une augmentation progressive de la posologie peut permettre d'améliorer la tolérance gastro-intestinale.
La dose maximale recommandée de metformine est 3 grammes par jour, en trois prises distinctes.
Si une substitution à un autre antidiabétique oral est envisagée, il convient d'arrêter la thérapeutique hypoglycémiante précédente, et de la substituer par le chlorhydrate de metformine à la posologie indiquée ci-dessus.
En association avec l'insuline:
Le chlorhydrate de metformine et l'insuline peuvent être associées afin d'obtenir un meilleur contrôle glycémique. La posologie initiale usuelle est de 500 mg ou 850 mg de chlorhydrate de metformine 2 à 3 fois par jour, et l'insuline sera adaptée en fonction de la glycémie.
Sujet âgé:
Compte tenu de la diminution éventuelle de la fonction rénale chez le sujet âgé, la posologie de chlorhydrate de metformine doit être adaptée à la fonction rénale, et un contrôle régulier de celle-ci est nécessaire .
Enfants et adolescents:
En monothérapie et en association avec l'insuline:
METFORMINE SANDOZ 850 mg, comprimé pelliculé peut être utilisé chez l'enfant de plus de 10 ans et chez l'adolescent.
La posologie initiale habituelle est de 500 mg ou de 850 mg de chlorhydrate de metformine une fois par jour, administrée au cours ou à la fin des repas.
Après 10 à 15 jours, la posologie doit être ajustée en fonction de la glycémie. Une augmentation progressive de la posologie peut permettre d'améliorer la tolérance gastro-intestinale. La dose maximale recommandée de chlorhydrate de metformine est de 2 g par jour, en 2 ou 3 prises.

Indications

Indications - METFORMINE - usage systémique
Traitement du diabète de type 2, en particulier en cas de surcharge pondérale, lorsque le régime alimentaire et l'exercice physique ne sont pas suffisants pour rétablir l'équilibre glycémique.
Chez l'adulte, METFORMINE 850 mg, comprimé pelliculé, peut être utilisé en monothérapie ou en association avec d'autres antidiabétiques oraux ou avec l'insuline.
Chez l'enfant de plus de 10 ans et l'adolescent, METFORMINE 850 mg, comprimé pelliculé peut être utilisé en monothérapie ou en association avec l'insuline.
Une réduction des complications liées au diabète a été observée chez des patients adultes diabétiques de type 2 en surcharge pondérale traités par le chlorhydrate de metformine en première intention, après échec du régime alimentaire .

Contre-indications

Hypersensibilité à la metformine ou à l'un des excipients.
Diabète acidocétosique, précoma diabétique.
Insuffisance rénale ou altération de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 60 ml/mn).
Affections aiguës susceptibles d'altérer la fonction rénale, telles que: déshydratation, infection grave, choc.
Maladie aiguë ou chronique pouvant entraîner une hypoxie tissulaire, telle que: insuffisance cardiaque ou respiratoire, infarctus du myocarde récent, choc.
Insuffisance hépatocellulaire, intoxication alcoolique aiguë, alcoolisme.

Effets indésirables

Effets indésirables - METFORMINE - usage systémique
Les effets indésirables suivants peuvent apparaître sous traitement par la metformine.
La fréquence est définie de la manière suivante:
Très fréquent (≥1/10)
Fréquent (≥1/100 à <1/10)
Peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100)
Rare (≥1/10 000 à <1/1 000)
Très rare (<1/10 000)
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Affections du système nerveux :
Fréquent: perturbation du goût.
Affections gastro-intestinales :
Très fréquent: troubles gastro-intestinaux, notamment nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales et perte d'appétit. Ces effets indésirables surviennent le plus souvent lors de l'instauration du traitement, et régressent spontanément dans la plupart des cas. Pour les prévenir, il est recommandé d'administrer la metformine en deux ou trois prises dans la journée, au cours ou à la fin des repas. Une augmentation progressive de la posologie peut aussi permettre d'améliorer la tolérance gastro-intestinale
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Très rare: réactions cutanées comme érythème, prurit, urticaire.
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Très rare:
- Acidose lactique .
- Diminution de l'absorption de la vitamine B12 avec réduction des taux sériques lors d'un traitement de longue durée par la metformine. Il est recommandé d'envisager une telle étiologie lorsqu'un patient présente une anémie mégaloblastique.
Affections hépatobiliaires :
Très rare: cas isolés d'anomalies des tests de la fonction hépatique ou hépatite disparaissant à l'arrêt du traitement par la metformine
Enfants et adolescents
Dans les données publiées et post-marketing ainsi que dans les études cliniques contrôlées menées dans une population pédiatrique d'effectif limité, âgée de 10 à 16 ans et traitée pendant un an, les effets indésirables rapportés étaient similaires à ceux rapportés chez les adultes en termes de nature et de sévérité.

Surdosage

Il n'a pas été observé d'hypoglycémie même avec des doses de metformine atteignant 85 g. Toutefois, une acidose lactique est survenue dans ces conditions. Un surdosage important de metformine ou l'existence de risques concomitants peuvent conduire à une acidose lactique. L'acidose lactique est une urgence médicale, et doit être traitée en milieu hospitalier. Le traitement le plus efficace est l'élimination des lactates et de la metformine par hémodialyse.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Le diabète (gestationnel ou permanent), lorsqu'il n'est pas équilibré, est à l'origine d'une augmentation des malformations congénitales et de la mortalité périnatale.
Des données limitées suggèrent que l'utilisation de la metformine chez la femme enceinte n'est pas associée à un risque accru de malformations congénitales. Les études chez l'animal avec la metformine n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, l'accouchement ou le développement post-natal.
Lorsqu'une grossesse est envisagée ou durant la grossesse, le diabète ne doit pas être traité par la metformine. En revanche, l'insuline doit être utilisée pour maintenir une glycémie aussi normale que possible, afin de minimiser les risques de malformations fœtales induites par des glycémies anormales.
Allaitement
La metformine est excrétée dans le lait maternel. Aucun effet indésirable n'a été observé chez les nouveau-nés/nourrissons alimentés au sein. Néanmoins, les données disponibles étant limitées, l'allaitement est déconseillé au cours d'un traitement par la metformine. Une décision doit être prise quant à l'interruption de l'allaitement, en tenant compte des bénéfices de l'allaitement pour l'enfant et des risques potentiels d'effets indésirables pour celui-ci.
Fécondité
La fécondité des rats mâles ou femelles n'a pas été affectée par l'administration de metformine à des doses aussi élevées que 600 mg/kg/jour, ce qui par comparaison de l'aire de surface corporelle, représente environ trois fois la dose maximale journalière recommandée chez l'homme.

Interactions avec d'autres médicaments

Alcool
Risque majoré d'acidose lactique lors d'intoxication alcoolique aiguë, en particulier en cas de :
jeûne ou dénutrition,
insuffisance hépatique
Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.
Produits de contraste iodés
L'injection intravasculaire de produits de contraste iodés peut entraîner la survenue éventuelle d'une insuffisance rénale, pouvant entraîner une accumulation de metformine et exposer à un risque accru d'acidose lactique.
L'administration de metformine doit être suspendue avant ou au moment de l'examen, pour n'être réintroduite que 48 heures après, et après s'être assuré de la normalité de la fonction rénale .
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
Médicaments ayant une activité hyperglycémiante intrinsèque tels que les glucocorticoïdes (par voie systémique ou locale), et les sympathomimétiques. Il convient de contrôler plus fréquemment la glycémie, en particulier en début de traitement. Le cas échéant, adapter la posologie de metformine au cours du traitement avec ces médicaments.
Les IEC peuvent entraîner une baisse de la glycémie. C'est pourquoi un ajustement de la dose de metformine pourrait être nécessaire pendant et après l'ajout ou l'arrêt de tels médicaments.
Les diurétiques, en particulier les diurétiques de l'anse, peuvent augmenter le risque d'acidose lactique en raison d'une réduction possible de la fonction rénale.

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